信号转导

生物化学与分子生物学（第八版）查锡良版中的信号转导内容，包括第二信使，蛋白激酶种类等重点内容。

信号转导

• 第二信使
  • 在胞内产生的非蛋白类小分子，通过其浓度变化应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能
  • 环核苷酸
    • 环腺苷酸
    • 环鸟苷酸
  • 脂类
    • 磷酸酰肌醇激酶催化磷酸酰肌醇（PI）的磷酸化
      • 磷酸酰基醇特异性磷脂酶C（PLC）将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）分解成DAG和IP3
    • DAG
      • 脂溶性分子
      • 存在于质膜上 DAG与钙离子作用于蛋白激酶C(PKC)
    • IP3
      • 水溶性分子，可与内质网或肌质网膜上的钙离子通道结合后使其开放，使胞质中的钙离子浓度增加
  • 钙离子
    • 钙调蛋白（CaM）钙结合蛋白，形成的Ca/CaM复合物，可调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性
• 重要的蛋白激酶种类
  • 蛋白酪氨酸激酶（PTK）
    • 受体型PTK
      • 本身是膜受体，且具有PTK功能
      • 单次跨膜，胞外配体结合区 中间跨膜区，胞内PTK催化结构域
      • 例子
        • 表皮生长因子受体(EGFR) 胰岛素样生长因子受体(IGFR) 肝细胞生长因子受体(HGFR)
    • 非受体型PTK
      • 本身不是受体
      • 例子
        • Scr家族、JAK家族 ZAP70家族 Tec家族、核内PTK
  • 蛋白丝/苏氨酸激酶
    • 受环核苷酸调控的PKA和PKG
    • 受DAG/Ca调控的PKC
    • 受Ca/CaM调控的Ca/CaM-PK
    • 受PIP3调控的PKB
    • 受丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）
      • ERK
        • 活化生长因子受体
        • 参与细胞增殖与分化的调控
      • JNK
        • 转导应激原诱导的信号
        • 参与细胞对辐射、渗透压、温度等变化的应激反应
      • p38
        • 介导炎症、凋亡等应激反应
• G蛋白
  • 鸟苷酸结合蛋白
  • 作用特点
    • 结合GTP为活化状态。
    • 具有GTP酶活性，水解GTP，转化为非活化状态
  • 分类
    • 三聚体G蛋白
      • α亚基
        • 与G蛋白偶联受体结合并受其活化调节的部位
        • GDP或GTP结合部位
        • 具有GTP酶活性
      • β和γ亚基
        • 与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧
      • αβγ亚基与GTP结合后导致βγ脱落，为活化型
    • 低分子量G蛋白
      • Ras第一个被发现的小分子量G蛋白
• 细胞受体介导的细胞内信号转导
  • 膜受体
    • 离子通道受体
      • 作用方式：引起的细胞去极化与超极化 将化学信号转变为电信号
      • 配体
        • 神经递质：乙酰胆碱受体
      • 分类
        • 阳离子：乙酰胆碱，谷氨酸，5-羟色胺的受体
        • 阴离子：甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体
    • G蛋白偶联受体
      • 单体蛋白，七次跨膜
      • cAMP-PKA通路
        • 以cAMP的浓度改变和PKA激活为主要特征
        • 刺激腺苷酸环化酶（AC）活性，提高cAMP水平
        • cAMP与无活性的蛋白激酶A（PKA）的上调亚基结合释放出催化亚基，使得PKA获得活性，进一步催化下游坝蛋白磷酸化
        • 胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素
      • 激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使 G蛋白偶联受体介导的信号通路
        • DAG和钙离子激活PKC
        • IP3促使细胞质钙库释放钙离子
        • 促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素
      • Ca/CaM依赖的蛋白激酶通路
        • 某些G蛋白直接激活细胞质膜上的钙通道
        • 通过PKA激活细胞质膜的钙通道
        • 通过IP3促使细胞质钙库释放Ca
        • 酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、骨骼肌糖原合酶
    • 酶联受体
      • MAPK通路
        • 受体本身具有蛋白激酶活性，且可将自身磷酸化
        • 举例
          • Ras/MAPK通路
            • 作用：转导生长因子（表皮生长因子EGF）信号
            • 配体->RTK->Ras->Raf(MAPKKK)->MAPKK->MAPK->进入细胞核->其他激酶或基因调控蛋白的磷酸化修饰
            • 过程
              • 受体与配体结合。激活受体的蛋白激酶活性
              • 自身磷酸化形成SH2结合位点的受体与含有SH2结构域的接头蛋白（Grb2）结合
              • Grb2结合后活化SOS分子（鸟苷酸释放因子）
              • 活化的SOS再活化Ras蛋白
              • Ras-GTP可引起MAPK三级级联激活
            • 表皮生长因子
      • JAK-STAT通路
        • 特点
          • 受体自身没有激酶活性
          • JAK为非受体型蛋白酪氨酸激酶，与受体结合存在
          • JAK磷酸化STAT C端酪氨酸残基
        • 配体
          • 细胞因子
        • 作用
          • STAT二聚体迁移入胞核。调控相关基因表达 改变靶细胞的增殖与活化
        • 干扰素
      • Smad通路
        • 本身具有蛋白丝/苏氨酸活性
        • 配体：转化生长因子β（TGF-β）
        • Smad形成的三聚体转移至细胞核中
      • PI-3K通路
        • 磷脂酰肌醇-3-激酶
      • NF-κB通路
        • 配体：肿瘤坏死因子、IL-1
        • 活化的NF-κB转位进入细胞核，作用于相应的增强元件，参与机体防御
  • 细胞内受体
    • 类固醇激素
    • 甲状腺激素
    • 维甲酸
    • 维生素D