病理生理学·应激

根植于蓝色生死恋中病理生理学教材 属于教材型思维导图，内容详尽（大部分在注释中） 使用建议：以此思维导图回忆教材相关知识点 并在刷题时结合思维导图，自行添加教材中缺少的部分

第九章·应激

• 1. 概述
  • 应激原
    • 引起应激反应的各种因素统称为应激原
    • 物理性
    • 化学性
    • 生物性
      • 内环境因素
        • 内环境因素是指机体自身生理功能和状态的客观变化，如贫血、失血、脱水、休克、低血糖和器官功能衰竭等。
    • 外环境因素
      • 外环境因素指来自外界环境中的各种理化因素（如高热、寒冷、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧等）和生物学因素（如中毒、病原微生物感染等）
    • 心理性
      • 社会心理因素
        • 心理性应激原是来自大脑主观的思维和情感，如恐惧、愤怒和焦虑等，往往是外界刺激因素作用的结果，可以是真实的，也可以是想象的，与个体的反应性有关
  • 应激种类
    • 不同的分类标准不一样
      • 机体对应激原的反应除取决千应激原的种类、作用的强度和时程外，还受遗传因素、个性特点、生活阅历等个体因素的影响，因此不同个体对应激原的敏感性和耐受性不尽相同，从而表现出不同程度的应激反应。
    • 躯体性应激和心理性应激
      • 躯体性应激(physical stress)指由体外各种理化、生物学因素和机体内环境紊乱等躯体性应激原导致的应激反应。 心理性应激(psychological stress)由心理性应激原引起，是机体在遭遇不良事件或者主观感觉到压力和威胁时，产生的一种伴有生理、情绪和行为改变的心理紧张状态。 同一个应激源既可以引起躯体性应激也可以引起心理性应激
    • 急性应激和慢性应激
      • 急性应激(acute stress)指机体受到突然刺激（如突发的天灾人祸、意外受伤等）所致的应激。 过强的急性应激可诱发心源性猝死、急性心肌梗死以及精神障碍等。 慢性应激(chronic stress)则是由应激原长时间的作用所致，如长期处千高负荷的学习和工作状态。 慢性应激可导致消瘦、影响生长发育，并可引发抑郁和高血压等疾病。
    • 生理性应激和病理性应激
      • 生理性应激指适度、持续时间不长的应激反应，如体育竞赛、适度的工作压力。 这种应激可促进体内的物质代谢和调动器官的储备功能，增加人的活力，提高机体的认知、判断和应对各种事件的能力，也称为良性应激(eustress)。 病理性应激指由强烈或作用持续时间过长的应激原（如大面积烧伤或严重的精神创伤）导致的应激反应，可造成代谢紊乱和器官功能障碍，进而导致疾病，故也称为劣性应激
• 2. 机体功能代谢改变及机制
  • A. 神经内分泌反应及机制
    •  应激相关的神经结构包括新皮质以及边缘系统(limbic system)的重要组成部分，如杏仁体(amygdala）海马(hippocampus)、下丘脑(hypothalamus)和脑桥蓝斑(locus ceruleus)等。应激时，这些部位可出现活跃的神经活动，包括神经传导、神经递质释放和神经内分泌反应等，并产生相应的情绪反应，如兴奋、警觉、紧张等
    • i. 蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化
      • 强烈和持续的交感－肾上腺髓质系统兴奋也可产生明显的损害作用。如腹腔内脏血管的持续收缩可导致相应器官的缺血、缺氧，胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血；儿茶酚胺可使血小板数目增加和黏附聚集性增强，导致血液黏滞度升高，促进血栓形成；心率加快和心肌耗氧量增加可导致心肌缺血，严重时可诱发致死性心律失常等
      • 结构基础
        • 蓝斑是LSAM系统的主要中枢整合部位，位于第四脑室底、脑桥前背部，富含上行和下行的去甲肾上腺素能神经元。 其上行纤维主要投射至杏仁体、海马和新皮质，是应激时情绪、认知和行为变化的结构基础； 下行纤维则主要投射至脊髓侧角，调节交感神经的活性和肾上腺髓质中儿茶酚胺的释放。 此外，蓝斑去甲肾上腺素能神经元还与下丘脑室旁核有直接的纤维联系，可能在应激启动HPAC系统中发挥关键作用。
