毒理学基础第二章

毒理学基础第二章的思维导图，毒理学关注的是这些化学物的有害效应（如毒作用），而不是有益效应（如营养作用、治疗作用等）。

毒理学

• 第二章 毒理学基本概念
  • 毒物、毒性与毒作用
    • 一、毒物
      • （一）环境有害因素
        • 环境有害因素是毒理学研究的主要对象，其数量庞大且复杂，主要包括三大类
          • 1⃣️物理因素
          • 2⃣️化学因素
          • 3⃣️生物因素
        • 目前，毒理学主要研究的是环境有害化学因素，即外源化学物对机体的有害效应
        • 毒理学关注的是这些化学物的有害效应（如毒作用），而不是有益效应（如营养作用、治疗作用等）
      • （二）外源化学物与内源化学物
        • 名外源化学物（xenobiotics）是指存在于人类环境中、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学效应的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”
        • 内源化学物是指机体内原已存在的以及代谢过程中所形成的产物或中间产物
        • 近年来，毒理学已加强了对内源性毒物的研究，但外源化学毒物仍然是毒理学研究的主要内容之一
      • （三）毒物
        • 毒物（toxic substance；poison；toxicant） 是指在一定条件下，以较低的剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物
        • 凡是少量物质进入机体后，能与机体组织发生化学和物理化学作用，破坏正常生理功能，引起机体暂时的或永久的病理状态，我们就称该物质为毒物
      • （四）毒物的分类
        • 按毒物用途和分布范围分为：
          • 1⃣️工业毒物：如生产原料、辅料、中间体等
          • 2⃣️环境污染物：如废水、废气、废渣中等
          • 3⃣️食物中有毒成分：如食用色素、香精、防腐剂等
          • 4⃣️农用化学品：如化肥、杀虫剂等
          • 5⃣️医用化学品：如药物、消杀剂等
          • 6⃣️日用化学品：嗜好品、化妆品、洗涤用品等
          • 7⃣️生物毒素：如动物毒素、植物毒素等
          • 8⃣️军事毒物：如芥子气等战争毒素
          • 9⃣️放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等
        • 根据毒物毒作用的主要靶器官不同可分为：
          • 生殖毒性
          • 心血管毒物
        • 根据化学物的物理性状可分为：
          • 气态毒物
          • 液态毒物
          • 固体毒物
        • 按照其毒性大小可分为
          • 剧毒
          • 高毒
          • 中毒
          • 低毒
          • 实际无毒
            • 农业用药
    • 二、毒性
      • （一）毒性
        • 毒性（toxicity）是指在特定条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固定的能力
          • 取决于物质的化学结构
        • 毒性是物质一种与生俱来的、不变的特性
        • 根据毒物暴露剂量与持续时间不同，毒性可分为：
          • 急性毒性，亚急性毒性（1个月）、慢性毒性（>3个月）
          • 短期毒性和长期毒性
        • 根据引起的毒效应类型，可分为：
          • 一般毒性
          • 特殊毒性（致畸、致癌、致突变性）
      • （二）选择性毒性
        • 选择性毒性一般是指化学物在不同物种间的毒性差异（杀虫剂）
        • 指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用
        • 选择性毒性是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间，个体内或群体内
        • 目前认为，化学物的这种毒性差异即选择性毒性可发生在物种之间，也可发生在同种属群体中个体之间（易感人群为高危人群）或同一个体内不同器官或系统间（易感器官为靶器官）
        • 外源化学物直接或主要损害的器官就称为该物质的靶器官（target organ）
          • 如脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官
        • 靶器官
          • 外源化学物直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官
          • 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官
          • 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同
          • 靶器官不一定是毒物浓度最高的场所
          • 毒效应的强弱取决于毒物在靶器官中的浓度
          • 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因
            • 1⃣️该器官的血液供应
            • 2⃣️存在特殊的酶或生化途径
            • 3⃣️器官的功能和在体内的解剖位置
            • 4⃣️对特异质损伤的易感性
            • 5⃣️对损伤的修复能力
            • 6⃣️具有特殊的摄入系统
            • 7⃣️代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡
            • 8⃣️毒物与特殊的生物大分子结合等
        • 高危险人群
          • 易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群
          • 在同一污染环境中，高危险人群比正常人出现健康危害较早且较严重
          • 构成这种易感性的生物学基础有：
            • 1.年龄：不同年龄对环境因素反应不同
            • 2.性别：一些疾病发生与性别有关
            • 3.遗传因素：遗传缺陷对一些毒物易感
            • 4.营养与膳食：营养缺乏加剧污染物毒作用
            • 5.疾病状况：患者易受有毒物影响
            • 6.适应和耐受性
      • （三）蓄积毒性
        • 化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外
        • 蓄积毒性（accumulation toxicity）：当外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度（或总量）超过代谢转化排出的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加和蓄积，这种现象为化学毒物的蓄积作用（accumulation）
