医学遗传学

医学遗传学第一，五，六，七，十六，十七章。医学遗传学定义主要研究人类遗传病的遗传方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、和遗传咨询。

医学遗传学

第一章 绪论

医学遗传学定义

主要研究人类遗传病的遗传方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、和遗传咨询。

基因

定义

染色体上具有遗传效应的功能性DNA序列，基因具有结构。

基因的加工过程：戴帽、加尾、剪接

基因突变

定义：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变

引起突变的因素

诱发突变

自发突变

DNA序列改变

点突变：碱基置换

转换或颠换

同义突变

错义突变

无义突变：变为终止密码子

终止密码突变：终止密码子变为其他

序列突变：碱基序列的改变

插入

缺失

遗传因素在疾病发生中的作用

1. 完全由遗传因素决定：先天性的红绿色盲、血友病等单基因遗传病

2. 基本由遗传因素决定：蚕豆病(G-6-PD缺乏)、苯丙酮尿症(苯丙氨酸羟化酶缺乏)、半乳糖血症(半乳糖-1-磷酸转尿苷酰酶)

3. 遗传和环境因素共同决定：多基因遗传病，如唇裂、腭裂、哮喘、精神分裂症等。

4. 基本由环境因素引起：外伤、传染病、坏血病等

遗传病的特征与类型

遗传病的定义：遗传物质改变所导致的疾病（体细胞、生殖细胞都可）

基本特征

1. 遗传物质改变

细胞核中基因突变和染色体畸变

细胞质中线粒体DNA的改变

2. 遗传性

异常的遗传物质通过复制由母细胞传递给子细胞， 这种遗传物质在细胞之间的传递可构成个体间由亲代传给子代的基础。 在一些家系中可以看到遗传病由上代向下一代传递， 但不是每个遗传病的家系中都可观察到这一现象。

3. 先天性

患者的发病基础一般出生时就已经具有

类型

染色体病、单基因病、多基因病、线粒体病、体细胞遗传病

两点注意

1. 遗传病不应与先天性疾病等同起来

既是先天性疾病，又是遗传病： -并指、白化病、先天愚型 先天性疾病，非遗传病： -感染风疹病毒-先天性心脏病和先天性白内障 非先天性疾病，是遗传病： -遗传性小脑性共济失调症(35Y后发病)

2. 遗传病应于家族性疾病加以区别

遗传病是家族性疾病： ---并指、家族性结肠息肉 家族性疾病非遗传病： ---维生素C缺乏引起的坏血症、各种传染病、夜盲 遗传病非家族性疾病： ---苯丙酮尿症、先天愚型

