药理1-传出神经思维导图

药理学传出神经系统药物笔记（1）：M受体激动剂拮抗剂，N受体激动剂拮抗剂，抗胆碱酯酶药，乙酰胆碱酯酶复活药。

药理-传出神经1

• 第五章 作用于胆碱能神经系统的药物
  • M受体激动药
    • 乙酰胆碱 毛果芸香碱
      • 胆碱酯类
        • 乙酰胆碱
          • 
          • 1、心血管系统： ①舒张血管：激动血管内皮M3受体 →内皮依赖性舒张因子（NO）释放↑→平滑肌细胞松弛（乙酰胆碱对抗去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性，如果内皮细胞受损，则ACh的舒张血管作用消失） ②减弱心肌收缩力：迷走神经释放Ach→激动交感神经末梢突触前M受体→反馈性抑制交感神经末梢释放NE→心肌收缩力↓ ③减慢心率：窦房结舒张期自动除极延缓→动作电位到达阈值时间↑ ④减慢房室结和普肯耶纤维传导：房室结和普肯耶纤维不应期↑→传导↓ ⑤缩短心房不应期：心房不应期↓ 动作电位时程↓ 2、胃肠道：兴奋平滑肌→收缩幅度、张力、分泌、蠕动↑ 3、泌尿道：平滑肌蠕动↑ 膀胱逼尿肌收缩→促进排空 4、腺体分泌↑ 5、瞳孔括约肌收缩 睫状肌收缩 6、交感、副交感神经节兴奋 骨骼肌收缩 7、支气管收缩
        • 卡巴胆碱
          • 特点：①不易被AChE水解，作用时间长 ②选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用 ③对膀胱和肠道作用明显 用途：主要用于局部滴眼治疗青光眼；术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）
        • 醋甲胆碱
          • 特点：①水解速度慢，作用时间较ACh长 ②对M胆碱受体有相对选择性 ③心血管系统作用明显 用途：口腔黏膜干燥症
        • 贝胆碱
      • 生物碱类
        • 毛果芸香碱 （匹罗卡品）
          • 药理作用
            • 直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官的M受体，尤其对眼和腺体作用较明显。 也可作用于受交感神经节后纤维支配的汗腺M受体。
            • 1、眼 ①缩瞳：激动瞳孔括约肌（环形肌）的M受体，使瞳孔缩小 ②降低眼内压：毛果芸香碱→缩瞳作用→虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→促进房水回流（房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦）→眼内压下降 ③调节痉挛：激动睫状肌环状纤维上的M受体→睫状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带放松→晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加→视近物清楚，难视远物
              • 子主题
            • 毛果芸香碱=近视眼
            • 2、腺体：较大剂量皮下注射： ①汗腺和唾液腺的分泌明显增加 ②其他腺体（泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体）分泌↑
              • 子主题
            • 3.平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱、胆囊平滑肌。
          • 临床应用
            • ①青光眼：降低眼压→低浓度（<2%）滴眼用于治疗闭角型青光眼、开角型（早期） ②虹膜睫状体炎：（使虹膜运动→）与扩瞳药交替使用，反复收缩和扩张瞳孔，以防止虹膜与晶状体粘连 ③腺体分泌增加→颈部放疗所致口腔干燥；阿托品中毒
          • 不良反应
            • 过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状（类似毒蕈碱中毒）→常见有出汗,寒战,恶心,头晕,鼻炎,面红,乏力,头痛,尿频,腹泻,消化不良 →可用阿托品对症处理、维持血压和人工呼吸
        • 毒蕈碱
          • 毒蕈碱为经典M胆碱受体激动药。可用于阿托品治疗（每隔30分钟，肌内注射1~2mg）
  • M受体拮抗药
    • 阿托品