      • 中枢效应
        • 应激时LSAM系统激活的中枢效应主要表现为兴奋、警觉、专注和紧张；过度激活则会产生焦虑、害怕或愤怒等情绪反应，这与蓝斑去甲肾上腺素能神经元上行投射脑区中（杏仁体、海马、边缘系统、新皮质）的去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)水平升高有关
      • 外周效应
        • 应激时LSAM系统兴奋的外周效应主要表现为血浆去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺等儿茶酚胺水平迅速升高，并通过对血液循环、呼吸和代谢等多个环节的紧急动员和综合调节，使机体处千一种唤起(arousal)状态，保障心、脑和骨骼肌等重要器官在应激反应时的能量需求。
        • 增强心脏功能
          • 交感兴奋和儿茶酚胺的释放导致心率加快、心肌的收缩力增强，从而提高心输出量。
        • 调节血液灌流
          • 在儿茶酚胺作用下，心输出量和血管外周阻力增加，导致血流的重新分布。皮肤以及胃肠道、肾脏等内脏器官的血管强烈收缩、血液灌流减少，而冠状动脉和骨骼肌血管扩张，灌流增加，脑血管口径无明显变化，从而保证了应激时心脏、脑和骨骼肌等重要器官的血液灌流。
        • 改善呼吸功能
          • 儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气，以满足应激时机体耗氧和排出二氧化碳增加的需求
        • 促进能量代谢
          • 儿茶酚胺通过兴奋a受体抑制胰岛素(insulin)的分泌，通过兴奋β受体促进胰高血糖素(glucagon)的分泌，从而促进糖原分解和葡萄糖异生，导致血糖升高；同时，还促进脂肪的动员和分解，导致血浆游离脂肪酸增加，以满足应激时机体能量代谢增加的需求。
    • ii. 下丘脑－垂体－肾上腺皮质激素系统的变化
      • 结构基础
        • 下丘脑室旁核(paraventricular nucleus , PVN)是HPAC系统的中枢位点，其上行神经纤维主要投射至杏仁体、海马，下行纤维通过分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH) , 调控腺垂体释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH) , 从而调节肾上腺皮质合成与分泌糖皮质激素(glucocorticoid, GC)。此外，室旁核与蓝斑之间有着丰富的交互联络，蓝斑神经元释放的去甲肾上腺素对CRH的分泌具有调控作用。CRH分泌是HPAC系统激活的关键环节。应激时，直接来自躯体的应激传入信号，或是经边缘系统整合的下行应激信号，都可促进CRH的分泌。
      • 中枢效应
        • 应激时HPAC系统激活的中枢效应主要是导致情绪行为的变化。 目前认为，适量的 CRH分泌增加可使机体保持兴奋或愉快感，是有利的适应反应；而CRH过度分泌，特别是慢性应激时的持续分泌，导致适应机制障碍，出现焦虑、抑郁、学习与记忆能力下降、食欲和性欲减退等
      • 外周效应
        • 应激时 HPAC 系统激活的外周效应主要由 GC 介导。正常情况下，成人每日分泌约为25 -37mg。应激时，GC 分泌量迅速增加。 如外科手术导致的应激可使 GC 分泌量增 加3 -5倍，达到lOOmg/d。如无术后并发症，血浆 GC 通常于24小时内恢复至正常水平。若应激原持续存在，血浆 GC 水平则可持续升高。如大面积烧伤患者，血浆 GC 水平升高可持续2 -3个月。
        • 肾是外周效应基础
        • GC（糖皮质激素）作用
          • GC 持续分泌增加也会对机体产生一系列不利影响，如抑制免疫系统，导致机体免疫力下降，容易并发感染；抑制甲状腺和性腺功能，导致内分泌紊乱和性功能减退、月经不调、哺乳期泌乳减少等；导致胰岛素抵抗，血糖和血脂升高。
          • 有利于维持血压