临床遗传学的三原则

1. 多效性

单一基因引起多种临床效应

2. 变异性

相同基因产生不同的临床效应

3. 遗传异质性

几种不同遗传基因导致相同或非常相似的疾病

第五章 单基因遗传病

定义

指由单一基因突变引起的疾病，其遗传性状属于质量（属性）形状

数量性状连续分布，可观察能测量；质量性状离散分布，可观察不能测量

遗传方式

先证者

是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种形状的成员

常染色体显性遗传（AD）

系谱特征

1. 患者双亲之一为患者，AD纯合子患者少见

2. 同胞中有1/2患病可能，男女患病机会均等

3. 连续遗传现象

4. 双亲无病时，子女一般不会发病（散发除外）

完全显性

特征

纯合子和杂合子患者在表型上无差别

显性完全表现，隐性基因完全被掩盖

占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、亨廷顿舞蹈病

外显率

指以一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例

完全外显：Aa个体的致病基因100%表现出表型

不完全外显：Aa部分个体致病基因表现出表型

表现度

指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度

不完全显性

杂合子表现型介于显性纯合子和隐性纯合子之间。

如：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全疾病及对苯硫脲的尝味能力表型

共显性

杂合状态时，两种基因的作用都表达出来，各自独立产生基因产物

延迟显性遗传

有一些AD遗传病，杂合子在生命早期，致病基因的作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来

遗传性小脑共济失调、亨廷顿舞蹈病

不规则显性遗传

杂合子有的表现显性性状，也有的表现隐性性状

或均虽表现显性性状，但表现程度不同

例如：多指，marfan综合征

常染色体隐性遗传（AR）

系谱特征

1. 病人的双亲一般不患病，但都是携带者

2. 患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等

3. 系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例

4. 近亲结婚可使发病风险明显增加

两个注意

临床上对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高（选择偏倚）

近亲结婚明显提高AR的发病风险

举例

白化病、苯丙酮尿症，β地贫

亲缘系数

亲子、同胞之间0.5

祖父母、叔伯姑姨等0.25

堂兄妹、表兄妹0.125

遗传印迹

是通过生化途径，在一个基因或基因组域上表及其双亲来源信息的生物学过程

基因多效性

一个或一对等位基因可以产生多种表型（一因多效）

遗传异质性

表型相似而基因型不同的现象（多因一效）

遗传方式

X连锁隐性遗传病（XR）

发病率

男性发病率=致病基因频率

女性发病率=致病基因频率的平方

系谱特征

1. 患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者

2. 双亲无病时，儿子可能患病，女儿不患病，如果儿子患病，母亲为携带者

3. 女儿患病，父亲一定是患者，母亲一定是携带者

4. 交叉遗传

5. 隔代遗传

常见XR病

甲型血友病、红绿色盲、鱼鳞病、蚕豆病、自毁容貌征、进行性肌营养不良

X连锁显性遗传病（XD）

发病率

男性发病率=致病基因频率

女性发病率=2*男性发病率

系谱特征

1. 女性患者是男性的两倍

2. 患病双亲之一患病

3. 母亲患病，儿女各1/2；父亲患病，女儿都患，儿子都正常

4. 系谱可见连续遗传

常见

抗维生素D性佝偻病、遗传性肾炎、口面指综合征、色素失调症

Y连锁遗传

大多与睾丸形成、性别决定有关

外耳道多毛症

第六章 线粒体遗传病

广义：线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷和两者之间的通信缺陷 狭义：mtDNA突变

线粒体基因组的结构特征

1. mtDNA分散在线粒体基质中，长约5 um,含16,569 bp（碱基对）

2. mtDNA不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链结构

3. 外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。

4. mtDNA结构紧凑，没有内含子，缺少终止密码子。

5. mtDNA分为编码区和非编码区。

6. mtDNA的突变率较高。

线粒体的基因

37个基因

2个rRNA（16S、12S）

22个tRNA基因

13个氧化磷酸化有关的蛋白质编码基因

自编13个，需要83个

线粒体基因组的遗传特点

1. mtDNA具有半自主性

I. 线粒体有自己的DNA分子和蛋白质合成系统，即有独立的遗传系统，故有一定的自主性

II. mtDNA分子量小，基因数目少；绝大多数线粒体蛋白质由核基因编码，然后转运到线粒体中

III. 线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统

2. 遗传密码和通用密码不同

I. UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码

II. 多肽内部甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子，起始甲硫氨酸由AUG,AUA,AUU,AUC四个密码子编码

III. AGA,AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，一共有四个终止密码子（UAA,UAG,AGA,AGG）

3. 母系遗传

不服从孟德尔遗传定律

4. mtDNA突变率极高

mtDNA的有害突变会通过选择而消除，故突变的mtDNA基因很普遍但线粒体遗传病不常见

I. mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。

II. 线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。

III. mtDNA“D环复制”容易造成碱基错配而导致大片段DNA缺失。

IV. 线粒体呼吸链产生的反应活性氧（ROS）和自由基会导致mtDNA出现氧化损伤或诱导突变。

5. 同质性与异质性

在异质性细胞中，突变型与野生型线粒体DNA的比例决定了细胞是否出现能量短缺，即是否可能出现表型

同质性：一个细胞或阻滞中，所有mtDNA分子上基因都是相同的。

异质性：mtDNA 发生突变，这将影响所有的线粒体基因组，或者造成在同一细胞或组织中两种或两种以上mtDNA群体的共存。一种为野生型，其他为突变型。

6. 阈值效应

表型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现。（阈值高低依赖于受累细胞对能量的需求）

7. 遗传瓶颈与复制分离

遗传瓶颈：卵母细胞成熟过程中，绝大多数线粒体会丧失，线粒体数目从十万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。

复制分离：异质性细胞经过细胞分裂随机分配到两个子细胞中的突变型和野生型的mtDNA比例发生改变。

漂变：当异质型细胞发生分裂时,突变型mtDNA在子细胞中会发生漂变,分裂旺盛的细胞(如血细胞)往往有排斥突变mtDNA的趋势,经无数次分裂后,细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质型细胞，而分裂不旺盛的细胞(如肌细胞)则会逐渐积累突变型mtDNA,漂变的结果使其表型也发生改变。

线粒体基因突变与疾病

突变类型

点突变

错义突变

蛋白质生物合成基因突变（酶）

大片段重组

mtDNA拷贝数量变化

常见线粒体疾病

Leber遗传性视神经病（LHON病）

第七章 多基因遗传病

质量性状

单基因遗传性状和疾病的遗传基础是一对等位基因，相对性状之间差异显著，常表现为有或无，中间没有过渡类型，即性状的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明确地分为2~3群，这样的形状成为质量性状。（质的差异，不连续分布）