      • 阿托品
        • 药动学
          • 1. 口服易吸收 2. 可通过血脑屏障及胎盘屏障 3. 排泄较快：肌注12h后约85%尿排。 4. 滴眼：扩瞳持久，可能是阿托品减慢房水循环所致。
        • 药理作用
          • ▶选择性M受体拮抗药(对M受体亚型无选择性)，能阻断乙酰胆碱和拟胆碱药与M受体结合，拮抗它们对M受体的激动效应 ▶作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为： 腺体分泌减少—瞳孔开大和调节麻痹—心率增快—膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降—中枢作用
          • *调节麻痹：阿托品能阻断睫状肌的M受体，使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，屈光度降低，不能将近物清晰地成像于视网膜上。这种不能调节视力的作用，称为调节麻痹。
          • 阿托品=远视眼
          • 阿托品的临床应用不包括：心肌梗塞 阿托品抗休克的机制是：扩张小血管，改善微循环
        • 不良反应
          • •小剂量（0.5 mg）心率轻度减慢，略有口干、少汗； •较大剂量（1.0～2.0 mg）口渴、心率加快、瞳孔扩大、调节麻痹、视近物略模糊； •中毒剂量（5.0～10 mg）产生严重的中枢神经系统症状，语言和吞咽困难、皮肤干燥潮红、便秘，幻觉、谵妄、惊厥、运动失调等。严重中毒时，则由兴奋转入抑制，出现昏迷甚至延髓麻痹等。 禁用于青光眼、前列腺肥大（会加重排尿困难），支气管哮喘
        • 中毒解救
          • 成人中毒量5-10 mg，致死量80-130 mg；儿童致死量约为10 mg。
          • 解救方式： •轻度中毒——洗胃、导泻以排出消化道内残存药物，同时维持呼吸、循环功能，并静脉注射毒扁豆碱； •严重中毒——用镇静药或抗惊厥药对抗中枢兴奋症状（地西泮） 人工呼吸或吸氧减缓呼吸抑制。 物理疗法如冰袋及乙醇擦浴，降低患者体温，此举对儿童阿托品中毒尤为重要。
        • 眼科散瞳/检查眼底，最好用：后马托品 用于平喘的M胆碱受体阻断药：异丙阿托品
      • 东莨菪碱
        • 特点： ①•治疗量时抑制中枢，镇静作用，表现为困倦、遗忘、疲乏、快速动眼睡眠相缩短； •大剂量时兴奋作用 ②有欣快作用 ③抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品弱，对心血管系统作用较弱 中枢兴奋作用 × 与阿托品比较，东莨菪碱最显著的差异是：中枢抑制作用 应用： ①用于麻醉前给药，优于阿托品 ②晕动病治疗（与苯海拉明合用，预防性给药佳）：妊娠呕吐、放射病呕吐 ③抗帕金森病（中枢抗胆碱作用）
      • 山莨菪碱
        • 特点：药理作用与阿托品类似且较弱；中枢兴奋作用弱；不易透过BBB 但对血管痉挛的解痉作用较阿托品稍弱、选择性高，抑制唾液腺分泌、扩瞳作用较阿托品弱；不良反应较少 应用：主要取代阿托品用于各种感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。 禁用于青光眼
  • N受体激动药
    • 烟碱（尼古丁）
  • Nn受体拮抗药 （自主神经节阻断药）
    • 美卡拉明
      • 抗吸烟的戒断治疗
  • Nm受体拮抗药 （神经肌肉阻滞药/肌松药）
    • 琥珀胆碱 阿曲库铵
      • 肌松药作用：骨骼肌麻痹 麻醉，神志感觉消失
      • 去极化型肌松药
        • 【作用机制】分子结构与Ach相似，与运动终板膜上NＭ胆碱受体结合，且不易于被胆碱酯酶分解。 产生与ACh相似但持久的除极化作用｛1相阻断｝，使终板不能对乙酰胆碱起反应｛2相阻断｝，使骨骼肌松弛。 【作用特点】 1.最初出现短暂而不协调的肌束颤动 2.连续用药可产生快速耐受性 3.抗胆碱酯酶药可加重本类药物的肌松作用，故过量时不能用新斯的明解救 ▶不能被AchE水解 4. 治疗量无神经节阻断作用 （5.）2个时相——由除极化1相阻断转化为非除极化2相阻断
        • 琥珀胆碱
          • 药动学
            • 1.口服不易吸收。 2.静脉注射可被假AChE迅速水解，少量肾排，作用短暂。
          • 药理作用