            • GC 本身对心血管没有直接的调节作用，但是儿茶酚胺发挥心血管调节活性需要 GC 的存在，这被称为 GC 的允许作用 (permissive action)。肾上腺皮质切除后，循环系统对儿茶酚胺的反应性减弱甚至不反应，应激时容易发生低血压和循环衰竭。
          • 有利于维持血糖
            • 促进蛋白质分解、葡糖异生，补充肝糖原储备，诱导肌肉组织对葡萄糖的利用，从而有利千升高血糖，以保证脑等重要器官的葡萄糖供应。肾上腺皮质功能不全的动物，应激时很容易发生低血糖。
          • 有利于脂动员
            • 对儿茶酚胺、胰高血糖素和生长激素的脂动员具有允许作用，促进脂肪分解、供能。
          • 对抗细胞损伤
            • GC 的诱导产物脂调蛋白 (lipomodulin) 对磷脂酶 A2的活性具有抑制作用，从而可抑制膜磷脂的降解，增强细胞膜稳定性，减轻溶酶体酶对组织细胞的损害，对细胞具有保护作用。
          • 抑制炎症反应
            • 抑制中性粒细胞活化和促炎介质产生，促进抗炎介质的产生，从而发挥抑制炎症和免疫反应的作用。
    • iii. 其他神经内分泌反应
      • 除上述变化外，应激时还可引起其他多种神经内分泌的变化，其中降低的有 TRH、TSH、GnRH、 @仅 LH、FSH 以及兀、飞等，升高的如催乳素等 
      • 胰高血糖素与胰岛素
        • 一方面，交感兴奋可导致胰高血糖素分泌增多、胰岛素分泌减少； 另 一方面，糖皮质激素可抑制骨骼肌的胰岛素敏感性和葡萄糖利用，从而有助于维持血糖水平，以保证脑等重要器官的葡萄糖需求。
      • 抗利尿激素与酵固酮
        • 运动、情绪紧张、创伤、疼痛、手术等应激原可引起抗利尿激素分泌增加，也可激活肾素－血管紧张素－醒固酮系统，使得血浆醒固酮水平升高，从而导致肾小管上皮细胞对水和钠的重吸收增加，尿量减少，有利于维持血容量。
      • β -内啡肽
        • β-内啡肤 (beta-endorphin)主要在腺垂体合成，也可在其他组织细胞（如免疫细 胞）中产生。 β-内啡肤和 ACTH 都来自阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin, POMC) 这一共同的前体，在CRH 的刺激下，释放增加。 多种应激原（创伤、休克、感染等）可使其分泌增多。 β-内啡肤有很强的镇痛作用，可减轻创伤患者的疼痛及由此诱发的其他不良应激反应。 此外，13-内啡肤还可抑制交感－肾上腺髓质系统，抑制 ACTH 和 GC 的分泌，以避免这两个系统在应激中被过度激活，从而在应激反应的调控中发挥重要作用。
  • B. 免疫反应
    •  神经内分泌和免疫系统拥有一套共同的信息分子（神经 肤、激素、细胞因子等）及其相应的受体，通过合成和释放这些信息分子，从而实现系统内或系统间的相互作用，并以网络的形式共同调节机体的应激反应
    • 直接引起免疫反应
      • 免疫系统是机体应激反应的重要组成部分，与神经内分泌系统有多种形式的相互作用。 某些应激（如感染、急性损伤）可直接导致免疫反应；
    • 间接引起免疫反应
      • 某些应激源通过影响神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统的功能。 免疫器官和免疫细胞都受神经内分泌系统的支配，如巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞表达肾上腺素受体、糖皮质激素受体等多种神经－内分泌激素受体， 因此应激时免疫反应的变化与神经内分泌的作用密切相关。
    • 也可反过来影响神经内分泌系统
      • 免疫系统也可通过产生的多种神经内分泌激素和细胞因子， 调节神经－内分泌系统的功能。由于免疫细胞的游走性，它们分泌的 激素和因子既可在局部发挥生理或病理作用，亦可进入循环产生相应的内分泌激素样作用。
  • C. 急性期反应（APR）和急性期蛋白（APP）
    • APP作用
      • 1. 抗感染
