免疫学2：固有免疫系统

根据复旦大学出版社出版的《医学免疫学》整理，主要包括固有免疫系统的相关内容，涉及固有免疫细胞、细胞因子、补体等知识点。建议下载后进行一些修改后使用，或收起内容进行自我考察。

固有免疫系统

• 屏障结构
  • 体表屏障
    • 主要指皮肤和黏膜
    • 物理屏障
      • 多层鳞状上皮，之间有紧密连接
      • 上皮分泌的黏液中含有黏蛋白，包裹病原体使之不能黏附
      • 支气管上皮等有纤毛可以摆动、尿液的冲刷
    • 化学屏障
      • 汗腺分泌乳酸，皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸
      • 胃酸
      • 泪腺、唾液腺等分泌的杀菌物质，比如溶菌酶
    • 微生物屏障
      • 通过竞争营养和占据位置阻碍病原体的黏附
      • 分泌抗菌的物质
      • 促进上皮细胞分泌抗菌肽，从而增强上皮的屏障功能
  • 体内屏障
    • 血脑屏障
      • 由软脑膜、连续毛细血管、星形胶质细胞的脚板所构成
    • 血胎屏障
      • 子宫内膜形成的基蜕膜、胚胎形成的滋养层
    • 血胸腺屏障
      • 位于胸腺皮质
      • 一层紧密排列的胸腺上皮细胞、上皮基膜、连续的血管内皮细胞、血管周隙（内涵巨噬细胞）、内皮基膜
• 固有免疫细胞
  • 吞噬细胞
    • 巨噬细胞
      • 主要特点
        • 粘附力很强
        • 表面很多突起
        • 表面有多种受体
          • 模式识别受体
            • 甘露糖受体、Toll样受体、清道夫受体
          • 调理性受体
            • IgG-FcR、补体受体
          • 细胞因子受体
      • 主要功能
        • 清除、杀伤病原体
          • 氧依赖性杀菌系统
            • ROI
              • 巨噬细胞吞噬了病原体后，细胞膜上的NADH/NADPH氧化酶组装成功，使得NADPH等被氧化形成如超氧阴离子等具有杀菌作用的物质
            • RNI
              • 巨噬细胞吞噬了病原体后，诱导产生iNOS，利用NADPH和四氢生物蝶呤产生NO，从而杀菌
          • 氧非依赖性杀菌系统
            • 主要指吞噬溶酶体的作用，分泌溶菌酶、抗菌、营造酸性环境
        • 参与和促进炎症反应
          • 分泌MCP-1、IL-18募集单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞
          • 分泌各种炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）
          • 分泌IFN-α/β和一系列胞外酶，增强抗感染免疫
        • 杀伤靶细胞（肿瘤细胞和被病毒感染的细胞）
          • 分泌IFN-γ、NO、ROI等物质
          • 分泌IFN-α，诱导肿瘤或病毒感染细胞的凋亡
          • 抗肿瘤抗体和抗病毒特异性抗体与FcR结合，通过ADCC吞噬细胞
        • 抗原提呈，参与特异性免疫反应
        • 免疫调节
          • 双向调节
            • IFN-α/β和IFN-γ可上调抗原呈递细胞表面MHC分子表达
            • IL-12，IL-18可促进T细胞增殖分化、增强NK细胞杀伤活性、促进Th1细胞分化
            • IL-10可抑制巨噬细胞和NK细胞活化，下调抗原呈递细胞表面的MHC-II类分子和共刺激分子的表达
    • 粒细胞
      • 中性粒细胞
        • 数量较多，占据外周血白细胞的60-70%
        • 吞噬功能最强
        • 固有免疫中最早对病原体发生效应的细胞
        • 不是组织中的固有细胞，需要从血液募集到感染部位
        • 存活期短暂，一般2-3天
        • 除了氧依赖和氧非依赖系统以外，还具有MPO杀菌系统
        • 受体
          • 趋化因子受体：IL-8R，C5aR
          • 模式识别受体
          • 调理性受体
    • 树突细胞
      • 来源于骨髓中的髓样干细胞和淋巴样干细胞
      • 特异性功能：刺激初始T细胞的增殖
      • 分类
        • cDC：经典DC
          • 可以抗原提呈
        • pDC：浆细胞样DC
          • 可以分泌I型干扰素，从而抵抗病毒感染
  • 自然杀伤细胞
    • 表面抗原
      • CD56+CD16+mIg-TCR-
    • 特点
      • 细胞内含有许多毒性颗粒，颗粒内有穿孔酶
      • 没有特异性的受体，只是通过生殖细胞编码的有限受体识别病原体
      • 识别自我和非我的机制
        • 细胞膜上存在激活性受体和抑制性受体，可以识别MHC分子，在病原体感染的细胞中，MHC分子会下调，因此抑制性受体受到的刺激减少，导致细胞攻击
