含利多卡因胶原蛋白植入剂

这是一篇关于含利多卡因胶原蛋白植入剂的思维导图，主要内容包括：研究资料。含利多卡因胶原蛋白植入剂是一种常用的医美产品，主要用于面部真皮组织中层至深层的注射，以纠正鼻唇沟重力性皱纹等皮肤缺陷。

含利多卡因胶原蛋白植入剂

• 研究资料
  • 对应注册资料目录
    • 物理和机械性能
      • 1.应当提供产品物理和/或机械性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。
        • 注射针部件性能
          • 注射针理化性能
            • 按照GB15811制订，若注射针已批准上市则无需制定EO残留量。
          • 注射器部件性能
            • 无泄漏（注射器与注射针、活塞与外套之间）
            • 活塞与外套的配合性
            • 活塞与芯杆的配合
        • 物理性能要求
          • 水溶解性/盐溶解性
          • 渗透压摩尔浓度-上限及下限
          • 动力黏度-上限及下限
          • 推挤力-上限及下限
          • 热稳定性
          • 纤维质量/多孔网状结构
        • 产品性能研究包括
          • 一般性要求：外观、可见异物、装量、无菌、体外降解、体内降解
          • 物理性能要求：渗透压摩尔浓度、推挤力、热稳定性
          • 化学性能要求：鉴别及成分定量：总蛋白含量、胶原蛋白纯度、分子量（电泳法）、分子量（高分辨质谱法）、等电点、氨基酸序列确认、肽段覆盖率、质谱法 C 末端序列分析、质谱法 N 末端序列分析、肽图、消光系数、电泳图型、液相层析图谱；结构表征：氨基酸异质性分析、胶原蛋白原子结构解析、圆二色（CD）光谱、红外光谱分析、拉曼光谱、微量差示扫描量热谱；杂质控制相关：重金属总量、微量元素、细菌内毒素、外源性 DNA 残留、宿主细胞蛋白残留、残余抗生素含量、残余抗生素活性、碳水化合物结构、炽灼残渣、酸碱度、有害小分子及添加剂残留量、分子变异体。
          • 产品特定功能、注射器部件性能、鲁尔接头、器身密合性、活塞与推杆的配合性、外套与活塞组件的配合性等。
      • 3.联合使用如申报产品预期与其他医疗器械、药品、非医疗器械产品联合使用实现同一预期用途，应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。联合药物使用的，应当提供药物相容性研究资料，证明药品和器械联合使用的性能符合其适应证和预期用途。
        • 对人源化胶原蛋白的降解代谢机制及特性进行研究
          • 产品体内降解周期的研究资料
          • 产品及其降解产物在体内代谢情况的支持性资料
            • 动物体内降解试验中，产品注射的具体组织解剖层次宜与实际临床应用的情形相同。
          • 进行动物降解试验
            • 时间
            • 费用
            • 方案
        • 若申报产品具有特定功能，需对其进行验证并提供研究资料，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等对细胞-胶原蛋白相互作用方面的评价
        • 评价细胞-胶原蛋白相互作用
        • 体外降解-上限及下限
        • 产品使用剂量/频率的研究资料
          • 单次单处最大用量
          • 单次个体最大用量
          • 补充注射的最大用量
          • 两次注射的最短间隔时间等
    • 化学/材料表征
      • 化学性能要求
        • 鉴别及成分定量
          • 总蛋白含量-上限及下限
          • 纯度-下限
          • 药物等有效成分的含量-上限及下限
          • 分子量
          • 等电点
          • 氨基酸序列确认
          • 肽段覆盖率（氨基酸序列覆盖度）
          • 末端氨基酸序列
          • 肽图
          • 巯基和二硫键（若基因序列存在半胱氨酸残基时）
          • 消光系数
          • 电泳图型
          • 液相层析图谱
        • 结构表征
          • 氨基酸异质性分析
            • 脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等
            • 脯氨酸羟基化
          • 高级结构分析