        • 蓄积作用实际两个含义
          • 若机体反复接触化学物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或代谢产物，称为物质蓄积（material accumulation）
          • 若化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物或代谢产物，然而机体可以出现慢性中毒现象，称为功能蓄积（functional accumulation）或损伤蓄积
        • 功能蓄积是损害效应累积的结果，也可能是由于存留的化学毒物或代谢物数量极微，目前技术方法尚不能检出的一种物质蓄积
        • 外源化学物或其代谢产物在机体内的蓄积部位称为储存库（dept）
          • 如骨骼为铅的储存库
      • （四）毒性分级
    • 三、毒作用
      • （一）毒作用
        • 毒作用（toxic effect）也常称为毒性作用或毒效应，是指在一定条件下，化学物导致机体发生的有害生物学改变
        • 毒效应和毒性的概念是不同的，毒性是化学物固有的生物学内在属性，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体出现的有害的生物学效应，是化学物内在毒性在一定条件下（如一定的剂量等）的外在表现，改变条件就可能影响毒效应
        • 中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态
          • 耳聋，失明，肝损伤
          • 中毒可分为急性中毒和慢性中毒
      • （二）毒作用谱
        • 毒作用谱（spectrum of toxic effects，也称为毒效应谱）：由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成
          • 有不断的变化
        • 可以表现为：
          • 1⃣️外源化学物的机体负荷增加：体内化学物及其代谢产物的量即分布
          • 2⃣️意义不明的生理和生化改变
          • 3⃣️亚临床改变
          • 4⃣️临床中毒
          • 5⃣️死亡
        • 毒作用谱还可包括致癌、致畸、致突变作用
        • 适应、抗性和耐受是与毒效应相关的概念，但含义不同
          • 适应（adaptation）是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低
          • 抗性（resistance）是指一个群体对于暴露的化学物应激反应的遗传性结构改变，以致与未暴露的群体相比，有更多的个体对该化学物不易感
            • 因此抗性产生必须有化学物的暴露及随后的繁殖遗传
          • 耐受（tolerance）是指个体获得对某种化学物毒作用的抗性（通常是早先暴露的结果），导致对该化学物毒作用反应性降低的状态
      • （三）毒作用分类
        • 1.速发或迟发性作用
          • （1）速发性毒作用（immediate toxic effect）
            • 是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内（24h）所引起的即刻毒作用
              • 氰化钾，硫化氢等
          • （2）迟发性毒作用（delayed toxic effect）
            • 是指在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用
              • 致癌物（潜伏期都很长）
        • 2.局部与全身作用
          • （1）局部毒作用（local toxic effect）
            • 是指某些外源化学物在机体暴露部位直接引起的损害作用
              • 如酸碱、刺激性气体
          • （2）全身毒作用（systemic toxic effect）
            • 是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用
              • CO、铅
        • 3.可逆与不可逆作用
          • 主要取决于受损伤组织的修复和再生能力
            • （1）可逆毒作用（reversible toxic effect）
              • 是指停止外源化学物的暴露后可逐渐消失的毒作用
                • 某些有机磷农药对胆碱酯酶活性的早期抑制作用
            • （2）不可逆毒作用（irreversible toxic effect）
              • 是指在停止外源化学物暴露后继续存在甚至可进一步发展的毒作用
                • 如游离二氧化硅引起的矽肺
        • 4.急性或慢性毒作用
          • （1）急性毒作用（acute toxic effect）
            • 是指外源化学物一次性、较大剂量暴露对机体产生的损害作用
          • （2）慢性毒作用（chronic toxic effect）
            • 是指某些外源化学物长期、反复多次暴露对机体产生的损害作用
        • 5.一般或特殊毒作用
          • （1）一般毒作用（general toxic effect）
            • 是指外源化学物暴露对机体产生的、经常性的、传统概念意义上的损害作用
          • （2）特殊毒作用（special toxic effect）
            • 是指某些外源化学物暴露引起机体出现的突变、肿瘤、畸胎等特殊的损害作用
        • 外源性化学物导致的各类毒作用还包括：
          • 超敏反应（hypersensitivity），也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应
          • 特异质反应（idiosyncratic reaction）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱），主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关
      • （四）损害作用与非损害作用
        • （1）损害作用（adverse effect）
          • 是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者对外界环境应激反应能力的降低或机体代偿能力下降，或导致机体对其他环境有害因素的易感性异常等
            • 也有认为还包括寿命的损失和工作能力的下降，损害作用也有称为健康影响（health effect）
        • （2）非损害作用（non-adverse effect）
          • 是指外源化学物对机体产生的生物学变化是可逆的，应在机体适应代偿能力范围以内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高
      • （五）不良反应与副作用
        • 1、不良反应（adverse reaction）🌟：
