IgA肾病

IgA肾病是最为常见的一种原发性肾小球疾病，是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球病。病变类型包括局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变、系膜增生性病变、新月体病变及硬化性病变等。其临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。

IgA肾病

• 定义
  • IgA肾病（IgAN）是一类肾小球系膜区以IgA弥漫性沉积为特征的系膜增生性肾小球肾炎
• 病因与发病机制
  • IgA免疫体系
    • IgA 是人体内含量最丰富的免疫球蛋白，并且主要与黏膜免疫防御有关。IgA有IgA1和 IgA2 两个亚型。与其他免疫球蛋白不同的是，IgA 在分子结构上存在独特的不均一性，表现为在不同的体液成分中其结构特征不同。循环中的 IgA 主要由骨髓产生，约 90%为 IgA1，IgA2 只占 10%。IgA1 的复合物可以是聚合的 IgA1、含有 IgA1 的免疫复合物或者是 IgA1 与其他蛋白形成的复合物
  • IgA糖基化
    • IgA1铰链区有特异 O-接糖链;IgA2 没有铰链区，没有这种特异性糖。有证据表明IgAN 和 HSP 患者的循环 IgA1铰链区O-连接糖类的糖基化出现异常，原因是 IgAN 患者的淋巴细胞产生异常的IgA。一些数据提示IgA1 的0糖基化转移酶缺陷可能存在基因变异。
  • IgA清除
    • IgA 及 IgA1-免疫复合物的清除主要通过两个受体。-是仅位于肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体，表达后可以识别铰链区 O糖链而与 IgA 结合;其次是 IgA Fc 受体(FcaR、CD89)，在中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞多处表达，能够与单体、二聚体 IgA1 和 IgA2 结合，介导 IgA 内吞及分解代谢。
  • IgA在系膜区的沉积
    • IgA1 循环免疫复合物在肾小球系膜区沉积的机制目前并不十分清楚，部分认为是通过与系膜细胞的抗原结合、电荷依赖或者是通过植物凝集素样结合体与系膜细胞结合,但均未得到肯定的证实
  • IgA沉积导致肾小球损伤
    • plgA1 与系膜细胞 IgA 受体的交联可以使系膜细胞产生促炎症和促纤维化的反应，其表现与肾活检病理标本中所见的系膜细胞增殖相一致。
  • IgA肾病动物模型
    • 动物模型存在系膜 lgA 沉积，提供了许多 lgA 沉积后发病机制的途径，也与人类系膜 plgA 沉积机制不尽相同。目前尚没有理想的 IgA 肾病的动物模型。
  • IgA肾病的遗传学研究
    • IgA 肾病具有家族聚集性并在不同种族人群之间的发病率存在差异，表明遗传因素在 IgA 肾病发病机制中发挥了重要作用。
  • 迄今确切的发病机制尚未阐明。多种因素参与 IgA 肾病的发生和发展。虽然30%~50%患者发病之前有前驱感染，通常有突发肉眼血尿，但没有证据发现有任何特异抗原物质。肉眼血尿和上呼吸道感染的临床关联表明黏膜是外源性抗原进入体内的部位。长期以来，认为感染因素与IgAN有关。
• 流行病学
  • IgA肾病是肾小球疾病最常见类型。发病率每10万成人至少有2.5万人发病。IgA可发生在任何年龄，16-35岁患者占80％，男女发病比例2：1至6：1
• 临床表现
  • 肉眼血尿
    • IgAN患者临床症状以肉眼血尿，特别是青少年患者，一般为褐色血尿，血块不常见。
  • 无症状血尿和蛋白尿
    • 多为体检时发现，镜下血尿伴或不伴蛋白尿，可能出现高血压和肾功能损害。
  • 蛋白尿和肾病综合征
    • 微小病变性处理，对糖皮质激素治疗反应好，预后良好。
  • 高血压
    • 20％高血压发病率。恶性高血压患者可伴有肾衰竭或心功能衰竭，急性肺水肿，不及时处理可危及生命。
  • 急性肾损伤