      • 可以产生IFN-γ
      • 表达IgG FcR，通过ADCC作用杀伤靶细胞
    • 受体种类
      • KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体
        • 既有激活性受体，也有抑制性受体
        • 短的为S，长的为L，区别在于长的有胞质内的酪氨酸基序
        • 很多抑制性受体都是L，通过PTP催化ITIM去磷酸化起到抑制作用
        • 有的激活性受体都是S，通过胞质内的DAP12来完成激活作用
      • KLR：杀伤细胞凝集素样受体
        • 既有激活性受体，也有抑制性受体
        • CD94/NKG2A：含有ITIM，抑制性受体
        • CD94/NKG2C：通过DAP12发挥激活性作用
      • NCR：天然细胞毒性受体
        • 直接识别感染或其他致病因子的受体
        • 包括NKG2D，作用
          • NKG2D的配体在癌细胞或应激状态细胞中高表达
          • NKG2D主要表达在NK细胞、γδT细胞、活化的CD8+细胞上
          • 信号通路不同于其他NKG，而是通过不含有ITAM的DAP10激活PI3K通路
    • 任何NK细胞只表达一部分受体
  • 固有样淋巴细胞
• 固有免疫分子
  • 补体
    • 补体的发现
      • 经过霍乱球菌免疫的羊血清可裂解细菌
      • 加热后不能
      • 加入未被免疫的新鲜血清可恢复裂解能力
    • 补体系统的组成
      • 属于固有免疫系统，多于30种补体蛋白主要由肝脏合成分泌，为可溶性蛋白或膜结合蛋白质，以无活性前体的形式存在于血清中，当有病原体或者抗体与病原体结合以后启动酶级联反应激活参与免疫反应
      • 补体固有成分：存在于血清或体液中的，参与补体活化级联反应的成分
        • 经典途径的C1q,C1r,C1s
        • 旁路途径的B因子、D因子、P因子
        • MBL途径中的MBL、MASP1/2
        • 共同途径中的C3,5,6,7,8,9
      • 补体调节蛋白：存在于血清或者细胞膜上的，参与调节补体激活的成分
        • 血清中
          • C1INK、S因子、I因子、H因子
        • 胞膜上
          • DAF衰变加速因子、膜辅助蛋白MCP、CD59、同源抑制因子GRF
      • 补体受体：存在于各种胞膜上，能与补体活化过程中形成的活性片段结合
        • C5aR等等
    • 补体的活化与效应
      • 经典途径
        • 概述
          • 激活物质：IgG1/2/3或IgM与抗原结合后形成的免疫复合物
          • 参与的补体固有成分：C1-9
          • 进化程度：最晚出现
        • 阶段
          • 识别阶段
            • C1复合物被免疫复合物激活形成C1酯酶的过程
            • C1复合体
              • 六聚体C1q
                • 每个单体与IgM的CH3或者IgG的CH2结合
                • 结合能力IgG：312
                • IgG有一个结合位点，IgM有5个结合位点
              • C1r
                • 连接作用
              • C1s
                • 激活后形成C1酯酶，底物为C2,4
              • 丝氨酸蛋白酶
          • 活化阶段
            • 形成C3,5转化酶的过程
              • C1酯酶水解C4
                • C4a：过敏毒素
                • C4b：结合在病原体上，参与形成转化酶
              • 在镁离子的作用下，C2水解
                • C2a：结合在C4b上
                • C2b：游离
              • C3转化酶形成：C4b2a
                • 裂解C3
                  • C3a：参与炎症反应
                  • C3b：在病原体存在的情况下，结合形成C5转化酶
              • C5转化酶形成：C4b2a3b
                • 裂解C5
                  • C5a：炎症反应
                  • C5b：参与下一个阶段
          • 效应阶段（共同末端通路）
            • 攻膜复合体MAC的形成
              • C5b6789n：C7,8对磷脂具有高亲和性，可结合在细胞膜上形成渗漏斑，导致离子失衡，使得细胞死亡
      • 甘露糖结合凝集素途径MBL
        • 激活物质：病原体表面的N-氨基半乳糖/甘露糖