            • 1.静脉注射10～30mg，先为肌束颤动,，1分钟转松弛，2分钟肌松作用最强，5-8分钟后作用消失。 静脉滴注可延长肌松时间。 起效快而短暂 2.治疗效果：颈部、 四肢 ＞ 面、舌、咽喉部肌肉 ＞ 呼吸肌 中毒时则致呼吸麻痹。
          • 临床应用
            • 1. 气管内插管，气管镜、食管镜检查等短时操作 2. 辅助麻醉。 可引起强烈的窒息感，清醒患者禁用
            • 唯一目前临床应用的除极化型肌松药：琥珀胆碱
          • 不良反应
            • 1.窒息：过量可致呼吸肌麻痹 2.眼内压升高：使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼内压升高 → 禁用于青光眼、白内障晶状体摘除术 3.肌束颤动：肌松作用前短暂肌束颤动，部分患者用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续3—5天。 4.血钾升高：由于肌肉持久性除极化，释放K+入血。 5.恶性高热：麻醉的主要死因，在常染色体异常的遗传易感人群中偶致 （6.）心血管反应：兴奋自主神经系统的所有胆碱受体，引发各种心律失常，如心动过缓、心脏骤停以及室性节律障碍。 7.其它：腺体分泌增加，组胺增加
      • 非去极化型肌松药 （竞争性肌松药）
        • 【作用机制】与ACh竞争性结合神经肌肉接头的NＭ胆碱受体，但不激动受体、阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。 【作用特点】 1.肌松前无肌颤 2.无快速耐药性 3吸入麻醉药能增强本药肌松作用，过量时可用拟胆碱药/抗胆碱酯酶药（新斯的明）抢救 4.治疗量阻断神经节
        • 阿曲库铵
          • 药理作用
            • 与筒箭毒碱相同，但起效快（1分钟）、持续时间短（15分钟）。无蓄积性。大剂量时可促使组胺释放，属于中效竞争性肌松药。
          • 临床应用
            • 用于各种手术时需肌松或控制呼吸时
          • 不良反应
            • 大剂量快速静脉注射，可诱发组胺释放而引起低血压、皮肤潮红，以及支气管痉挛等。 其他有窦性心动过缓、窦性心动过速、传导阻滞不全、荨麻诊等
        • 筒箭毒碱
          • 禁忌症：重症肌无力，支气管哮喘，严重休克 高血压×
  • 胆碱酯酶 ▶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE，真性胆碱酯酶）：主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，对胆碱特异性高，水解能力极强。 ▶丁酰胆碱酯酶（butylcholinesterase，BChE，假性胆碱酯酶）：在肝脏合成，主要存在于血浆，对胆碱特异性低，水解能力较弱
  • 易逆性抗胆碱酯酶药
    • 新斯的明
      • 
      • 药动学
        • 为季胺类化合物，口服吸收少而不规则 较少通过BBB 直接激动骨骼肌运动终板上的Nm受体 可用于治疗泌尿道梗阻患者
      • 治疗阿尔兹海默症√ 心动过速×
      • 常用药
        • 新斯的明
          • 药理作用：抑制AChE活性，使ACh↑↑，发挥完全拟胆碱作业，兴奋M/N受体 1. 兴奋骨骼肌best、胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌作用较强 2. 兴奋腺体、眼、心血管、支气管平滑肌作用较弱 3. 主要作用于外周，无法进入中枢 应用：①术后腹气胀、尿潴留（可解除肠道/膀胱麻痹） ②重症肌无力 ③非去极化型肌松药：对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量（解除筒箭毒碱类中毒） ④阵发性室上性心动过速 治疗青光眼 × 不良反应：胆碱能反应：肌震颤（胆碱神经过度兴奋）→ 用阿托品缓解 禁用于机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气管哮喘，除极型肌松药中毒
          • 直接激动N2受体+胆碱酯酶机制作用：新斯的明 有机磷酸酯类×
        • 吡斯的明
          • 重症肌无力、麻痹性肠梗阻、术后尿潴留
        • 加兰他敏
          • 青光眼
        • 依酚氯铵