          • 是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节机体生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，故特称为药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）
        • 2、副作用（drug toxic effect）：
          • 是最常见的药物不良反应，它是指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关而与药物的药理作用有关的作用
      • （六）联合毒作用
        • 联合毒作用（joint toxic effect）： 凡是两种或两种以上的外源性化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用
        • 按效果分
          • 相加作用：各毒物效应之和
          • 协同作用：大于各毒物效应之和
          • 增强作用：大于各毒物效应之和
          • 拮抗作用：小于各毒物效应之和
          • 独立作用：各毒物效应独立显现
          • 协同作用是两种都有作用的物质，作用在同一机体上，作用更加显著 增强作用是有一个对机体无作用的物质，由于另一个物质的共同作用，使后者物质作用增强
        • 按作用方式分
          • 交互作用（各化学物间或其产生的效应之间发生了相互作用或影响）
            • 相加作用、增强作用、拮抗作用
          • 非交互作用（化学物及其产生的毒效应间无发生相互作用或影响）
            • 独立作用、协同作用
    • 四、作用模式与毒作用途径
  • 剂量-反应(效应)关系
    • 剂量、效应和反应
      • 剂量(dose)
        • 毒理学的核心问题。是决定外来化学物 对生物体毒性大小的主要因素。在毒理学中有 多种剂量概念:
        • ①外剂量或接触剂量:
          • 指环境中机体接触毒物的总量。机体接触化学物质的量或在实验 中给予机体受试物的量。(给予剂量)
        • ②内剂量(体内负荷)
          • 指化学物被机体吸收入血的量;
        • ③靶剂量/生物有效剂量:
          • 指到达靶器官(送达剂量)，并与其相互作用的量。靶剂量直接 决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但检测麻烦，不易 获得。
        • 暴露特征:
          • 包括暴露途径、暴露期限、暴露频率 影响毒作用的性质和强度、靶器官浓度等。 暴露频率与毒作用浓度的关系
      • 效应与反应
        • 效应(effect) :也叫量反应( gradual response)，指外源化学物与机体接触后产生的生物学改变，可以用计量单位来表示，如mg、 mmHg、 U等，属于计量资料
        • 反应（response ) :也叫质反应(quantal respo nse)，指外源化学物与机体接触后产生某种效应 的个体在群体中所占的比率，一.般用百分率或比 值表示，属于计数资料
      • 剂量-反应(效应)关系
        • 是毒理学最重要的概念之一， 有重要的毒理学意义: ①有助于发现化学物的毒效应性质 ②可用于比较不同化学物的毒性 ③有助于确定机体易感性分布 ④是判断外源化学物与机体损伤之间有因果关系的 证据 ⑤， 是安全性评价和危险度评估的重要内容
    • 剂量一效应曲线
      • 在游离器官/组织的量反应 比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论 在整休明防的量反应 比较复杂多样，双曲线， 直线、S型曲线等
      • 剂量一反应曲线
        • 剂量一反应曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的分布， 基本类型是S型分布
        • 对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感 的占多数，可以呈正态分布(对称S型)，也可以呈非正态 分布(非对称S型)
        • 曲线中间部分，即反应率50%附近，斜率最大，较小的剂量变 化反应率就可以有较大变化，因此最敏感
        • 剂量反应曲线的斜率
          • 两种化学物(A、B)的LD5o相同，但剂量反-应曲 线的斜率不同，引起中毒的危险性不一样
          • A、B两物质LD5o相同，但斜率 不同。A斜率小，需要有较大 的剂量变化才引起明显的死 亡率改变，对于B，较小剂量 的变化即可引起明显的死亡 率变化;在较低剂量时，A的 危险性较大，在较高剂量时， B的危险性较大。
    • 时间-反应关系
      • 某一固定剂量时，毒效应发生的时间过程; 对于相同的效应，时间与剂量的关系。
      • 1、潜伏期
        • 在单次剂量或者短期暴露致癌物质后至出现第一个临床 症状/体征(如肿瘤)所需的时间。 在暴露和效应出现之间时间间隔(潜伏期)取决于暴露 的剂量。
      • 2、效应持续时间
        • 仅用于停止暴露后可逆的效应。 如果在靶器官中化学物或其活性代谢产物的浓度超过最 小有效浓度，即可发生效应，当低于最小有效浓度后， 效应即消失。
      • 3、延迟效应
        • 一些物质 的效应只有在长期暴露后才出现，因为在毒效 应出现之前必须有效应蓄积。
      • 4、暴露时间与浓度
        • 引起某种毒效应，所需的暴露时间与暴露浓度存在一定 的关系，此对吸入毒理学有重要的意义。
    • 毒物低剂量的兴奋效应( hormesisi)
    • 生物标志
      • 生物标志又可称生物学标记或生物标志物，是 指针对通过生物屏障进入组织或体液的化学物 质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效 应而采用的检测指标。
      • 暴露生物标志
        • 是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代 谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的 指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
        • 1、内剂量标志
          • 外源化合物及其代谢产物在体内可测量 到的剂量标志物，是外源化合物进入人体 的可靠证据。
            • 如人体的某些生物材料如血液、尿液、 头发中的铅、汞、镉等重金属含量。
        • 2、生物有效剂量标志
          • 可以反映化学物质及其代谢产物与某些组 织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物 含量。
            • 如苯并芘可与DNA结合形成加合物， 环氧 乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物 的形成往往预示着毒效应的起始，而加合物 的数量则决定了毒效应的强度。
      • 效应生物标志
        • 是指机体中可检测出的生理、生化、行为 或其他改变的指标，可反映与不同靶剂量 的化学物质或其代谢产物有关的健康有害 的效应的信息。