        • 有些APP可参与激活补体系统，介导先天性免疫应答，从而发挥抗感染作用，如CRP、补体C3和纤维连接蛋白等。CRP可结合细菌的细胞壁，发挥抗体样调理作用；还可激活补体经典途经，增强吞噬细胞功能，从而有利于快速清除细菌。 纤维连接蛋白可增强单核－巨噬细胞的趋化活性 、Fc受体表达水平及吞噬功能，还可上调其 补体C3b受体的表达，激活补体旁路途径。 血浆CRP水平常与炎症 、急性期 反应程度成正相关，因 此临床上常将其作为炎症和疾病活动性的重要指标。
      • 2. 抗损伤
        • 在创伤 、感染、炎症等应激状态下，体内蛋白水解酶释放和氧自由基 产生增加，可导致组织细胞损伤。 APP中的多种蛋白酶抑制物，如al抗胰蛋白酶、al抗糜蛋白酶和Cl酯酶抑制因子等，可 抑制相应蛋白酶的活性 ；而铜蓝蛋白可活化超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD) , 促进氧自由基的清除，从而减轻组织细胞损伤。
      • 3. 调节凝血与纤溶
        • 在组织损伤早期，增加的凝血因子，如凝血因子VIII和纤维蛋白 原，可促进凝血，有利于阻止病 原体及其毒性产物的扩散。 在凝血后期，纤溶酶原增加可促进纤溶系统的激活和纤维蛋白凝块的溶解，有利于组织修复。
      • 4. 结合运输功能
        • 作为载体蛋白，结合珠蛋白 、铜蓝蛋白和血红素结合蛋白等可与相应的物质结合，调节其 代谢与功能，避免过多的游离Cu2+血红素等对机体造成危害。
  • D. 细胞应激反应
    • 细胞应激反应 (cellular stress response) 是指在各种有害因素导致生物大分子（如膜脂质、蛋白质和DNA)损伤 、细胞稳态破坏时，细胞通过调节自身的蛋白表达与活性，产生一系列防御性反应，以增强其抗损伤能力、重建细胞稳态。 细胞应激反应是一个高度复杂的有序过程，包括信号感知、转导和效应等环节。细胞通过监控生物大分子损伤、间接感知各种应激原的刺激， 而大多数应激原引起的生物大分子损伤都与 ROS 有关，因此ROS（活性氧） 被认为是启动细胞应激反应的第二信使。细胞感知应激原信号后，通过复杂的生化机制和特定的转录因子，使多种蛋白质的表达水平发生改变，从而发挥抗损伤和稳态重建功能。若细胞的损伤比较严重，则可通过诱导细胞凋亡来清除损伤细胞，以维护内环境的稳定。
    • ROS（活性氧） 被认为是启动细胞应激反应的第二信使
    • 热休克反应
      • 概念
        • 热休克反应(heat shock response , HSR)是指生物体在热刺激或其他应激原作用下，所表现出以热休克蛋白(heat shock protein , HSP)生成增多为特征的细胞反应。 HSP 的产生并不限于热应激。许多对机体有害的应激原，如低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、ATP缺乏、酸中毒、炎症以及感染等都可快速诱导 HSP 的生成，故 HSP 又名应激蛋白(stress protein)
      • 热休克蛋白分类
        • 按其分子量分成若干个亚家族，如 HSP90、HSP70 和 HSP27 等，按其生成方式又可分为组成性和诱导性。其中，与应激关系最为密切的是 HSP70 亚家族成员，应激时表达明显增加。
      • 热休克蛋白功能
        • HSP 功能 HSP 主要参与蛋白质的折叠、转位、复性和降解等生化过程，被称为分子伴侣(molecular chaperone) HSP 可通过其 C 末端的疏水区与新合成或变性蛋白质暴露在分子表面的疏水区域结合，并依赖其N端的 ATP酶活性，帮助蛋白质进行正确折叠，促进变性蛋白质复性，防止蛋白质聚集；而当蛋白质损伤严重而不能复性时，HSP 则协助蛋白酶系统对它们进行降解。因此，HSP 可增强细胞应对有害刺激的抗损伤能力，从而发挥非特异性保护作用
        • 降解PR
        • 折叠PR
      • 表达调控
