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神经病学-19神经-肌肉接头和肌肉疾病
大学临床医学专业思维导图——《神经病学》 19神经-肌肉接头和肌肉疾病，课堂学习时据教学PPT及对应教材（《神经病学 第8版》）制作，内容详细。可用于相关专业的同学学习、应试或对医学感兴趣的朋友了解、参考。 因教学大纲不同，课本中部分内容没有制作，有需要的朋友可以评论区留言，后续加更。 专业其他课程导图可关注后在主页查看，欢迎大家批评、指正。 点赞、收藏加关注，更多资料不迷路。 更新记录： 2023.11.29--发布作品，付费克隆
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神经病学 含14个作品大学临床医学专业思维导图——《神经病学》······持续更新中 课堂学习时据教学PPT及对应教材（《神经病学 第8版》）制作，内容详细，可用于相关专业的同学学习、应试或对医学感兴趣的朋友了解、参考。 因教学大纲不同，课本中部分章节没有制作，有需要的朋友可以评论区留言，后续加更。 专业其他课程导图可关注后在主页查看，欢迎大家批评、指正。 点赞、收藏加关注，更多资料不迷路！ 更新记录： 2023.11.28-创建作品集，付费使用
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神经病学-19神经-肌肉接头和肌肉疾病
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- 神经病学 含14个作品
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- 传染病学 含20个作品
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- 大纲
神经-肌肉接头和肌肉疾病
概述
定义
神经-肌肉接头疾病
指神经-肌肉接头间传递功能障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力和Lambert-Eaton肌无力综合征等
肌肉疾病
指骨骼肌疾病，主要包括周期性瘫痪、多发性肌炎、进行性肌营养不良症、强直性肌营养不良症和线粒体肌病等
发病机制
神经－肌肉接头病变的发病机制
突触前膜病变造成ACh合成和释放障碍
肉毒杆菌中毒和高镁血症阻碍钙离子进入神经末梢造成ACh释放障碍
氨基糖苷类药物和癌性类重症肌无力综合征可使ACh合成和释放减少
突触间隙中乙酰胆碱酯酶活性和含量异常
有机磷中毒时，乙酰胆碱酯酶活性降低而出现突触后膜过度去极化
突触后膜AChR病变
重症肌无力是因体内产生了AChR自身抗体而破坏了AChR
美洲箭毒是因为与AChR结合从而阻了ACh与受体的结合
肌肉疾病发病机制
肌细胞膜电位异常
周期性瘫痪，强直性肌营养不良症和先天性肌强直症等，因终板电位下降而引起肌膜去极化阻断
能量代谢障碍
线粒体肌病、脂质代谢性肌病和糖原累积症等均因影响肌肉的能量代谢而发病
肌细胞结构病变
各种肌营养不良症、先天性肌病、内分泌性肌病、炎症性肌病和缺血性肌病等
临床症状
肌肉萎缩
由于肌纤维数目减少或体积变小导致的骨骼肌的容积下降
肌无力
骨骼肌力量下降
运动不耐受
见于重症肌无力、线粒体肌病、脂质沉积性肌病等
肌肥大与假肥大
功能性肥大
病理性肥大
肌病
内分泌障碍
先天性偏侧肥大
肌肉疼痛和肌压痛
最常见于炎性肌病
活动性疼痛
指活动时肌肉疼痛，可见于长途行军后的缺血性胫前肌综合征、线粒体肌病、脂质沉积性肌病等
痛性痉挛
V型糖原累积病运动后可出现痉挛性疼痛
肌肉强直
见于先天性肌强直症、强直性肌营养不良症
肌肉不自主运动
肌束震颤
肌束发生的短暂性不自主收缩，肉眼可以辨认但不引起肢体运动，见于脊髓前角或前根损害
肌纤维颤动
肉眼不能识别，只能在肌电图上显示
肌颤搐
一群或一块肌肉在休止状态下呈现的缓慢、持续、不规则的波动性颤动，肉眼可见。见于特发性肌颤搐
诊断
完整准确的临床资料+相关辅助检查
根据肌无力和肌萎缩的起病年龄、进展速度、是否为发作性、萎缩肌肉的分布、遗传方式、病程和预后，结合实验室生化检测、肌电图、肌肉病理以及基因分析，可对各种肌肉疾病进行诊断和鉴别诊断
治疗
病因治疗
去除病因或根据发病机制进行治疗
对重症肌无力患者进行胸腺瘤切除以减少抗体的产生
糖皮质激素及免疫抑制剂可以减轻乙酰胆碱受体抗体对突触后膜乙酰胆碱受体的破坏而达到治疗效果
其他治疗
溴吡斯的明
抑制胆碱酯酶对突触间隙乙酰胆碱的水解，从而可减轻重症肌无力的症状
苯妥英钠
稳定肌膜电位减轻肌肉强直
10%的氯化钾
改善低钾型周期性瘫痪患者的肌无力
手术治疗
强直性肌营养不良症的白内障视力恢复
重症肌无力【MG】
概述
定义
一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病
病损
主要由于神经-肌肉接头突触后膜上AChR受损引起
主要表现
部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂（ChEI)治疗后症状减轻
流行病学
发病率为（8-20）/10万，患病率为50/10万，我国南方发病率较高
发病机制