数量性状

变异在群体的分布是连续的，性状的不同变异之间只有量的差别，而无质的不同。（数量变异，连续分布）（正态分布）

多基因假说

1. 数量性状的遗传基础是两对以上等位基因

2. 每对基因彼此间无显、隐之分，为共显性

3. 微效基因:决定数量性状的多对基因中的单个基因对遗传性状形成的作用是微小的，称为微效基因。

4. 累加效应：多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性（累加）效应。

5. 遵循孟德尔遗传定律

6. 受环境因素的影响

多基因遗传的特点

1. 两个纯合的极端个体杂交，子一代都是中间类型，但由于受环境因素的影响，子一代也有一定范围的变异

2. 子二代大部分仍为中间类型，但是变异范围比子一代更为广泛，有时会出现极端变异的个体，除了环境因素的影响外，基因的分离和自由组合对编译的产生具有重要的作用

3. 在一个随机交配的群体中，变异范围很广泛，但是大多数接近中间类型，极端变异个体很少，多个基因和环境因素对变异的产生都有作用

多基因遗传病

以数量性状为基础，即在正常数量基础上的增加或减少。（原发性高血压，糖尿病、支气管哮喘、精神分裂症，唇腭裂）

易感性

在多基因遗传病中，由遗传因素决定某个个体患病的风险

易患性

一个个体在遗传因素和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险

阈值：当一个个体的易患性达到一定限度时，这个个体就将患病，这个易患性的限度成为阈值。（在一定的环境条件下，阈值代表了发病所必需的、最低的易感基因的数量） 阈值与平均值越近，表明群体易患性平均值高，阈值第，因而群体发病率越高。

遗传率

多基因遗传病受遗传因素和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用的大小，称为遗传率（falconer公式和holgiger公式）

多基因遗传病的遗传特点

1. 发病的家族聚集现象。多基因遗传病的家族成员发病率高于群体发病率0.1-1%； 一级亲属发病率约为1%-10%（低于单基因）

2. 群体发病率存在种族（民族）差异

3. 近亲婚配时，子女发病风险增高，但不如AR那样显著（低于AR）

多基因病再发风险（RR）的估计

1. 患者亲属级别：随亲属级别的降低，患者亲属的发病率迅速降低

2. 遗传率与群体发病率

可用Edward公式估计发病风险，即f ＝ P½ ，f 为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。

条件：遗传率70%~80%，群体发病率0.1%~1%

3. 家庭中已患病人数

已患病人数越多，易感基因越多，再发风险越大（累加效应）

4. 病情严重程度

患者病情越严重，亲属再发风险越高。（累加效应）

5. 群体发病的性别差异

不同性别的阈值时不同的，Carter效应。

第八章 染色体病

定义

由于染色体数目或结构畸变导致的一类多器官、多系统且病情严重的疾病。

数目畸变

1. 整倍体畸变

改变数目时染色体组的倍数。

全身三倍性往往致死；全身四倍性更罕见，但是四倍体细胞却存在于肝、子宫内膜、骨髓细胞、瘤中

形成机制

I. 双雄受精：一个卵子+两个精子

II. 双雌受精：一个二倍体卵子+一个正常精子

III. 核内复制：在一个细胞周期中，核内染色体复制两次，而细胞分裂一次，就会形成四倍体细胞

2. 非整倍体畸变

增加或缺失一条或几条染色体，改变数目不是染色体组的倍数，如2n-1或2n+1

超二倍体

染色体数目多一条或是数条（21三体和X染色体三体）

亚二倍体

染色体数目少了一条或数条（Turner综合征）

机制

染色体不分离

染色体丢失

结构畸变

遗传物质的数量和位置均发生了改变

机制：染色体断裂时染色体结构畸变的基础。片段黏性及重接

描述

简式：只描述断裂点

46,XX,del(5)(p15)

类型

I. 缺失（del）

1.末端缺失：46,XX(XY),del(1)(q21)

2.中间缺失：46,XX(XY),del(1)(q21q23)

II. 重复(dup)

46,XX(XY),dup(1)(q21q31)

III. 倒位（inv）

1.臂内倒位

2.臂间倒位

46,XX(XY),inv(2)(p21q31)

IV. 易位(t）

i. 单向易位

一条染色体片段转移到另一条染色体上

ii. 相互易位

两条非同源染色体间相互交换片段连接。46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31)