        • 起始成分：MBL、C-反应蛋白等急性期蛋白
        • MBL
          • 肝细胞合成的，存在于血清中的钙离子依赖的糖结合蛋白，可结合上述糖类，但是不结合唾液酸残基。通常比较少，但是急性期含量迅速增加
          • 相当于经典途径中的C1q
        • MASP1/2：MBL相关丝氨酸蛋白酶
          • 分别相当于C1r,C1s
        • 缺少MBL和MASP2的婴幼儿经常出现胞外菌引起的呼吸道感染，表明MBL途径在固有免疫中的重要性，尤其在适应性免疫未完全发育的婴幼儿
      • 旁路途径
        • 概述
          • 特点：补体自我激活能力＆独特的C3转化酶
          • 激活物质：细菌细胞壁成分、酵母多糖、聚合的IgA和IgG4
          • 进化程度：最早产生
        • C3b和C3转化酶的产生
          • 正常情况：C3少量裂解为C3b，被I因子迅速灭活
          • 免疫反应时：C3b有固相接触面，与B因子结合
            • D因子分解B因子
              • Ba：游离
              • Bb形成C3bBb，C3转化酶
                • 正常的C3转化酶会被H因子和I因子降解，但是有接触面时会保留
        • C5转化酶的产生
          • 生成更多的C3b与C3转化酶结合形成C3bBb3b，从而形成C5转化酶
      • 三条补体激活途径的特点及比较
        • 经典途径的特点
          • 免疫复合物结合C1q起始了该途径
          • 两种转化酶分别是~
          • 需要抗体的产生，所以在中晚期免疫反应中发挥作用
        • MBL途径的特点
          • 识别的抗原广泛，主要为病原体表面糖类
          • 除了识别阶段，其余与经典途径相同
          • 除了C1，所有补体固有成分都参加
          • 不需要免疫复合物，在早期或未免疫个体的抗感染中作用重要
          • 对经典途径和旁路途径有交叉激活作用
        • 旁路途径的特点
          • 病原体单独存在时被激活
          • 无需C1,2,4，直接激活C3,5
          • 正反馈放大机制
          • 两种转化酶和上述不同
          • 不依赖特异性抗体存在，在感染早期发挥作用
    • 补体活化的调控
      • 补体自身衰变的调控
        • C3b，C3bBb
        • C3b,4b,5b
      • 补体调节蛋白的调控
    • 补体活化的生物学意义
      • 溶菌、中和病毒及细胞毒作用
      • 调理作用
      • 清除免疫复合物
      • 炎症介质作用
        • 过敏毒素
        • 趋化作用
        • 激肽样作用
      • 影响适应性免疫应答
  • 细胞因子
    • 主要特点
    • 分类
    • 主要生物学功能
      • 调控固有免疫应答
        • 募集效应细胞到感染部位
          • CCL2：巨噬细胞
          • CXCL8：中性粒细胞
          • 还可以调节淋巴细胞的迁移分化
        • 激活急性时相应答
          • TNF-α、IL-1β、IL-6
            • 促进肝细胞产生急性反应蛋白，比如C-反应蛋白和MBL
            • 内源性致热原，可通过血脑屏障直接作用于体温调节中枢，导致发热
        • TNF-α
          • 促进内皮细胞黏附分子的表达
          • 促进小血管内凝血，从而遏制局部感染
          • 如果TNF-α大量释放入血，可导致DIC
        • IFN
          • 由被病毒感染的细胞分泌，以IFN-β更重要，因为β可刺激α的产生。可结合到病毒感染细胞和非病毒感染细胞，通过JAK-STAT通路，刺激抗病毒蛋白的表达，比如2',5'-OAS，MxA，PKR，使得细胞处于“抗病毒状态”
          • 其他作用
            • 刺激CXCL9,10,11的产生，募集淋巴细胞到感染部位的迁移，同时促进感染细胞MHC-I复合物的表达
            • 促进血液中单核细胞向cDC的分化成熟
            • 上调巨噬细胞和cDC共刺激因子的表达，从而促进他们向病毒抗原特异性T细胞呈递抗原的效率
      • 调控适应性免疫应答
      • 刺激造血
        • G-CSF：主要刺激中性粒细胞分化成熟
        • M-CSF：刺激单核细胞分化为巨噬细胞
        • GM-CSF：刺激髓样细胞向各类细胞分化，同时也促进DC的分化成熟
        • EPO
        • IL-11,TPO：促进巨核细胞分化产生血小板
        • IL-17：刺激未成熟T细胞和B细胞分化
      • 促进组织的修复
        • TGF-β
        • VEGF