        • 1、早期效应生物学标志
          • 主要反映化学物质与组织细胞作用 后，在分子水平产生的改变。
            • 如DNA损伤、癌基因活化与抑癌基失活、 代谢活化每的诱导和代谢解毒每的抑制， 特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。
        • 2、结构和功能改变效应生物学标志
          • 反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形 态学改变。
            • 如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤， ALAD受抑表示血红素合成障碍等。
        • 3、疾病效应生物学标志
          • 与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关， 常用于疾病的筛选与诊断。
            • 如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏 肿瘤有关，心肌梗死患者表现为血清谷 草转氨酶的活性增高。
      • 易感生物标志
        • 先天或后天获得性的，反映出其反应能力的生 物标志物。
        • 生物标志的用途
          • 1.可准确判断机体接触化学物质的实际水平:
          • 2.有利于早期发现特异性损害并进行防治:
          • 3.对于阐明毒作用机制、建立剂量一反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义:
          • 4.是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。
  • 毒性参数和安全限值
    • 毒性的描述方法
      • 比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度
      • 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量
    • 毒性参数
      • 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 终点的各项毒性参数)
      • 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 终点的各项毒性参数)
    • 致死剂量
      • 致死剂量或浓度指在 急性毒性试验中外源化学 物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照 引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。
      • 绝对致死量或浓度(LD100或LC100):指引起一组 受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
      • 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):指引起一-组 受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
      • 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC, LC01) :指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡 的最小剂量或浓度。
      • 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC, LC01) :指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡 的最小剂量或浓度。
      • 阈剂量和最大无作用剂量
        • 阈剂量(threshold dose)指化学物质 引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又 称为最小有作用剂量
        • 急性阈剂量(acute threshold dose, L imac)为与化学物质一次接触所得。
        • 慢性阈剂量( chronic threshold dose, Limen) 则为长期反复多次接触所得。
        • 最大无作用剂量
          • 指化学物质在一定时间内，按一定 方式与机体接触，用现代的检测方法和最 灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的 最高剂量。
        • 未观察到的损害作用剂量
          • 在规定的暴露条件下，通过实验和观察， 一种物质不引起机体(人或实验动物)形态 、功能、生长、发育或寿命可检测到的有 害改变的最高剂量或浓度。
    • 毒作用带
      • 毒作用带( toxic effect zone)是表 示化学物质毒性和毒作用特点的重要参 数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作 用带。
      • 急性毒作用带(acute toxic effect zone ,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值
        • 急性毒作用带(acute toxic effect zone ,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Za值小，说明化学物质从产生轻微损害到 导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的 危险性大;反之，则说明引起死亡的危险 性小。
      • 慢性毒作用带( chronic toxic effect zone, Zon)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示
        • Zch值大，说明Lim ac与Lim an之 间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大;反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
    • 安全限值
      • • 安全限值即卫生标准是指为保护人 群健康，对生活和 生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群 身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓 度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间 内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有 害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个 本或群体健康的危险度是可忽略的。
      • 制定安全限值的重要依据是毒理学资料，包括动物实验资 科和人群研究资料，其中最重要的参数是NOAEL和LOAEL。 般是:安全限值= NOAEL或LOAEL人不确定系数或安全 系数;安全系数常为100.