          • 特点：①抗AChE作用较弱，但对骨骼肌仍有较强的作用 ②显效快，维持时间短 应用：①诊断重症肌无力 ②鉴别重症肌无力治疗过程中的用量
        • 他克林、多奈哌齐
          • 轻中度阿兹海默症治疗
        • 安贝氯氨
          • 作用类似于新斯的明，但较持久，主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明/吡斯的明患者
        • 毒扁豆碱
          • 眼科应用时，其作用类似于毛果芸香碱。（小剂量兴奋，大剂量抑制）
          • 可用于治疗青光眼：毛果芸香碱，毒扁豆碱，普萘洛尔
        • 地美溴铵
          • 作用时间较长，主要用于开角型青光眼治疗
  • 难逆性抗胆碱酯酶药 （常做毒理作用）
    • 有机磷酸酯类
      • 药动学
        • 一般有机磷酸酯易挥发、脂溶性高，可经呼吸道、消化道黏膜甚至完整的皮肤吸收 易透过BBB（血脑屏障）
      • 中毒机制
        • 有机磷酸酯类-P与AChE上酯解部位的-OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AChE失去活性，体内ACh蓄积过多而引起中毒。
      • 中毒症状
        • 1）急性中毒
          • （1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、血压下降 。 （2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生肌无力，骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。 （3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。
        • 2）慢性中毒
          • 血中AChE活性显著而持久地下降，但下降程度与临床中毒症状不相平行。 轻度中毒：只有M 样症状（M） 中度中毒：M、N 样症状并存（M＋N） 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状（M＋N＋中枢） 临床体征：神经衰弱症候群、腹胀、多汗，偶见肌束颤动和瞳孔缩小。
      • 中毒解救
        • 1.清除毒物：（吸收↓排泄↑）移出现场；清洗皮肤；洗胃；导泻。 2.应用特效解毒药 （1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化。 阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 阿托品——迅速对抗毒蕈碱样症状，但对中枢的对抗作用较差【大剂量反复给药】 （2）必须与胆碱酯酶复活药合用。 胆碱酯酶复活药——恢复被有机磷酸酯类抑制的AchE活性【氯解磷定】 （3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。 全程给药×
  • 乙酰胆碱酯酶复活药
    • 解磷定
      • 碘解磷定
        • 水溶性较低，且溶液不稳定，久置可释放出碘。 【临床应用】 （1）主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗，但对“老化”的磷酰化乙酰胆碱酯酶无效，须与阿托品合用。 （2）对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌敌畏、美曲膦酯的疗效较差，对乐果中毒则无效。 （3）对骨骼肌肌颤疗效较好，对自主神经系统功能的恢复较差。
      • 氯解磷定
        • 水溶性高，溶液稳定，可肌内或静脉给药，价格低廉。 【临床应用】 （1）对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。 （2）对N样症状作用明显，对CNS有一定疗效，但是，对M样症状作用较小，故应与阿托品合用，以控制症状。 不能直接对抗已积聚的ACh。 【作用特点】 药理作用与PAM相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小； 可静注或肌内给药，给药方便，价廉，已逐渐取代PAM而成为首选药。 【不良反应】副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。