            • 圆二色（CD）光谱
            • 微量差示扫描量热谱
            • 红外光谱
            • 拉曼光谱
        • 杂质控制相关
          • 重金属总量-上限
          • 微量元素-上限
          • 细菌内毒素-上限
          • 外源性DNA残留量-上限
          • 大肠杆菌蛋白质残留量-上限
          • 酵母蛋白质残留量-上限
          • CHO细胞蛋白质残留量-上限
          • 残余抗生素含量-上限
          • 残余抗生素活性
          • 肽聚糖
          • 碳水化合物结构
          • 水分-上限
          • 炽灼残渣-上限
          • 酸碱度
          • 有害小分子物质及添加剂残留量-上限
          • 分子变异体
    • 电气系统
    • 辐射安全
    • 独立软件
    • 生物相容性和毒理学评价
      • 生物相容性
        • 体外细胞毒性试验、迟发型超敏反应试验、皮内反应试验、全身毒性试验（急性）、亚慢性毒性试验、遗传毒性试验、植入试验、免疫原性等，生物相容性风险可接受。
      • 生物学特性
        • 展生物学试验，宜考虑药物成分与试验系统的兼容性。药物可能会影响生物学试验的结果，申请人可结合药物的作用方式、临床风险/受益论证药物引入的生物学风险是否可接受。
        • 对于某些药械组合医疗器械，由于其中的药物接触时间可能不同于器械，所以仅采用一种接触时间方式评估生物学风险可能是不合理的，如结合药物的持续作用时间、药物代谢/半衰期等，必要时补充评估药物引入的长期/持久接触生物学风险。
        • 如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药物剂量范围，则可能还需要进一步补充安全性研究，如颅内应用器械可能导致的局部神经毒性等。
        • 对于某些药械组合医疗器械，可能需开展其他必要的试验以评估药物自身特殊的生物学风险（毒理学风险），如局部毒性试验、光敏毒性试验、依赖性试验、致突变试验或其他毒理学试验。不需额外开展试验的，可说明理由。
      • 生物学特性研究
    • 非材料介导的热原
    • 生物来源（人类/动物）材料的安全性
      • 提供产品原材料的选择和配方确定的过程、依据及相关研究资料
        • 物理填充作用外选用胶原蛋白材料的依据
        • 与该材料特性的关联性分析
        • 详述各原材料在同类产品中的应用情况。
      • 生物安全性研究
        • 免疫毒理学评价
        • 免疫原控制及免疫化学检验
      • 生物安全性
        • 该产品为细菌发酵法制备，申请人提供了生物安全性分析资料。关于免疫原性，申请人提供了免疫原性风险分析及免疫原性试验报告。
      • 动物的种属（若风险与品系有关还需明确品系）
      • 地理来源（对于无法确定地理来源的种属，宜提供来源动物生存期间的识别与追溯信息）
      • 年龄（与风险有关时适用，例如动物对自然发生的传播性海绵状脑病的易感性）
      • 取材部位和组织的类型
      • 动物及取材组织健康状况的具体描述
      • 对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料
      • 对降低动物源性材料免疫原性的方法和/或工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料
    • 灭菌确认
      • 灭菌
      • 灭菌工艺研究
      • 提供加工工艺如灭菌对药物性能影响的研究资料
    • 动物试验
      • 动物试验研究
        • 医疗器械动物试验是根据试验目的，选用符合试验要求的动物，在预先设计研究方案规定下，进行产品可行性和/或安全性和/或有效性研究，观察、记录动物的反应过程及结果，以确认医疗器械对生命活动的作用与影响。
        • 适当时，宜对药械组合医疗器械中药物的体内外药物释放动力学和体内的药代动力学开展研究。虽然药械组合医疗器械的血药浓度通常远远低于单独作为药物使用后的浓度，但局部组织浓度可能会远远高于药物的血药浓度，宜特别关注局部组织浓度变化情况。体内的药代动力学研究需考虑多个产品联合应用的情形如支架重叠使用，宜评估最高药物暴露剂量水平下的药代动力学。
        • 药械组合医疗器械中所含药物具有耐药性风险时，宜考虑耐药性对产品有效性及公众健康的影响。
      • 动物试验研究
    • 可用性/人为因素
