内科学：白血病

第九版 内科学 白血病，整理了好几天，希望能帮到大家，祝考研上岸！内容包括：血液系统，白血病，急性白血病，慢性白血病。白血病是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段。

白血病

• 发病情况
  • 成人AL中以AML为主，儿童以ALL为主，CML发病与年龄正相关，CLL50岁后发病增加
• 病因
  • 生物因素
    • 一些病毒和免疫功能异常
  • 物理因素
    • X射线、r射线等电离辐射
  • 化学因素
    • 苯及含苯的有机溶剂
  • 遗传因素
    • 家族性白血病
  • 其他血液病
    • MDS、PNH、淋巴瘤、多发性骨髓瘤
• 急性白血病（AL）
  • 分类
    • AML的FAB分型
      • M0（急性髓系白血病微分化型，AML）
        • 骨髓原始细胞＞30%，无嗜天青颗粒和Auer小体，髓过氧化物酶（MPO）和苏丹黑B阳性细胞＜3%；电镜下MPO阳性；CD33和CD13等髓系抗原可呈阳性，淋系抗原通常阴性，血小板抗原阴性
      • M1（急性粒细胞白血病未分化型，AML）
        • 原粒细胞占骨髓非红系有核细胞（NEC）的90%以上，其中至少3%细胞MPO阳性
      • M2（急性粒细胞性白血病部分分化型，AML）
        • 原粒细胞占骨髓NEC的30－89%，其他粒细胞≥10%，单核细胞＜20%
      • M3（急性早幼粒细胞性白血病，APL）
        • 骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，这类细胞在骨髓NEC中≥30%
      • M4（急性粒－单核细胞白血病，AMMoL）
        • 骨髓中原始细胞占NEC30%以上，各阶段粒细胞≥20%，各阶段单核细胞≥20%
      • M4Eo
        • M4特点+嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%
      • M5（急性单核细胞白血病，AMoL）
        • 骨髓NEC中原单核、幼单核细胞≥30%，原单核、幼单核和单核≥80%，原单核≥80%为M5a，＜80%为M5b
      • M6（红白血病，EL）
        • 骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞≥30%
      • M7（急性巨核细胞白血病，AMeL）
        • 骨髓中原始巨核细胞≥30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性
    • ALL的FAB分型
      • L1
        • 原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12um）为主
      • L2
        • 原始和幼淋巴细胞以大细胞（＞12um）
      • L3（Burkitt型）
        • 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深
  • 临床表现
    • 正常骨髓造血功能受抑制表现
      • 贫血
        • 病程短可无贫血，重度贫血多见继发于MDS
      • 发热
        • 低热，高热提示有继发感染
      • 出血
        • 皮肤、牙龈、月经、眼底、颅内
    • 白血病细胞增殖浸润的表现
      • 淋巴结和肝脾大
        • 淋巴结肿大以ALL多见，纵膈淋巴结肿大以T－ALL多见，肝脾肿大轻至中度，CML巨脾
      • 骨骼和关节
        • 痛
      • 眼部
        • 部分AML有粒细胞肉瘤（绿色瘤），常累及骨膜，以眶部最常见，引起眼球突出、复视、失明
      • 口腔和皮肤
        • M4、M5有牙龈增生肿胀、皮肤有蓝灰色斑丘疹、局部隆起、变硬、紫蓝色结节
      • 中枢神经系统
        • 轻者头疼、头晕，重者呕吐、颈项强直、抽搐、昏迷。治疗后缓解期多发，多见于儿童、ALL，其次为M4、M5、M2
      • 睾丸
        • 一侧睾丸无痛性肿大
  • 实验室检查
    • 血象
      • 白
        • 白细胞增多性白血病，＞10；白细胞减少性白血病，＜1.5
      • 红
        • 正细胞正色素性贫血，少数病人红细胞大小不等，可见幼红细胞
      • 小板
        • 约50%病人血小板＜50，晚期极度减少
    • 骨髓象
      • 多数AL有原始细胞过度增生，少数增生低下
    • 细胞化学
      • 髓过氧化物酶（MPO）
        • 急淋（－）、急粒（－/+）、急单（+~+++）
      • 糖原染色（PAS）
        • 急淋：（+）成块或粗颗粒状
        • 急粒：（－/+）弥漫性淡红色或细颗粒状
        • 急单：（－/+）弥漫性淡红色或细颗粒状
      • 非特异性酯酶（NSE）
        • 急淋（－）、急粒（－/+）NaF抑制＜50%、急单（+）NaF抑制≥50%
