药理学-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

这章重点就是✨新斯的明和✨有机磷了，还是以药理作用为纲，梳理一下新斯的明的临床应用，不良反应，已经有机磷酸酯类中毒的表现，诊断及解救用药原则。 ❤️祝大家学的happy❤️

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

• 抗胆碱酯酶药
  • 间接作用的拟胆碱类药
    • 通过抑制胆碱酯酶而使胆碱类药物持续发挥作用
  • 易逆性抗胆碱酯酶药
    • 作用机制
      • 季铵基团和酯结构与胆碱酯酶结合，抑制酶活性，但基团可缓慢水解，复活胆碱酯酶
    • 药理作用
      • 眼
        • 缩瞳，降眼压，调节痉挛
      • 胃肠道
        • 新斯的明
          • 兴奋下段食管，促进蠕动
          • 胃平滑肌收缩，胃酸分泌增加
          • 促进肠内容物排出（尤其是结肠）
      • 骨骼肌神经接头
        • 抑制神经肌肉接头的AchE，引起骨骼肌收缩（大多数）
        • 新斯的明还有兴奋接头的作用
        • 抗AchE药可逆转竞争性神经肌肉阻滞药引起的骨骼肌松弛，但对非除极化神经肌肉阻滞药拮抗作用不明显
        • 大剂量使用，导致肌纤维震颤，肌肉松弛
      • 心血管功能
        • 交感神经和副交感神经对心脏效应相反，两者共同调控
        • 副交感神经对心脏支配占优势
          • 心率减慢
          • 心输出量下降
      • 其他
        • 腺体分泌增加
        • 细支气管和输尿管平滑肌收缩
    • 临床应用
      • 重症肌无力
        • 概述：自身免疫性疾病，血清可见抗Nm受体抗体，与Nm受体结合使其数量减少
        • 用药
          • 新斯的明，吡斯的明，安贝氯铵
          • 注意事项：药物作用时间短，需反复给药
      • 腹气胀，尿潴留
        • 用药
          • 新斯的明：皮下或肌内注射，每次0.5mg
          • 溴化新斯的明：口服，15-30mg，起效慢
      • 青光眼
        • 用药
          • 毒扁豆碱，地美溴铵
          • 用于闭角型青光眼短时急救，开角型青光眼长期治疗
      • 竞争性神经肌肉阻断药过量时的解毒
        • 用药
          • 新斯的明，依酚氯氨，加兰他敏
          • 毒扁豆碱可穿过血脑屏障，用于治疗中枢性抗胆碱药物中毒，但因毒扁豆碱有严重的中枢毒性，仅用于体温升高或室上性心动过速患者
      • 阿尔兹海默病alzheimer disease，AD
        • 概述：脑内胆碱能神经功能低下，导致认知障碍，出现痴呆症状
        • 用药：他克林，多奈哌齐，加兰他敏用于轻中度AD治疗
    • 常见药
      • 新斯的明
        • 体内过程
          • 吸收
            • 口服吸收少而不规则，生物利用率低
          • 分布
            • 不易进入中枢
          • 代谢
            • BChE水解，肝脏代谢
          • 排泄
            • 由胆道经尿液排出，原形药物可达50%
        • 药理作用
          • 兴奋作用：骨骼肌>胃肠平滑肌>腺体，眼，心血管及支气管平滑肌
        • 临床应用
          • 重症肌无力，术后腹气胀，尿潴留，肠麻痹
        • 不良反应
          • 胆碱能危象，恶心呕吐，腹痛，肌震颤
        • 禁忌症
          • 机械性肠梗阻，泌尿道梗阻
      • 吡斯的明
        • 与新斯的明相比，起效慢，作用时间长
        • 体内过程
          • 吸收
            • 口服胃肠道吸收差
            • 生物利用度较高
          • 分布
            • 可进入胎盘，不易入中枢
          • 代谢
            • BChE水解，肝脏代谢
          • 排泄
            • 以原形药物和代谢物经尿排泄
        • 临床应用
          • 重症肌无力，术后功能性肠胀气，尿潴留
      • 依酚氯氨
        • 主要兴奋骨骼肌，抗AChE作用减弱，显效快，作用时间短
        • 临床应用
          • 诊断重症肌无力
            • 给药2mg，30-45s未见反应
            • 再注射8mg，短暂肌肉收缩改善，未见舌肌纤维收缩，则诊断阳性
            • 备阿托品，防中毒
      • 安贝氯铵
        • 作用持续时间比新斯的明长
        • 临床应用：不耐受吡斯的明或新斯的明的重症肌无力患者
      • 毒扁豆碱
        • 生物碱，易入CNS,小剂量兴奋，大剂量抑制
        • 药理作用：抑制AChE，兴奋M,N受体，但不可直接兴奋受体(间接作用)
        • 临床应用
          • 治疗急性青光眼
            • 药效强而持久
            • 起效快
            • 刺激性大
            • 应压迫眼内眦，避免入鼻腔中毒