当染色体数目没有改变，遗传物质没有增减，也没有表型改变，则称为平衡易位

iii. 罗伯逊易位（丝粒融合）（rob）

两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或其附近断裂后两长臂连接而构成一条染色体。

45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(q11;q11)

表型正常，但常因生育时出现反复流产及死胎等被检出

iv. 环状染色体（r）

v. 等臂染色体（i）

着丝粒错误断裂，形成一条均为长臂和一条均为短臂的染色体

vi. 双着丝粒染色体（dic）

嵌合体

存在两种或两种以上不同核型细胞的个体

临床特征

1.生长发育迟缓和智力低下

2.先天性多发畸形

3.性染色体除上述特征外，还有生殖器异常和畸形

分类

1. 常染色体病

I. 21三体综合征

3月21日。由染色体异常所导致的智力低下最多的疾病

第一风险因素：母亲年龄

主要临床特征

体重和身长偏低，生长发育迟缓，尤其精神发育迟滞、智力低下

特殊面容、通贯掌、第5指常内弯

核型

I. 纯合型(95%)

47,XX(XY),+21

II. 嵌合型(2%)

46,XX(XY)/47,XX(XY),+21

症状取决于二者比例

III. 易位型(3%)

45,XX(XY),-14,-21,+rob(14;21)

遗传学

易位型：六种配子，三种流产；正常、14/21平衡易位携带者、易位型先天愚型

II. 18三体综合征；13三体综合征

III. 5p-综合征（猫叫综合征）

结构异常

临床表现：哭声似猫叫、智力低下、发育迟滞

5号染色体短臂缺失 46,XX(XY),del(5)(p15)

2. 性染色体病

I. 克氏综合征（男）

先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症

临床表现

i. 身材高、四肢长、阴茎短小

ii. 女性性征发育：部分有乳房发育

iii. 男性第二性征缺乏：无胡须、体毛少、阴毛分布如女性

iv. 原发性无精：睾丸小而直营，曲细精管萎缩

核型

47,XXY

嵌合体：46,XY/47XXY;46XY/48XXXY（X越多，症状越严重）

II. Turner综合征（女）

临床表现

i. 表现

身材矮小

后发际很低

蹼颈

肘外翻

ii. 女性第二性征发育异常：卵巢发育差、无卵泡形成、子宫发育不全、原发性闭经

核型

45X;嵌合型：46XX/45X

III. 脆性X染色体综合征（男）

只见于男性，智力发育异常仅次于唐氏综合症

临床表现：大睾丸症，智力低下

分子机制

脆性部位：Xq27.3

（CGG）n三核苷酸重复序列

正常人:6~54

携带者:60~200

全突变:200+。

第十九章 遗传病的预防

遗传咨询

定义：先证者和相关人员共同参与，让患者和家属了解病情及可能发生的情况，提供医学建议，让先证者做出正确的选择，从而达到优生优育的目的。

1.遗传咨询的对象和时机

①对象 同产前诊断对象 ②时机 尽早咨询，及时治疗

2.遗传咨询的步骤

检查、了解病史，做出遗传诊断→分析遗传病的传递方式→推断后代发病几率→提出建议

3.遗传病再发风险的估计

I. 单基因病的再发风险估计

i. 常染色体显性遗传病：显性纯合子一般死亡较早，未及生育，能结婚并生儿育女的主要为杂合子患者。因此：夫妇一方患病，子代再发风险率为1/2；夫妇双方患病，子代再发风险率为3/4；

ii. 常染色体隐性遗传病：父母杂合子：子女发病风险1/4,3/4正常（2/3携带者）

iii. X连锁显性遗传病： 丈夫 妻子 儿子 女儿 患者 正常 正常 患者 正常 患者 1/2为患者 1/2为患者 患者 患者 1/2为患者 患者

iv. X连锁隐性遗传病 a）丈夫患病，妻子正常时，儿子全部正常，女儿全部是杂合子； b）妻子为杂合子、丈夫正常时，儿子得病机会是1／2，女儿得病机会为0，但女儿有l／2机会成为杂合子

II. 多基因病的再发风险估计

i. 遗传度与再发风险：Edward公式：f=√p

ii. 多基因病再发风险的特点

1、群体发病率越低，一级亲属中再发危险率相对越高；2、亲缘关系越近，再发危险率越大；3、家系中患病人数越多，症状越严重，再发危险率越大；4、该病遗传度越高，一级亲属的再发危险率也越高。5、Carter效应

III. 染色体病的再发风险估计

再发危险率实际上就是群体发病率

4.婚育咨询

遗传筛查

1. 出生前筛查（同产前诊断）

2. 新生儿筛查

是对已出生的新生儿进行某些遗传病的症状前的诊断，是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。进行新生儿筛查的这些疾病发病率高，危害大，早期治疗可取得较好的疗效。