    • 非临床研究文献
    • 货架有效期和包装验证
      • 稳定性研究
      • 产品有效期和包装
        • 验证方式为加速老化和实时老化验证，包括产品稳定性、包装完整性和运输模拟验证资料。
      • 稳定性研究
        • 《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》
          • 与申请注册产品货架有效期相关的基本信息。包括该医疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、货架有效期、储存运输条件等；
          • 注册申请人在该医疗器械货架有效期验证过程中对相关影响因素的评估报告；
          • 如采用实时稳定性试验验证货架有效期，宜提交试验方案及试验报告，同时提供试验方案中试验条件、测试项目、测试判定标准、测试时间点、测试批次及样本量的确定依据和相关研究资料；
          • 注册申报时，经分析如可采用加速稳定性实验验证货架有效期，则提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告及实时稳定性实验的实验方案。同时提供试验方案中试验条件、测试项目、测试判定标准、加速老化参数、测试时间点、测试批次及样本量的确定依据和相关研究资料。
          • 包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；
          • 注册申请人可在申请注册产品的货架有效期技术文件中使用其生产的其他医疗器械产品的货架有效期研究资料及验证资料，但宜同时提供二者在原材料、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）等与货架有效期相关的信息对比资料和二者在货架有效期方面具有等同性的论证资料。
    • 其他资料
      • 药物含量/剂量选择
        • 供药械组合医疗器械中药物的含量/剂量选择/确定依据
        • 如需控制药物释放的，还需提供配方信息如比例以及配方筛选依据。
        • 当参考前代产品或同类产品选择含量/剂量，需评估产品设计差异的影响，如释放速率不同。
      • 化学和物理性能
        • 需对药物潜在引入的化学、物理性能风险进行研究/评估
          • 单体或溶剂残留
          • 添加剂/助剂/催化剂/交联剂等残留
          • 药物含量
          • 剂量/生物学活性
          • 纯度
          • 杂质
          • 药物释放特性
          • 涂层完整性
          • 涂层耐久性
          • 微粒
      • 预期使用原因
        • 采用药械组合方式的合理性和必要性分析
          • 临床治疗需求，分析论述添加药物成分的受益和新增风险，提供相关支持性资料。
          • 如已有可参考的同类产品或前代产品，宜提供同类产品或前代产品信息，说明与其差异并评估影响。
      • 医疗器械与药物的相互作用
      • 药物基本信息
        • 适用时，提供相关信息如化学结构式、分子量、性状、纯度、含量、剂量（如μg/mm2）、载体类型、与载体的配比、药物与器械结合方式等；提供理化性质参数如色泽、pH值、解离常数（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度等；
        • 提供稳定性信息如对光、湿、热的稳定性，固、液态下的稳定性和相互作用的稳定性
        • 提供药物已有的吸收、分布、代谢、消除等信息。
        • 如已上市药物发生相关不良事件或召回事件，建议提供相关信息。
        • 如药物已获得我国或生产国（地区）批准上市销售的，应提供上市销售证明性文件。
        • 如原料药已在某种或某些药物上市时通过关联审评或进行了主文档备案，建议提交关联/备案信息说明。
      • 作用方式
        • 申请人需阐明药物在医疗器械中发挥作用的原理，实现预期适用范围的机理和作用的持续时间，并提供支持性资料。
        • 如作为药械组合医疗器械，产生新的作用机理、新的适应证、新的目标人群、新的使用方法等，申请人需予以说明。
  • 整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点（试行）
  • 以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则
  • 动物源性医疗器械注册技术审查指导原则
  • 医疗器械产品注册技术审评报告