    • 免疫学
      • APL通常表达CD13、CD33、CD117，不表达HLA－DR、CD34
    • 细胞遗传学和分子生物学
      • 99%APL有PML－RARA融合基因t(15;17)(q22;q12)
    • 血液生化
      • 尿酸浓度增高（尤其是化疗期间），发生DIC时凝血象异常，血清乳酸脱氢酶（LDH）增高
      • 出现CNSL时，脑脊液压力增高，白细胞增多，蛋白增多，糖减少，涂片有白血病细胞
  • 诊断与鉴别诊断
    • 根据临床症状、血象、骨髓象特点诊断
    • 骨髓异常增生综合症
      • 骨髓中原始细胞＜20%
    • 某些感染引起的白细胞异常
      • 传染性单核细胞增多症、百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹感染，白细胞形态与白血病不同，骨髓原始细胞也不增生
    • 巨幼细胞性贫血
      • 骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应阴性，叶酸、维生素B12治疗有效
    • 急性粒细胞增多症恢复期
      • 有明确病因、血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常，短期内骨髓粒细胞成熟恢复正常
  • 治疗
    • 一般治疗
      • 紧急处理高白细胞血症
        • 白细胞数＞100，出现白细胞淤滞症，表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血
        • 紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（APL一般不推荐），同时给予水疗和化疗
      • 防止感染
        • 化疗放疗后住层流病房或消毒隔离病房
        • G－CSF，适用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML
        • 发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗
      • 成分输血支持
        • 严重贫血可吸氧、输注浓缩红细胞，血小板低输血小板，输成分血去白细胞，用射线照射
      • 防治高尿酸血症肾病
        • 多喝水，补液，保证每小时尿量＞150ml并保持碱性。别嘌醇
        • 当病人出现少尿、无尿、肾功能不全时按肾衰竭处理
      • 维持营养
    • 抗白血病治疗
      • ALL治疗
        • 诱导缓解治疗
          • 基础方案（VP方案）：长春新碱（VCR）和泼尼松（P）
          • DVP方案：VP+蒽环类药物（柔红霉素DNR）
          • DVLP方案：DVP+门冬酰胺酶（L－ASP）/培门冬酶（PEG－ASP），ALL常用
        • 缓解后治疗
          • 强化巩固
            • 化疗
              • 高剂量甲氨蝶呤（HD－MTX）、Ara-C、6－巯基嘌呤（6－MP）、L－ASP
            • HSCT
              • 适应症
                • 复发难治ALL
                • CR2期ALL
                • CR1期高危ALL
                  • Ph+染色体、亚二倍体者
                  • MLL基因重排阳性者
                  • 白细胞≥30的前B－ALL，白细胞≥100的T－ALL
                  • 获CR时间4－6周
                  • CR后巩固维持治疗期间MRD（微小残留病灶）持续存在或持续上升者
          • 维持治疗
        • 中枢神经系统白血病的防治和睾丸白血病的治疗
          • 颅脊椎照射、鞘内注射化疗药、高剂量全身化疗；睾丸双侧照射和全身化疗
      • 化疗药
        • 长春新碱VCR
        • 泼尼松P
        • 柔红霉素DNR
        • 门冬酰胺酶L－ASP
        • 培门冬酶PEG－ASP
        • 环磷酰胺CTX
        • 阿糖胞苷Ara－C
        • 甲氨蝶呤MTX
        • 6－巯基嘌呤6－MP
        • 高三尖杉酯碱 HHT
        • 阿柔比星Acla
        • 全反式维A酸ATRA
        • 砷剂，三氧化二砷ATO
        • 去甲氧柔红霉素IDA
      • AML治疗
        • 诱导缓解治疗
          • AML（非APL）
            • IA方案：Ara-C+IDA
            • DA方案：Ara-C+DNR
            • HA方案：Ara-C+HHT
              • HAD方案：HA+DNR
              • HAA方案：HA+Acla
