骨髓纤维化的治疗

骨髓纤维化的治疗，目前国内只有芦可替尼可用于原发性骨髓纤维化和PV-MF,ET-MF的治疗，期待更多药物服务于国内患者，减轻病痛。

骨髓纤维化的治疗

• 疾病介绍
  • MPNs
    • BCR-ABL阳性
      • 慢粒
    • BCR-ABL阴性性
      • PMF
      • PV
        • PV继发MF
        • 每10年10%
      • ET
        • ET继发MF
        • 每10年＜4%
  • 疾病进程
    • Pre-PMF
    • Overt-PMF
    • MF分级是主要区别 ＞2为Overt Overt外周血可见幼红及幼粒细胞
    • 终末期疾病进展
      • 31%AML
        • 如果患者进展，主要治疗AML
        • 治疗方案的选择： 去甲基化药物：阿扎胞苷、地西他滨+小剂量芦可替尼
• 诊断
  • 2016WHO诊断标准
  • 3个主要标准+1个次要标准
  • 主要标准
    • 有巨核细胞增生和异型巨核细胞， 伴有网状纤维和/或2级或3级胶原纤维
    • 不符合其他骨髓疾病的标准
    • 突变分析(JAK2 / CALR / MPL)
      • JAK2，在MF中发生率占60%
        • 贫血发生率最高
      • CALR，在MF中发生率占20~25%
        • 预后最佳
        • 与JAK2基因突变比，脾肿大的发生率更低
      • MPL，在MF中发生率占5~8%
      • 三阴性，在MF中发生率占10%
        • 需要做二代测序
        • 关注非驱动基因对预后的影响
  • 次要标准
    • 可触及的脾肿大
    • 克隆性标志或无反应性纤维化
    • 贫血
    • 幼红，幼粒细胞增多
    • 血浆LDH增高
  • 常见
    • 疲劳、腹部不适、瘙痒
  • 与预后相关
    • 体质性症状 （发热、体重下降、盗汗）
    • 细胞遗传学异常，其他突变 (ASXL1, SRSF2, RUNX1, TET2, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, SF3B1)
    • IPSS、DIPSS、DIPSS-Plus
• 疾病负担
  • 髓外造血
    • 脾肿大
      • 大约76% 的PMF患者存在症状性脾肿大
      • MPN脾肿大患者为58.5%，PMF脾肿大发生率90.3%，显著高于PV和ET
      • 基线期脾脏体积每增加5 dL， 死亡风险增加14%
    • 肝肿大
      • 一般脾切除后会导致肝肿大
    • 其他
  • 全身症状
    • MPN10评分的应用
  • 贫血/血细胞异常
    • 血红蛋白少
    • 白细胞高
• 治疗选择
  • 指标目标
    • 短期：缓解症状,改善生活质量
    • 长期：延长生存，改善/逆转骨髓纤维化，甚至治愈
  • 贫血
    • 糖皮质激素
    • 雄激素
    • EPO
    • 免疫调节剂-干扰素
      • 减轻症状负担，脾肿大，及骨髓增生； 减少等位基因负担和纤维化（早期疾病）
  • 脾肿大
    • 芦可替尼-JAK1/JAK2 抑制
    • 羟基脲-核苷二磷酸还原酶抑制
      • 减少骨髓增生
    • 脾切除
    • 脾区照射
  • 体质性症状
    • 芦可替尼
    • 针对脾脏肿大的治疗
  • 非肝脾 髓外造血
    • 低剂量病灶局部放疗
    • 颅内、脊髓、肺、浆膜、淋巴结、皮肤等
  • 中位生存期短于5年 且符合移植条件
    • 权衡Allo-HSCT合并症风险 和失败的不良因素，决定是否移植
• 捷恪卫
  • 作用机制
    • 抑制JAK通路信号
      • 所以三阴性依旧有效
    • 不受JAK2V617F突变影响
  • 实验
    • MF
      • Comfort I
        • 类型
          • 3期
        • 纳入人群
          • 中危-2或高危（IPSS）脾大的MF
        • 研究目的
          • 对比RUX与安慰剂在MF患者中的疗效和安全性
        • 主要终点
          • 第24周时脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例(MRI)
      • Comfort II
        • 类型
          • 3期
        • 纳入人群
          • 中危-2或高危（IPSS）脾大的MF
        • 研究目的
          • 对比RUX与最佳可用治疗在MF患者中的疗效和安全性
        • 主要终点
          • 第48周时脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例(MRI)
      • A2202，亚洲人群，中国患者
        • 类型
          • 2期
        • 纳入人群
          • 中危-2或高危（IPSS）脾大的MF（中国、日本、韩国、台湾）
        • 研究目的
          • RUX的疗效和安全性
        • 主要终点
          • 第24周时脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例(MRI)
      • JUMP
        • 主要证明早期发现早期治疗 疗效和安全性都更好
        • 评价芦可替尼在中危-1，中危-2和高危MF的缩脾疗效和安全性
    • PV
      • RESPONSE
      • RESPONSE2
      • 对比最佳治疗在羟基脲不耐受或疗效不佳PV患者的血液学缓解，缩脾，症状改善和安全性
    • aGVHD
      • REACH1
      • REACH
      • 评价芦可替尼在aGVHD的ORR,DOR,OS和安全性
  • 疗效
    • 97%有效缩脾
    • 2020EHA,真实世界死亡率降低39%
    • 子主题
  • 不良反应
    • 血液学
      • 血红蛋白
        • 8-12周先降低后提升达到稳态比基线降一点
      • 血小板
        • 8-12周降低后，长期保持低位水平
    • 非血液学
      • 感染
        • 前六个月风险相对最高，后续减低
• MF的最新药物
  • JAK抑制剂，2019年9月27日; 14（9）：e0222944。 doi：10.1371 / journal.pone.0222944。 eCollection 2019。
    • 芦可替尼
      • 在所有12个细胞系统中的活动范围最广
    • 杰克替尼
    • fedratinib-费雷替尼
      • 替拉替尼的主要副作用包括贫血，胃肠道症状和肝转氨酶升高。Fedratinib也有脑病的黑匣子警告，尽管这种情况仅发生在约1％的接受治疗的患者中，其中大多数最终被认为并不代表Wernicke脑病。
    • pacritinib-帕克替尼
      • JAK2 / FLT3抑制剂
      • pacritinib治疗血小板减少症的骨髓纤维化患者
      • 系统更具特异性（模拟依赖T细胞的B细胞活化），并且对sIL-17A，sIL-2和sIL-6的抑制作用最强。
    • momelotinib-莫洛替尼
  • 组蛋白脱乙酰基酶/ DNA甲基转移酶抑制剂
  • PI3K抑制剂
  • 雷帕霉素的刺猬/哺乳动物靶标（MTOR）抑制剂
  • 抗纤维化剂
  • 免疫调节剂
  • 单克隆抗体
  • 免疫检查点抑制剂