病生第十二章缺血再灌注损伤

病生第十二章缺血再灌注损伤，缺血性损伤是由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤。缺血再灌注损伤 ：（大量实验研究及临床证据表明）恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤，此现象称为缺血再灌注损伤。

缺血再灌注损伤

• 概念
  • 缺血性损伤：由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤。
  • 缺血再灌注损伤：（大量实验研究及临床证据表明）恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤，此现象称为缺血再灌注损伤。
• 原因及条件
  • 常见原因
    • 组织器官缺血后恢复血液供应（断肢再植、器官移植）
    • 某些医疗技术的应用（溶栓疗法）
    • 体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术、心肺复苏、脑复苏等
  • 常见条件
    • 缺血时间
      • 过长：坏死 / 过短：功能恢复
    • 侧支循环
      • 丰富及易形成侧支循环的，不易发生损伤
    • 需氧程度
      • 需氧程度高易发生损伤
    • 再灌注的条件
      • 低温、低pH、低电解质浓度（Ca2+、Na+）
• 发生机制
  • 自由基增多
    • 自由基的概念及分类
      • 自由基：是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子。
      • 特点：化学性质非常活泼，氧化性强，易夺取其他物质的一个电子。
      • 分类：氧自由基（超氧阴离子、羟自由基等）、其他自由基（烷自由基等）
    • 自由基的生成和清除
      • 生成：氧化磷酸化过程（线粒体细胞色素氧化酶系统（主要方式）和Haber-Weiss反应）、其他反应中生成
      • 清除：抗氧化物质（辅酶Q、维C、E等）、抗氧化酶（SOD、CAT等）
    • 缺血再灌注导致自由基增多的机制
      • 线粒体损伤
        • 缺血缺氧—氧分压降低—ATP生成减少—Ca2+增多—细胞色素氧化酶系统功能失调（Haber-Weiss反应变强，活性氧增多，特别是线粒体内的H2O2及OH*增多）
      • 中性粒细胞聚集及激活
        • 缺血时产生白三烯等，使中性粒细胞聚集并激活，再灌注时，组织中被激活的中性粒细胞的耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，即呼吸爆发。 （氧自由基可以杀死细胞，致组织细胞进一步损伤）
      • 黄嘌呤氧化酶形成增多
        • 缺血时，黄嘌呤氧化酶增多；再灌注时，氧进入血液，黄嘌呤氧化酶催化产生大量的尿酸和H2O2。
      • 儿茶酚胺自身氧化增加
        • 缺氧再灌注是一种应激反应，肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺，经过单胺氧化酶的催化形成氧自由基。
    • 自由基增多引起机体损伤的机制
      • 膜脂质过氧化
        • 细胞及细胞器膜结构破坏
        • 生物活性物质生成增多
        • ATP生成减少
      • 蛋白质功能抑制
      • 核酸破坏与DNA断裂
  • 钙超载
    • 正常情况
      • 细胞内游离Ca2+浓度约为0.1umol/L，细胞外浓度约为1.0mmol/L，细胞内外浓度相差10000倍。（细胞内的Ca2+存在于线粒体和内质网）
      • 钙稳态维持
        • 细胞膜对Ca2+的低通透性
        • 钙与特殊配基形成可逆性复合物
        • 细胞膜钙泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）逆电化学梯度将Ca2+主动转运至细胞外
        • 通过细胞器膜上的钙泵和钠钙交换将胞质中Ca2+储存在内质网和线粒体
        • 通过细胞膜钠钙交换，将胞质钙转运到细胞外
    • 缺血再灌注导致钙超载的机制
      • Na+-Ca2+交换异常
        • 直接激活：缺血时ATP生成减少，导致钠泵活性降低；再灌注时，激活钠泵，促进钠向细胞外转运，使大量Ca2+运入胞质，胞内Ca2+浓度增高
        • 间接激活：酸中毒，激活钠氢交换蛋白，使胞内钠增多，间接促进钠钙交换，引起胞外钙内流
      • 蛋白激酶C（PKC）激活
        • 促进内质网中的钙进入胞内，同时使胞外钙离子内流
      • 生物膜损伤
        • 细胞膜损伤（膜对钙离子通透性增强）
        • 线粒体膜损伤
        • 内质网膜损伤
    • 钙超载引起机体损伤的机制
      • 促进氧自由基生成
      • 加重酸中毒
      • 细胞膜及结构蛋白分解
      • 线粒体功能障碍（能量代谢功能障碍）
      • 激活其他酶活性
  • 炎症反应过度激活
    • 缺血再灌注会使体内免疫系统被激活
    • 缺血再灌注引起炎症反应过度激活的机制
      • 细胞黏附分子生成增多（缺血刺激多种黏附分子表达增强）
      • 趋化因子与细胞因子生成增多
    • 炎症反应引起机体损伤的机制
      • 微血管损伤
        • 微血管血液流变学改变
          • 缺血再灌注引起中性粒细胞聚集黏附在血管内皮细胞上，不易分离，堵塞微循环，形成无复流现象（是指恢复血管灌注后，缺血区依然得不到充分血液灌注的现象）
        • 微血管通透性增高
          • 缺血损伤内皮细胞，通透性增高
      • 细胞损伤
  • 总结：缺血再灌注损伤发生的基本机制，主要是缺血再灌注的过程中自由基生成增多，钙超载及炎症反应过度激活，三者相互作用、协同作用，最终引起细胞、机体损伤。