          • APL
            • ATRA+Ara-C
            • ATRA+Ara-C+ATO
            • 警惕出现“分化综合征”
        • 缓解后治疗
          • 脑脊液检查，预防性鞘内用药至少一次（APL三次）
          • AML比APL治疗时间明显缩短
          • APL在维持治疗近两年，期间定期检查并维持PML－RARA基因阴性
        • 复发和难治AML的治疗
          • 选择无交叉耐药的新药组成联合化疗方案
          • 中大剂量Ara-C组成的联合方案
          • HSCT
          • 临床试验
            • 再诱导达CR后尽快行allo-HSCT
          • 复发的APL
            • ATO+/－ATRA再诱导
              • CR后融合基因转阴——自体HSCT或砷剂巩固治疗
              • CR后融合基因仍阳性者，allo-HSCT或临床试验
      • 老年AL的治疗
        • 有HLA相合同胞供体者行减低剂量预处理的allo-HSCT
        • 由MDS转化的，继发于某些疾病的，强调个体化治疗，如表观遗传学调控药物治疗，支持治疗
  • 预后
    • ALL1－9岁且白细胞＜50并伴有超二倍体或t(12;21)者预后最好，80%可长期DFS甚至治愈
    • APL若能避免早期死亡则预后良好，多能治愈
    • 老年、高白细胞的预后不好
    • 继发性AL、复发、多药耐药、需要多疗程化疗方能缓解以及合并髓外白血病的预后不良
• 慢性髓系白血病（CML）
  • 慢性期（CP）
    • 临表
      • 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻
    • 检查
      • 血象
        • 粒细胞增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始细胞＜10%
        • 原始（1+2）＜10%
        • 嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多
        • 血小板可在正常水平，半数增多；晚期减少，出现贫血
      • 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）
        • 活性减低或阴性
      • 骨髓象
        • 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比明显增高
        • 粒细胞增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始细胞＜10%
        • 嗜酸嗜碱性粒细胞增多
        • 红细胞相对减少
        • 巨核细胞正常或增多，晚期减少
        • 偶见Gaucher样细胞
      • 细胞遗传学及分子生物学
        • Ph染色体阳性，t(9;22)(q34;q11)。BCR－ABL融合基因
      • 血液生化
        • 血清及尿中尿酸增高，血清LDH增高
  • 进展期
    • 加速期（AP）
      • 临表
        • 发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，贫血和出血
        • 脾持续性或进行性肿大
        • 对原来有效的药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无效
      • 检查
        • 外周血
          • 原始细胞≥10%
          • 嗜碱性粒细胞＞20%
          • 不明原因血小板进行性减少或增加
        • 骨髓
          • 原始细胞≥10%
        • 遗传学
          • Ph染色体细胞中又出现其他染色体异常
    • 急变期（BC）
      • 临表
        • 与AL相似，多数为急粒变，少数为急淋变与急单变。预后差，生存期几个月
      • 检查
        • 外周血或骨髓中原始细胞＞20%，或出现髓外原始细胞浸润
  • 诊断
    • 不明原因持续白细胞数增高，根据实验室检查，脾大，Ph染色体阳性，BCR－ABL融合基因
  • 鉴别诊断
    • 其他原因引起的脾大
      • 黑热病、慢性疟疾、血吸虫病、肝硬化、脾功能亢进。
      • 鉴别主要靠血象、骨髓象有无CML典型表现，Ph染色体、BCR－ABL阴性
    • 类白血病反应
      • 严重感染、恶性肿瘤，粒细胞胞质中有中毒颗粒和空泡
      • 嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多
      • NAP反应强阳性
      • Ph染色体、BCR－ABL阴性
      • 血小板和血红蛋白多正常
    • 骨髓纤维化