针对疾病

①苯丙酮尿症 ②半乳糖血症 ③先天性甲状腺功能减退症 ④G-6-PD缺乏症（蚕豆病）

出生缺陷

辅助生殖

1. 人工授精(AI)

是以非性交方式将精子置入女性生殖道内，使精子与卵子自然结合，实现受孕的方法

2. 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）

适应症：（1）输卵管堵塞。（2）子宫内膜异位伴盆腔内粘连或输卵管异常，使精子在盆腔内被巨嗜细胞吞噬。（3）男性轻度少精、弱精症。（4）免疫性不育、抗精子抗体阳性。（5）原因不明的不育

单精子胞浆注射(ICSI)：将单个精子用显微注射的方式注射到成熟的卵母细胞胞浆内，使卵子授精

供卵IVF-ET：将捐卵妇女的卵子取出后，提供给治疗夫妻实施IVF-ET称为供卵IVF-ET。其技术关键点在于由供卵形成的胚胎与受孕者子宫内膜状态必须发育同步。

第十八章 遗传病的治疗

I. 手术治疗

i. 手术矫正

对于一些遗传病导致的机体缺损畸形，可采用手术矫正的方式改善症状，例如：唇、腭、腮裂、先天性心脏病和两性畸形等可采用手术矫正

ii. 手术去除

引起病损的器官可以采取手术去除，如多指（趾）症；遗传性多发性肠息肉；两性畸形者可能恶性病变的性腺切除；回肠-空肠旁路术可使肠管胆固醇吸收减少，从而降低高蛋白血症患者的血胆固醇浓度等。

iii. 组织器官移植

对于一些器官组织病损或移植能改善症状的遗传病患者 。用骨髓移植术治疗重型地中海贫血、镰状细胞贫血症，等。用角膜移植术治疗遗传性角膜萎缩；目前最成功的是肾移植。（家族性多囊肾、先天性肾病综合症等）

II. 药物治疗

原则：补其所缺、去其所余、减少吸收

1.补其所缺

对于体内缺乏必要的代谢物、辅助因子、酶或激素而导致遗传病的患者

①先天性无丙种球蛋白血症患者补充丙种球蛋白

②性腺发育不全综合征患者给予雌激素；先天性睾丸发育不全患者早期给予睾酮；垂体性侏儒者补充生长激素；胰岛素依赖性糖尿病补充胰岛素

2.去其所余

用于由于酶促反应障碍导致体内一些物质贮积过多而引起的遗传性疾病

肝豆状核变性：铜代谢障碍

应用螯合剂青霉胺促进排泄，青霉胺与铜离子形成螯合物，随尿液排出体外

3.减少吸收

III. 饮食治疗

原则：禁其所忌

定义：针对代谢过程紊乱所造成的底物或前体物质堆积情况制定特殊的食谱。以控制底物或前体的摄入量，减轻患者的症状。

应用

1. 半乳糖血症

禁母乳

2. 苯丙酮尿症

低苯丙氨酸饮食

IV. 基因治疗

定义：运用DNA重组和基因转移技术，将①正常基因导入靶细胞，以替代或补偿缺陷基因的功能，或②抑制基因的过度表达，从而达到治疗疾病的目的

1.途径

生殖细胞基因治疗

将正常基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞或早期胚胎）使其发育成正常个体。可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布

体细胞基因治疗

指将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。

2.策略

A. 基因修复

利用人工核酸酶在突变位点处进行切割，以外源正常DNA链为模板

B. 基因替换

导入正常基因取代突变基因

定点修复、现在达不到

C. 基因增强

导入目的基因，其表达产物可以补偿或增强细胞的缺陷功能

D. 基因抑制

导入外源基因来抑制有害基因的表达

E. 自杀基因

F. 免疫调节

将抗体、抗原或细胞因子的基因导入细胞，改变患者免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的

3.方法

回体法、二步法；体内法

4.应用

A. X连锁严重联合免疫缺陷病

B. 血友病B

C. 帕金森病(PD)

第十七章 遗传病的诊断

I. 产前诊断

i. 定义：是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确的诊断

ii. 针对疾病

1. 染色体病

2. 有明显形态改变的先天畸形

3. 特定酶缺陷所致的遗传性代谢病

4. 多基因遗传的神经管缺陷

5. 可进行DNA检测的遗传病

iii. 针对人群

① 夫妇一方染色体异常，特别是平衡易位携带者，或曾生育过染色体病患儿的夫妇； ② 年龄≥35岁的孕妇； ③ 夫妇一方患开放性神经管畸形，或曾生育过这种先天畸形患儿的孕妇； ④ 夫妇一方患有先天性代谢缺陷，或曾生育过这种患儿的孕妇； ⑤ XR病携带者孕妇； ⑥ 原因不明的流产、死产、畸胎和新生儿死亡史的孕妇； ⑦ 妻子孕早期或丈夫在孕前接触致畸因素，如化学毒物、辐射、病毒感染等的孕妇； ⑧ 有遗传病家族史且近亲结婚的孕妇。