        • 应激状态下，HSP 表达水平进一步升高，称诱导性表达。 有些 HSP 在正常状态下表达水平很低，应激状态下急剧升高，如 HSP70，其机理如下 非应激条件下，HSF与 HSP70 结合，以单体形式存在于胞质中，没有转录活性。在应激原的作用下，细胞内发生蛋白质变性，变性蛋白质通过其表面的疏水基团与 HSF 竞争结合 HSP70, 从而使HSF与 HSP70 发生解离并激活；活化的 HSF 形成三聚体，从胞质中转位至核内，与 HSP 基因启动子区的 HSE 结合，从而激活 HSP 的基因转录，导致 HSP 蛋白表达水平升高。
    • 氧化应激
      • 由于内源性和（或）外源性刺激使机体自由基产生过多和（或）清除减少，导致氧化－抗氧化稳态失衡，过多自由基引起组织细胞的氧化损伤反应称为氧化应激(oxidative stress） 
      • 实质是氧化-抗氧化稳态的改变
        • 正常生理条件下，机体的氧化－抗氧化（即还原）能力保持相对的稳态。一方面，机体自身会产生具有氧化作用的自由基；另一方面，机体可通过抗氧化系统来清除自由基。 参与氧化应激的自由基也包括 ROS 和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)
      • 相关氧化应激例
        • 氧化应激也可激活机体的抗损伤反应。如ROS可激活细胞的多条信号转导通路以及转录因子（如AP-1和NF-KB)'诱导猛离子超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肤过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化系统相关蛋白酶的表达，从而增强对ROS的清除能力，产生对氧化损伤特异性的保护作用此外，NF -KB还能增强多种抗凋亡基因（如Bcl-xl、c-FLIP、clAPs等）的表达，提高细胞在活性氧条件下的抗凋亡能力和存活能力。若活性氧生成过多，或者细胞抗氧化能力不足，氧化应激也可激活信号通路，诱导细胞的凋亡。
    • 其他应激
      • 根据应激原和应激反应特点的不同，细胞应激反应可分为热应激、低氧应激、氧化应激、基因毒应激、渗透性应激、内质网应激、代谢性应激等。 基因毒应激是由于各种理化和生物因素造成DNA损伤，从而导致的细胞应激反应。 一些应激原往往可引起两种甚至多种细胞应激反应，如氧自由基可同时攻击膜脂质、蛋白质和核酸，既可导致氧化应激，也能引发基因毒应激；而DNA损伤制剂除了能引起基因毒应激外，还可损伤蛋白质，并能促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生而导致氧化应激。
  • E. 应激的心理行为反应
    • 无论是社会心理因素，还是躯体因素的应激原，都可引起心理反应。现实生活中，紧张的生活工作节奏、激烈的职业竞争、失业、人事纠纷、重大或突发的生活事件（如亲人亡故、婚姻解体）、社会动荡（战争、突发事件）、自然灾害（地震、水灾、腿风）和疾病等是导致人心理应激的常见应激原。根据对应激原的最终适应效果，心理反应可分为两类。一类是提高机体的警觉水平和活动能力，集中注意力，动员全部力址，增强对应激原的判断和应对能力（如急中生智），属千积极的心理反应；另一类能降低机体的活动水平，使人意识狭窄、行为刻板，表现为对应激原的无能为力，属于消极的心理反应，但也具有缓解心理应激水平与内心痛苦的作用。过度和长时间刺激所致的严重或慢性心理应激可导致不同程度的精神障碍。心理反应往往受到个体的主观评价、人格特征和既往经验等诸多因素的影响，存在很大的差异。应激的心理反应可以表现为情绪反应、行为反应和心理自卫等方面，它们往往以综合或交错的形式出现。
    • 情绪反应
      • 应激的情绪反应(emotionalresponse)主要包括焦虑、抑郁、恐惧和愤怒等，这些负面的情绪反应既是对各种应激原的最初反应，也是引起后续反应的信号，进而动员机体全部的应对能力。情绪反应的产生机制与蓝斑去甲肾上腺素能神经元兴奋、下丘脑室旁核释放CRH密切相关
    • 行为反应
      • 应激的行为反应(behavioralresponse)是指机体为缓解应激对个体自身的不利影响、摆脱心身紧张状态而采取的行为应对策略，包括敌对与攻击、逃避与回避、冷漠、无助与自怜、病态固执、物质滥用（如酗酒、暴饮暴食、药物滥用）等。
    • 心理自卫