      • 外周血白细胞数比CML少，多不超过30，NAP阳性
      • 外周血持续出现幼红细胞，红细胞形态异常，泪滴状红细胞
      • Ph染色体、BCR－ABL阴性，病人存在其他基因突变
      • 多次多部位骨髓干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性
  • 治疗
    • 高白细胞血症紧急处理
      • 首选伊马替尼
    • 分子靶向治疗
      • TKI，伊马替尼（IM）、尼洛替尼、达沙替尼
    • 干扰素
      • 用于不适合TKI、allo－HSCT患者，推荐与阿糖胞苷（Ara-C）合用
    • 其他药物治疗
      • 羟基脲（HU）
      • 其他药，Ara-C、高三尖杉酯碱（HHT）、砷剂、白消安
    • 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）
      • 适用于移植风险低、且对TKI耐药、不耐受及进展期CML患者
    • AP
      • 可用加量TKI使病人回到CP，然后立即行Allo－HSCT
    • BC
      • 确定急变类型后，加量TKI联合化疗使病人回到CP后，立即行Allo－HSCP
  • 预后
• 慢性淋巴细胞白血病（CLL）
  • 发病机制
    • 起源于成熟B淋巴细胞
  • 临床表现
    • 早期乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗
    • 淋巴结肿大，无痛、质韧、无粘连，多见于头颈、锁骨上、腋窝、腹股沟
    • 轻至中度脾大
    • 晚期贫血、血小板减少、淋巴细胞减少，常并发感染
    • 免疫功能失调，并发自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）
    • 部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）
  • 实验室检查
    • 血象
      • 淋巴细胞持续性增多，外周B淋巴细胞＞5，持续3个月以上
      • 中性粒细胞比值降低
      • 晚期血小板减少和贫血
    • 骨髓象
      • 有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主
      • 红系、粒系、巨核系增生受抑，晚期明显减少
      • 伴有溶血时，幼红细胞增生
    • 免疫学检查
      • 流式细胞仪
      • 60%低r球蛋白血症
      • 20%抗人球蛋白试验阳性
      • 8%出现AIHA
    • 细胞遗传学检查
      • 染色体异常FISH提高检出率
      • 单纯13q14缺失预后良好；12号染色体三体和正常核型预后中等；17p13和11q22~23缺失预后差
    • 分子生物学检查
  • 诊断
    • 结合临床表现、外周血B淋巴细胞绝对值≥5，典型的细胞形态和免疫表型特征
  • 鉴别诊断
    • 病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症
      • 多克隆、暂时性，随感染控制可恢复正常
    • 其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病
      • 滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤。有原发病史 ，淋巴结、免疫、骨髓病理等都与CLL不同
    • 幼淋巴细胞白血病（PLL）
      • 老年人多见，白细胞高、脾大明显、淋巴结肿大少见。外周血和骨髓可见较多（55%）带核仁的幼稚淋巴细胞
    • 毛细胞白血病（HCL）
      • 全血细胞减少，伴脾大，无淋巴结肿大
  • 临床分期
    • 子主题
  • 治疗
    • 早期无需治疗，定期随访即可
    • 活动期
      • 出现疾病症状，6个月无明显原因体重下降≥10%、极度疲劳、非感染性发热≥2周、盗汗
      • 巨脾或进行性脾大及脾区疼痛
      • 淋巴结进行性肿大或直径≥10cm
      • 外周血淋巴细胞进行性增多，2个月增加＞50%或倍增时间＜6个月
      • 出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效
      • 骨髓进行性衰竭，贫血和（或）血小板减少进行性加重
    • 化学治疗
      • 烷化剂
        • 苯丁酸氮芥（CLB）、有效率高、CR率低，环磷酰胺，苯达莫斯汀
      • 嘌呤类似物
        • 氟达拉滨（Flu），与环磷酰胺组成FC方案可延长CLL的无进展生存期
      • 糖皮质激素
        • 用于合并自身免疫性血细胞减少
    • 免疫治疗
      • 利妥昔单抗，大剂量
    • 化学免疫治疗
      • 利妥昔单抗联合FC
    • 分子靶向治疗
      • 伊布替尼
    • 造血干细胞移植
      • 用于高危或复发难治病人
    • 并发症治疗
      • 预防和治疗感染
• 与MDS相鉴别