iv. 技术

1. 取材方法

I. 绒毛吸取术

时间：11～13 周

方法：B超检测下经阴道、经腹

细胞：绒毛滋养层细胞

优点：在孕早期即可做出诊断

缺点：不能区分限制性胎盘嵌合体（是一种异常核型细胞只出现在胎盘组织而不出现在胎儿机体组织的现象，产前诊断中发现2%的存活胎儿出现。）误诊率：2%

II. 羊膜穿刺术

时间：16周～22周 流产率<1%

方法：B超检测下，经腹或经阴道

细胞：羊水胎儿脱落上皮细胞

用途：① 染色体核型分析，诊断染色体病 ② 羊水中酶的含量（AFP等），诊断先天性代谢病 ③ 检测Y染色体上SRY，预测胎儿性别，XR ④ 基因诊断（地中海贫血、苯丙酮尿症、血友病、 进行性肌营养不良）

III. 脐带穿刺术

难度大

IV. 胎儿活体组织检查

2. 植入前遗传学诊断

是对体外受精胚胎（IVF、试管婴儿）的遗传物质进行分析，诊断胚胎是否有遗传异常

3. 检查方法

1. 母血中胎儿遗传物质检查

时间：孕12-16周

细胞：孕妇外周血中利用流式细胞仪等分离得到胎儿有核红细胞或胎儿游离DNA

2. 超声及磁共振检查

图像清晰，分辨力强，应用广泛。

可发现胎儿体表畸形，内脏畸形，测定胎儿指标判断有无生长迟缓，判断有无与肢体畸形有关的疾病。

4. 应用

唐氏综合症

母血中胎儿遗传物质检查

神经管缺陷

B超

血友病A

测序分析

II. 症状前诊断

III. 临症诊断

定义：是对患者的病史及各种临床表现进行分析，结合实验检查的结果，对患者是否患有遗传病及所患遗传病的遗传方式做出判断的过程。

1.病史采集

一般病史、家族史、婚姻史、生育史

2.症状和体征

遗传病与其他疾病：有相同体征，又有特有症状和体征。

①智力发育不全，伴有特殊腐臭尿液-可能为苯丙酮尿症

②智力发育不全，伴有白内障、肝硬化等-可能为半乳糖血症

③智力发育不全，伴生长发育迟缓、特殊痴呆面容等-可能为唐氏综合症

④性腺发育不全或有生殖力下降、继发性闭经、行为异常-可能为性染色体病

皮肤纹理分析

人体的皮肤纹理属多基因遗传，具个体的特异型

3.遗传学调查与系谱分析

①孟德尔式遗传病

单基因遗传病

AD/AR/XD/XR/Y-Linked

基因多效性

一因多效

遗传异质性

多因一效

②非孟德尔式遗传病

多基因遗传病、线粒体遗传病

③特殊遗传方式

遗传印记、动态突变、性别、修饰基因

4.细胞遗传学检查

A. 染色体检查-核型分析

G显带

区分常染色质和异染色质

B. 染色体原位杂交(FISH)

该技术可用于检测染色体微小缺失、插入、易位、倒位或扩增等结构异常。进行间期核FISH分析，可完成非整倍体的检测。

5.生化检查

A. 代谢产物分析

B. 酶和蛋白质分析

IV. 基因诊断

定义：利用DNA分析技术，直接从基因水平(DNA或RNA）检测遗传的基因缺陷，对人体状态和疾病作出诊断的方法和过程。

策略

1. 直接检测

通过分子杂交、体外扩增等手段，直接检测待证者该核酸片段(或基因)是否有致病突变（已知突变）

2. 间接检测

以先证者为线索，对患病家系进行连锁分析，确定待诊者是否遗传了与先证者相同的父源、母源染色体片段并进行分析，使待诊者得以诊断（未知突变）

方法

1. 限制性片段长度多态性分析 （RFLP）

原理：限制性内切酶(简称限制酶)