          • 急性青光眼缓解症状后改用毛果芸香碱维持疗效
          • 可与毛果芸香碱交替使用增强缩瞳作用
        • 不良反应
          • 调节麻痹
          • 大剂量中毒可导致呼吸麻痹
      • 地美溴铵
        • 作用时间长，可持续九天以上
        • 临床应用：无晶状体畸形开角型青光眼和对其他药物无效的患者
  • 难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
    • 主要作为农业和环境卫生杀虫剂，临床药用价值不大，但有毒理学意义
    • 中毒机制
      • 形成难以水解的磷酰化AChE,ACh无法水解，在体内堆积，不及时抢救会导致AChE老化，应用复活药也难以纠正酶活性，需等待几周后AChE的新生
    • 中毒表现
      • 急性中毒
        • 眼
          • 瞳孔明显缩小，眼球疼痛，结膜充血，睫状肌痉挛，视物模糊，眼眉疼痛
        • 呼吸系统
          • 胸腔紧缩感，腺体分泌增加，支气管平滑肌收缩所致呼吸困难
        • 消化系统
          • 厌食，恶心，呕吐，腹痛，腹泻
        • 心血管系统
          • 血压下降，心率减慢
        • 皮肤和肌肉
          • 出汗，肌束颤动，肌无力，肌肉麻痹
        • 中枢神经系统
          • 先兴奋不安，继而出现惊厥，后转为抑制，意识模糊，共济失调，谵言，昏迷
        • 严重中毒表现
          • 口吐白沫，呼吸困难，流泪，阴茎勃起，大汗淋漓，大小便失禁，心率减慢，血压下降
        • 死亡原因
          • 呼吸衰竭和继发性心血管功能障碍
      • 慢性中毒
        • 血中AChE活性明显下降，表现为神经衰弱综合症，腹胀，多汗，偶见肌束颤动及瞳孔缩小
    • 诊断
      • 严重急性中毒
        • 毒物接触史和临床体征
      • 轻度急性中毒或慢性中毒
        • 红细胞及血浆中AChE活性
    • 治疗
      • 预防为主
      • 急性中毒治疗
        • 消除毒物
          • 皮肤吸收：温水肥皂清洗
          • 口：抽出胃液和毒物，使用微温2%碳酸氢钠溶液（敌百虫除外可转变为敌敌畏）或1%盐水反复洗胃，直至洗出液无农药味，后用硫酸镁导泻
          • 眼：2%碳酸氢钠或0.9%氯化钠溶液清洗数分钟
        • 解毒药物
          • 阿托品
            • 对抗体内ACh的M样作用
              • 松弛平滑肌
              • 抑制腺体分泌
              • 加快心率
              • 扩大瞳孔
            • 对有机磷酸酯类引起的中枢症状对抗作用差
            • 用药至M胆碱兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）
          • AChE复活药
        • 用药原则
          • 联合用药
            • 阿托品+AChE复活药
          • 尽早用药
            • 磷酰化胆碱酯酶易老化
          • 足量用药
            • 阿托品足量指标：M样中毒症状迅速消失或出现阿托品化：瞳孔散大，口干，皮肤干燥，颜面潮红，肺部湿啰音减少，心率加快
            • AChE复活药足量指标：N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中AChE活性分别恢复到50-60%或30%以上
          • 重复用药
        • 对症治疗
          • 维持气道通畅：支气管内吸引术，人工呼吸，给氧
          • 地西泮5-10mg静注，持续抑制惊厥
          • 抗休克
      • 慢性中毒治疗
        • 胆碱酯酶复活药效果不佳，无有效治疗手法，应避免接触毒物
• 胆碱酯酶复活药
  • 恢复被有机磷酸酯类抑制的AChE的活性，缩短中毒进程，与阿托品联用解救严重中毒病例
  • 氯解磷定
    • 水溶液较为稳定，可肌内注射或静脉给药，不良反应少，临床较为常用
    • 药理作用
      • 恢复AChE活性
        • 与磷酰化胆碱酯酶结合，裂解为磷酰化氯解磷定，游离复活胆碱酯酶
      • 直接解毒作用
        • 直接和体内有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出
    • 临床应用
      • 治疗有机磷中毒，可明显减轻N样作用，明显抑制骨骼肌痉挛和肌束颤动 对中枢神经系统的中毒症状有一定的改善作用 对M样症状影响较小
    • 不良反应
      • 毒性较小
      • 肌内注射：局部轻微疼痛
      • 静脉注射过快（＞500mg/min）：头痛，眩晕，乏力，视物模糊，恶心，心动过速
      • 剂量过大（＞8g/24h）：抑制AChE,神经肌肉传导阻滞，严重可表现为，癫痫样发作，抽搐，呼吸抑制
  • 碘解磷定PAM
    • 最早应用的AChE复活药，水溶液不稳定
    • 疗效有差异
      • 疗效好：内吸磷，马拉硫磷，对硫磷
      • 疗效稍差：美曲膦酯，敌敌畏
      • 无效：乐果