      • 应激的心理自卫(psychologicaldefense)是指个体处千挫折与冲突的应激情境时，为了解脱烦恼、摆脱困境、缓解痛苦与不安，而发生的一种自觉或不自觉的适应性心理倾向与心理活动，以稳定情绪、恢复心理平衡。常见的表现形式包括否认、转移、合理化、升华、补偿、幻想、潜抑、推倭和幽默等。
• 3. 应激与疾病
  • 习惯上，应激为主要致病因素的疾病称为应激性疾病，如应激性溃疡(stress ulcer, SU)。此外，应激也可作为一个重要原因和诱因，参与疾病的发生、发展过程，这些疾病统称为应激相关疾病(stress-related illnesses) 
  • A. 心血管疾病
    • 
    • 心源性猝死
      • 心源性猝死(cardiac sudden death , CSD)是最严重的应激性疾病，其前奏往往是致死性心律失常。 精神神经因素，如强烈的情绪反应或心理应激，是致死性心律失常和心源性猝死的重要原因。 大量实验和临床证据表明，交感－肾上腺髓质的强烈兴奋、会引起冠状动脉痉挛，在冠状动脉和心肌已有病理损害的基础上，加重心肌缺血，导致心肌纤维断裂、心肌细胞的凋亡和坏死； 此外，还可引起心肌电活动异常，诱发室性期前收缩，降低心室纤颤的阈值，严重时可诱发致死性心室纤颤导致猝死
    • 冠状动脉性心脏病
      • 由于冠状动脉的功能性痉挛或粥样硬化，导致其管腔阻塞，心肌缺血、缺氧而引起的心脏病称为冠状动脉性心脏病(coronary heart disease , CHD) , 简称冠心病。 脂代谢紊乱、血流动力学改变和冠状动脉壁的病变是影响冠心病的直接因素。 心理应激是冠心病发生、加重和复发的重要诱因。 其作用机制涉及多个环节，如应激时糖皮质激素的持续升高可影响到胆固醇代谢，使血胆固醇水平升高；交感兴奋引起的急性期反应可使血液黏滞度和凝固性升高，促进血管损伤部位（如粥样损伤部位）的血栓形成，引起急性心肌缺血、心肌梗死。
    • 高血压
      • 过度的脑力工作负荷、持续紧张、长期精神刺激、烦恼、焦虑等可使心理长期处于紧张状态。 应激可激活交感－肾上腺髓质系统和RAA系统，导致小血管收缩，外周阻力增大；而糖皮质激素的持续升高可增加血管平滑肌细胞对儿茶酚胺的敏感性。 同时，持续的交感兴奋还可引起血管壁增生变厚，管壁与口径的比值增大，对交感冲动的反应性增加；而醛固酮与 ADH分泌增加，可促进水钠潴留。这些因素综合作用，可促进高血压(hypertension)的发生和发展。
  • B. 消化道疾病
    • 应激可引起消化道功能紊乱，严重时可导致应激性溃疡。
    • 功能性胃肠病
      • 功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorder, FGID)是一类具有消化道症状而没有明确的器质性病变或生化指标异常的胃肠道疾病。 所有FGID的发病都与心理因素有直接或间接的关系，其机制可能与应激抑制胃排空及刺激结肠运动有关。 肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴排便异常为特征的肠功能紊乱性综合征，属于FGID的典型代表。 临床上，IBS发病以20~50岁多见，女性多于男性，主要表现为慢性和反复发作的腹痛、腹胀、腹鸣、便秘或腹泻等症状，但胃肠道并没有明确的形态学和生化方面的异常。IBS与心理应激密切相关，常伴有焦虑、抑郁等情感障碍。
    • 应激性溃疡
      • 应激性溃疡是指由强烈应激（如严重创伤、大手术、重病等）导致的胃、十二指肠黏膜急性病变，主要表现为糜烂、浅溃疡、渗血等，严重时可发生胃肠道穿孔和大出血，是应激最具有特征性的病理变化。 据内镜检查，重伤、重病时，应激性溃疡的发病率可高达75% ~ 100%。如未发生穿孔，应激性溃疡可在应激原消失后数日内自愈。因此，应激性溃疡是一种典型的应激性疾病。
      • 胃肠黏膜缺血
        • 由于交感－肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，特别是胃肠黏膜的缺血缺氧，可造成胃肠黏膜的损害。 ↑ （基本条件） 必要条件是H+逆向弥散 黏膜的缺血，以及应激时明显增加的糖皮质激素导致的蛋白质合成减少而分解增加，使得胃肠黏膜上皮细胞再生和修复能力降低，这些成为应激时出现胃黏膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。