2. 短串联重复序列（STR）多态性连锁分析法

有高度多态性并遵循孟德尔共显性遗传等优点

亲子鉴定、疾病基因定位和物种多态性

3. Southern 印迹杂交

4. 聚合酶链反应分析（PCR技术）

体外扩增特定DNA片段的技术

PCR技术在模板、dNTP、Mg2+等条件下，用耐热的Taq酶代替DNA聚合酶，用合成的DNA引物代替RNA引物，经过DNA变性、引物与模板结合（复性）和延伸3个步骤的循环过程（2530个循环），目的DNA可扩增100万倍以上。

应用

①PCR-RFLP

PCR结合限制片段长度多态性来进行鉴定

②通过PCR-ASO来进行鉴定

特异性寡核苷酸（ASO）探针

5. DNA测序

定义：是指分析特定DNA片段的碱基序列，也就是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤的(G)排列方式

Sanger法测序（双脱氧末端终止法）

6. DNA芯片

用于大规模筛查

第十二章 遗传与肿瘤的发生

概念

肿瘤：泛指一群生长失去正常调控的细胞无限制自主增殖形成的新生物

肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，属于体细胞遗传病。

肿瘤的遗传现象

癌家族与家族性癌

肿瘤的发生存在家族聚集现象，此现象称为癌家族和家族性癌

癌家族

一个家族的几代人中有多个成员患相同或不同器官的肿瘤，这样的家族称为癌家族

特点

（1）某类肿瘤的发病率高（如腺癌）； （2）原发性恶性肿瘤的发病率高; （3）发病年龄较早，多发性； （4）通常按AD的方式进行。

家族性癌

指一个家族中有多个成员患同一类型的肿瘤

特点

(1)一般为较常见的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、胃癌等； (2)家族中患者的一级亲属发病率通常高于一般人群3-4倍; (3) 同卵双生子发病一致率高； (4)遗传方式为多基因遗传。

遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征

①大多起源于神经组织或早期胚胎组织；②抑癌基因突变；③常染色体显性遗传

遗传性肿瘤

1. 视网膜母细胞瘤（RB）

del(13q14)

俗称“猫眼”

RB基因时人类发现的第一个抑癌基因

① 遗传性视网膜母细胞瘤，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的前癌细胞。第二次突变随机发生在体细胞中。二次突变的结果形成肿瘤，且具有家族性、多发性、双侧性和早发性的特点。

②非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，而双侧视网膜细胞同时发生二次突变的可能性较小。因此具有迟发，散发、单发和单侧性等特点

2. Wilms瘤（肾母细胞瘤）

del(11p13)

遗传性肿瘤综合征

癌前病变

1. 家族性腺瘤性息肉病

表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将癌变

抑癌基因：APC突变

2. 神经纤维瘤

抑癌基因NF1突变

肿瘤的遗传易感性

1. 酶活性差异与肿瘤

芳烃羟化酶（AHH）的存在导致肺癌

DNA修复酶的缺乏导致着色性干皮病（XP）

2. 免疫缺陷与肿瘤

无丙种球蛋白血症（XR）

3. 染色体不稳定综合征与肿瘤

Fanconi贫血（FA）

AR

缺少核酸外切酶；染色体自发断裂率高

着色性干皮病（XP）

AR

缺少内切核酸酶；DNA的切除修复系统有缺陷

染色体异常与肿瘤

几乎所有的恶性肿瘤都存在染色体异常

1.数目异常

实体瘤：多在三倍体左右

胸、腹水中转移的癌细胞：可见岛六、八倍体

系

干系

主导克隆，众数

旁系

非主导克隆

2.结构畸变

易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。

标记染色体

如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体，这种畸变染色体则称为标记染色体。分为特异性标记染色体和非特异性标记染色体。

1.特异性标记染色体

某一类型肿瘤所特有的标记染色体

①Ph(费城)染色体

46,XX(XY),t(9;22)(q34;q11)

产生融合基因BCR-ABL(癌基因)—慢性粒细胞白血病

临床意义

① Ph染色体对慢性粒细胞白血病有较强的特异性

② Ph染色体有早期诊断价值，先于临床症状出现

③可作为判定治疗效果的一种指标。

②14q+染色体

t(8;14)(q24;q32)

c-myc细胞癌基因激活-Buikitt瘤（非洲儿童肿瘤）

2.非特异性标记染色体

基因突变与肿瘤

癌基因

概念

病毒癌基因：病毒所携带的、能使靶细胞发生恶性转化的基因，称为病毒癌基因。

细胞癌基因（原癌基因）：正常细胞内存在病毒癌基因的同源序列，这类基因被称为细胞癌基因。（胚胎生长发育必须，出生后多关闭不表达）

序列上高度同源

发现

src：人类发现的第一个病毒癌基因

癌基因特点

1. 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。

2. 在进化过程中，基因序列高度保守。

3. 它们存在对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长、增殖和分化起重要作用。

4. 在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。

5. 在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作用下，发生数量上或结构上的变化时，一旦被激活，就会转变为癌基因，使细胞癌变。