    • 急性重症免疫炎症反应
    • 急性肾炎综合征
    • 红细胞管型所致急性肾小管损伤
    • IgA肾病合并恶性高血压
    • IgA合并急性肾小管间质肾病
  • 慢性肾损伤
    • 早期肾活检，早期治疗预后良好。肾活检时已有血清肌酐升高是预后不良的重要因素。
  • 发作性肉眼血尿和无症状性血尿和/或蛋白尿
• 实验室检查
  • 尿常规
    • 血尿，蛋白尿
  • 血生化检查
    • 肾功能减退，血肌酐清楚率降低。
  • 免疫学检查
    • 血清IgA水平的增高在IgA肾病患者并非特异性。
  • 其他检查
    • 外周血中半乳糖缺陷的IgA1分子明显升高。
  • 迄今为止，IgA肾病尚缺乏特异性的血清学或实验室诊断性检查
• 病理及免疫病理
  • 免疫沉积物
    • c3，IgG或IgM沉积
  • 光镜下表现
    • 弥漫性肾小球系膜增生和系膜基质增生，毛细血管内红细胞增多。
  • 电镜下表现
    • 膜区或毛细血管壁高电子致密物沉积，IgA沉积分布一致。
  • IgA 肾病的特征是以 IgA 为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，因此肾组织病理及免疫病理检查是 IgA 肾病确诊的必备手段。
• 诊断与鉴别诊断
  • IgA肾病临床表现多样，多见于青壮年，感染与血尿同步（镜下或肉眼），伴或不伴蛋白尿，IgA肾病更依赖于肾活检。系膜区IgA沉积也可见于其他疾病，但一般通过临床症状，血清学表现和组织学表现鉴别
    • 肾小球IgA沉积为主的感染性沉积的急性感染后肾小球肾炎
      • 金黄色葡萄球菌感染
    • 过敏性紫癜肾炎
      • 与IgA肾病病理，免疫组织学特征完全相同。
    • 血尿为主要表现的但基因遗传性肾小球疾病
      • 薄基底膜肾病和Aloprt综合征
• IgA肾病进展和预后的危险因素
  • IgAN 发展为 ESRD 的风险不是特异性的，因为任何一种慢性肾小球疾病出现高血压、蛋白尿，肾小球滤过率降低，肾小球和间质纤维化均提示预后较差。
  • 肾活检确诊为IgAN而症状较轻的患者 其7~10 年预后多半较好。
  • 研究表明 证明 IgAN 的疾病根源为 IgA 免疫系统异常而不是肾脏本身异常
• IgA肾病治疗
  • IgA肾病的治疗原则
    • 轻微尿检异常、GFR 正常、血压正常的患者预后良好，但需要长期(>10 年)定期随诊。
    • 明显蛋白尿(尿蛋白>0.5~1g/d)，高血压，GFR下降的预后中等的患者需给予全面综合支持治疗(3~6个月)。
      • CFR>50m/min 时，若尿蛋白<lg/d，CFR正常,则只需行支持治疗;若尿蛋白>lg/d，则需在支持治疗的基础上进行糖皮质激素治疗6个月
      • 当30m/min<GFR<50m/mn时，支持治疗，并可 酌情使用免疫抑制剂
      • 当CFR<30ml/min时，支持治疗，但不推荐使用免疫抑制剂(急进性肾小球肾炎除外)。
    • GFR 急骤下降的患者，临床表现为 AKI，首先要除外大量血尿红细胞管型所致急性肾小管损伤导致的或其他病因，需行支持治疗对症治疗。若临床表现为肾病综合征或急进性肾小球肾炎时，需行支持治疗以及激素和免疫抑制剂治疗。
  • 进展缓慢的IgA肾病
    • 鱼油
    • 控制高血压和降尿蛋白药物
    • 免疫抑制治疗及抗感染治疗
      • 糖皮质激素
      • 环磷酰胺和硫唑嘌呤
      • 霉酚酸酯
      • 环孢霉素
  • 快进展的IgA肾病
    • 免疫治疗，口服糖皮质激素，预后不良，危重急诊
  • IgA肾病的其他治疗方法
    • IgA肾病患者的扁桃体切除
    • 抗凝和抗血小板治疗
  • 移植肾复发治疗
    • 改善IgA再次沉积的发生或预防疾病复发，长期激素治疗
  • 概要
    • IgA 肾病患者临床、病理表现和预后存在高度异质性，目前病因和发病机制尚未明确，因而没有统一的治疗方案