      • 黏膜屏障功能降低
        • 黏膜缺血使上皮细胞能量不足，不能产生足量的碳酸氢盐和黏液，而糖皮质激素可使盐酸和胃蛋白酶的分泌增加，胃黏液分泌减少，致使黏膜上皮细胞间的紧密连接和覆盖于黏膜表面的碳酸氢盐－黏液层所组成的胃黏膜屏障遭到破坏。 黏液减少使黏膜屏障功能降低，胃酸中的H十反向逆流入黏膜增多，而碳酸氢盐减少，又导致中和胃酸的能力减弱。 已知在胃黏膜血流灌注良好的清况下，反向弥散至黏膜内的过量H十可被血流中的HC03-所中和或被血流及时运走，从而防止H+对细胞的损害。而在应激的状况下，因黏膜血流量的减少不能及时将弥散入黏膜的订运走，可使H+在黏膜内积聚而造成损伤。
      • 其他损伤因素
        • 如胆汁逆流在胃黏膜缺血的清况下可损害黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高，H+反向逆流入黏膜增多。此外，一些损伤性应激时氧自由基对黏膜上皮的损伤也与应激溃疡的发生有关
  • C. 精神神经疾病
    • 高强度的应激负荷由于神经内分泌反应过度亢奋，导致强烈而广泛的情绪和行为反应，引起多种形式的精神和认知障碍。
    • 应激性精神障碍
      • 根据其临床表现及病程长短，应激相关的精神障碍可分为三大类： PTSD:应激源消除后还会恶化一段时间 急性应激障碍：应激源消除后会好转 适应障碍：一个月之后发作
      • 急性应激障碍
        • 急性应激性障碍是由于急剧、严重社会心理因素的强烈刺激，即刻(1小时内）发生的功能性精神障碍。 其表现为强烈恐惧体验的精神运动性兴奋，如叫喊、无目的地乱跑甚至痉挛发作；或者表现为精神运动性抑制，如不言不语甚至木僵（电影里面那种碰到鬼了不跑的那就这咧~）。 应激原消除后，经适当治疗，预后良好，精神可恢复正常，一般无人格缺陷。
      • 创伤后应激障碍
        • 创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD) , 是指经受异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤后，延迟出现并长期持续的精神障碍综合征。 个体以反复重现和体验先前的恐怖经历或目睹的应激场面（如残酷的战争、突发性自然灾害、被强暴或劫持以及长期的身心虐待）为特征，表现为极度恐惧痛苦和无助，并伴有情绪的易激惹和回避行为。这种特殊的心身反应状态与应激事件的发生密切相关，且会在应激原撤除后继续进展和恶化。
      • 适应障碍
        • 适应障碍是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上自身脆弱的心理特点和人格缺陷，产生的以抑郁、焦虑、烦躁等情感障碍为主，伴有社会适应不良和学习工作能力下降的一类精神障碍。 通常应激后一个月内发生，一般持续不超过六个月。
    • 抑郁症
      • 抑郁症(depression)是常见的精神疾病，属于情感性精神障碍或心境障碍性疾病，表现为无助和绝望，可伴有食欲下降、睡眠不佳、精神疲惫、思维迟钝甚至混乱。 抑郁症的发展常常是由社会环境和心理应激所致，因此应激是抑郁症的重要诱发因素。其机制与应激导致的神经内分泌反应过强，包括糖皮质激素水平过高以及免疫功能紊乱有关。
  • D. 免疫相关疾病
    • 免疫功能抑制
      • 无论是躯体应激或者心理应激，都会导致机体免疫功能的改变。如愤怒、惊吓、心理紧张可诱使哮喘发作； 慢性应激和长时间的心理应激可引起免疫功能低下，对感染性疾病的抵抗力下降，并可促进肿瘤的发生和发展。应激时免疫功能低下主要与神经内分泌的变化有关，如过度释放的糖皮质激素和儿茶酚胺对免疫系统具有抑制作用
    • 自身免疫性疾病
      • 应激也可以诱发自身免疫性疾病。一些自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑性狼疮）患者常有精神创伤史，严重的心理应激可诱发这些疾病的急性发作，但具体作用机制尚不清楚。
  • E. 内分泌和代谢性疾病
    • 生发展。
    • 儿茶酚胺、糖皮质素、胰高血糖素、胰岛素