癌基因的基本类型

1. 生长因子受体类

2. 信号转导分子类

3. 生长因子类

4. 转录因子类

原癌基因的激活

指原本不致癌的c-onc在特定的情况下转变成致癌性的 。显性方式发挥作用。

1. 点突变

始动作用

定义：细胞内的原癌基因在射线或化学致癌剂等作用下，发生单个碱基的替换即点突变。

结果：①产生异常的表达产物②基因失去正常调控而过度表达。

Ras基因：第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因。编码p21蛋白，传递生长分化信号 。既是GDP/GTP结合蛋白，也是一种GTP水解酶。。

2. 启动子插入

定义：病毒中具有启动子功能的片段，一旦整合到细胞癌基因旁可使之激活 。

3. 基因扩增

多见于肿瘤的发展阶段，少见与始动阶段

定义：细胞癌基因通过复制使其拷贝数大量增加，癌基因蛋白过度表达，从而激活并导致细胞恶性转化。

4. 染色体易位

抑癌基因

肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因

第十一章 表观遗传学

定义及特点

基因表达模式

基因的差异性表达

1.DNA序列提供的传统意义的遗传信息

2.表观遗传信息

定义

DNA序列不发生改变而基因表达和调控发生的可遗传变化，即通过细胞分裂来传递非DNA序列遗传信息的现象称为表观遗传。

特点

1. 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。即不依赖细胞核和细胞器的DNA信息

2. 可遗传。即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传

3. 可逆性。所涉及的DNA甲基化和组蛋白修饰过程都是可逆的

4. 多层次，多途径。可在DNA和染色体水平，及在表达的任何过程进行

表观遗传修饰机制

1. DNA甲基化

使沉默

指生物分子在特定的酶系统的催化下加上甲基的生物化学反应

1.最常见的：胞嘧啶甲基化，即在DNA甲基化转移酶（DNMTs）作用下将甲基加在DNA分子第五位胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶。CpG岛中70%胞嘧啶发生了甲基化修饰

2.通常发生在CpG岛（富含CpG二连核苷的区域）的结构基因的5'端调控区域

3.启动子区域的CpG岛的非甲基化状态对相关基因的转录使必须的

DNMT

DNMT1：在细胞分裂过程中维持DNA复制时新生链的甲基化状态与方式，称为维持性甲基转移酶

DNMT3催化DNA甲基化新生位点，被称为从头甲基转移酶

三种状态

1. 高度甲基化：女性的一条X染色体

2. 持续的低甲基化：一直处于活性转录状态的管家基因

3. 去甲基化状态

DNA去甲基化

主动：DNA去甲基酶

被动：复制时被阻断

2. 组蛋白修饰

每种组蛋白均由一球状核心区和突出于核小体外、富含碱性氨基酸的N端尾部组成（影响螺旋化成度）。核心组蛋白N端是许多信号转导通路的靶点，受到多种修饰调控

1.甲基化

发生在H3和H4的赖氨酸和精氨酸的残基上。H3K9(抑制)H3K4(活化)

2.乙酰化和去乙酰化

I. 激活，，有利于基因的表达

II. 乙酰基转移酶（HAT）和去乙酰基转移酶（HDAC）

III. H3、H4的赖氨酸残基易乙酰化

3. 非编码小RNA（双链）的调节

①siRNA

外源导入

与特定信使RNA3'-非翻译区结合导致mRNA降解

②miRNA

内源DNA转录产生

与靶mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）的碱基互补配对而起作用

过程相似；来源不同

RNA诱导沉默复合物（RISC）

包括内切核酸酶、外切核酸酶、解旋酶等酶活性

RNA干扰（RNAi）

作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程

表观遗传现象

染色体重塑

基因表达过程中出现的一系列染色质结构变化的总成

X染色体失活

失活后即为巴氏小体

由Xic控制

特点

组蛋白H4不被乙酰化

CpG岛的高度甲基化

基因组印迹

是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。被标识的等位基因称印记基因，为失活状态，后代呈现出亲代来源依赖性单等位基因表达的现象，该现象称为遗传印记，又称为基因组印记（genomic imprinting）

父系印迹基因

来自父亲的等位基因被抑制，来自母亲的表达

Prader-willi（PWS）：父源某基因缺失

母系印记基因

来自母亲的被抑制，来自父亲的表达

Angelman（天使综合征）：母源某基因缺失