      • 急性应激时，代谢率升高，糖、蛋白质和脂肪的分解代谢增强、合成代谢降低，可出现应激性高血糖、血中游离脂肪酸和酮体增多以及负氮平衡。 如果应激持续时间过长，会引起消瘦、体重下降和贫血等，导致创面愈合迟缓，机体抵抗力降低。其主要机制是应激时儿茶酚胺、糖皮质激素和胰高血糖素释放增多，而胰岛素分泌相对不足以及胰岛素抵抗等。因此，长期心理应激可促进糖尿病的发
    • 垂体生长激素GH、促性腺激素释放激素
      • 应激还可导致其他内分泌疾病。如慢性心理应激还可影响垂体生长激素(growth hormone, GH) 的释放，导致儿童生长发育迟缓、青春期延迟，并常伴有行为异常，如抑郁、异食癖等，被称为心理社会呆小状态或心因性侁儒(psychogenic dwarf)。 应激状态解除后，其血浆GH浓度会很快回升，生长发育亦随之加速。 此外，心理应激时，下丘脑－垂体－肾上腺轴可在各个环节抑制性腺轴，如下丘脑分泌的促性腺激素释放激素降低或者分泌节律紊乱，性腺对性激素产生抵抗，从而引起性功能障碍，导致育龄妇女性欲减退、月经紊乱或停经等，哺乳期妇女乳汁减少甚至断乳。
• 4. 防治原则
  • 及时去除躯体应激原
    • 在明确躯体应激原的情况下，应尽量予以及时去除。如控制感染，修复创面，清除有毒物质，改变生活环境等。去除躯体应激原不仅有利于治疗躯体疾病，同时也有利于消除或缓解心理应激。
  • 注重心理治疗和心理护理
    • 及时消除、缓解患者的心理应激，避免新的应激原刺激，增强患者的康复信心。
  • 合理使用糖皮质激素
    • 在严重创伤、感染、休克等应激状态下，糖皮质激素具有重要的防御保护作用。 因此，对应激反应低下的患者（可表现为皮质醇含量偏低），在上述情况下，可适当补充糖皮质激素，帮助患者度过危险期。
  • 加强营养
    • 应激时的高代谢率和分解代谢亢进，对机体造成巨大消耗，需要及时加强营养。
• 相关概念
  • 应激
    • 应激(stress) ：是指机体感受到各种内外环境因素和社会心理因素的强烈刺激时， 为满足其应对需求，内环境稳态发生适应性改变与重建的过程
  • 应激源
    • 应激原(stressor) ：引起应激反应的各种因素统称为应激原。应激原可分为物理性应激原、 化学性应激原、生物性应激原和心理性应激原等。
  • 应激性溃疡
    • 应激性溃疡(stress ulcer) ：是指由强烈应激(如严重创伤、大手术、重病等) 导致的胃、十二指肠黏膜急性病变，主要表现为糜烂、浅溃疡、渗血等，严重时可发生胃肠道穿孔和大出血，是应激最具有特征性的病理变化。
  • 热休克蛋白
    • 热休克蛋白(heat shock protein， HSP) ：在热应激或其他应激时细胞合成或合成增加的一组 蛋白质。主要在细胞内发挥作用、属非分泌型蛋白质，其基本功能为帮助新生蛋白质的正确折叠、 运输和受损蛋白质的修复、降解和清除。
  • 急性期反应蛋白
    • 急性期反应蛋白(acute phase protein， AP) ：应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因可导致血浆中一些蛋白浓度发生迅速变化。其中多数浓度增高，这些蛋白质称为急性期反应蛋白，它们 具有抗感染、抗损伤、抑制蛋白酶、参与凝血和纤溶等作用。
  • 细胞应激
    • 细胞应激(cellular stress) ：是指在各种有害因素导致生物大分子(如膜脂质、蛋白质和DNA)损伤、细胞稳态破坏时，细胞通过调节自身的蛋白表达与活性，产生一系列防御性反应，以增强其 抗损伤能力、重建细胞稳态。
  • 创伤后应激障碍
    • 创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder， PTSD) ：是指经受异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤后，延迟出现并长期持续的精神障碍综合征。
  • 应激相关疾病
    • 应激相关疾病(stress related illnesses) ：应激作为一个重要原因和诱因， 参与疾病的发生、发展过程，这些疾病统称为应激相关疾病，如原发性高血压、冠心病、溃疡性结肠炎、代谢性疾病、支气管哮喘、癌症、抑郁症等。