主要由AChR抗体介导、在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AChR被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力
病理
胸腺
80%的重症肌无力患者胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多
10%-20%合并胸腺瘤
神经-肌肉接头
突触间隙加宽，突触后膜皱褶变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩解，其上AChR明显减少并且可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积等
肌纤维
肌纤维本身变化不明显，有时可见肌纤维凝固、坏死、肿胀
少数患者肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”
慢性病变可见肌萎缩
临床表现
临床特征
受累骨骼肌病态表现
“晨轻暮重”
全身骨骼肌均可受累
多以脑神经支配的肌肉（眼外肌）最先受累
重症肌无力危象
呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，是致死的主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生危象，诱发因素包括呼吸道感染、手术（包括胸腺切除术）、精神紧张、全身疾病等。大约10%的重症肌无力出现危象
胆碱酯酶抑制剂治疗有效
秉承特点
缓慢或亚急性起病，受凉、劳累后可加重
临床分型
成人型（Osserman分型）
Ⅰ型 眼肌型
病变仅限于眼外肌，出现上睑下垂和复视
ⅡA型 轻度全身型
累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，无明显咽喉肌受累
ⅡB型 中度全身型
四肢肌群受累明显，伴咽喉肌无力症状，但呼吸肌受累不明显
Ⅲ型 急性重症型
急性起病，常在数周内累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌，肌无力严重，有重症肌无力危象，需做气管切开，死亡率较高
Ⅳ型 迟发重症型
病程达2年以上，常由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型发展而来，症状同Ⅲ型，常合并胸腺瘤
Ⅴ型 肌萎缩型
少数患者肌无力伴肌萎缩
儿童型
新生儿型
先天性肌无力综合征
少年型
辅助检查
重复神经电刺激【RNES】
以低频（3-5Hz）和高频（≥10Hz）重复刺激运动神经
典型改变为动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上。90%的重症肌无力患者低频刺激时为阳性，且与病情轻重相关
注意：应在停用新斯的明17小时后进行，否则可出现假阴性
单纤维肌电图【SFEMG】
通过特殊的单纤维针电极测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能，该病表现为间隔时间延长
AChR抗体滴度的检测
对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85%以上全身型重症肌无力患者的血清中AChR抗体浓度明显升高；但眼肌型患者的AChR抗体升高可不明显，且抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致
胸腺CT、MRI检查
可发现胸腺增生和肥大
其他检查
5%重症肌无力患者有甲状腺功能亢进，表现为T₃、T₄升高
部分患者抗核抗体和甲状腺抗体阳性
诊断
临床特点
MG患者受累肌肉的分布与某一运动神经受损后出现肌无力的范围不相符合
受累肌肉在活动后出现疲劳无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可以缓解
肌无力表现为“晨轻暮重”的波动现象
结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可以作出诊断
行胸腺CT、MRI检查确定有无胸腺增生或胸腺瘤，并根据病史、症状、体征和其他免疫学检查明确是否合并其他自身免疫疾病
疲劳试验（Jolly试验）
嘱患者持续上视出现上睑下垂；或两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后恢复则为阳性
抗胆碱酯酶药物试验
新斯的明试验
新斯的明0.5-1mg肌内注射，20分钟后肌无力症状明显减轻者为阳性
腾喜龙试验
腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml，静脉注射2mg，观察20秒，如无出汗、唾液增多等不良反应，再给予8mg，1分钟内症状好转为阳性，持续10分钟后又恢复原状
鉴别诊断
Lambert-Eaton肌无力综合症
定义
一组自身免疫性疾病，其自身抗体的靶器官为周围神经末梢突触前膜的钙离子通道和ACh囊泡释放区
流行病学
多见于男性，约2/3患者伴发癌肿，尤其是燕麦细胞型支气管肺癌，也可伴发其他自身免疫性疾病
临床表现
四肢近端肌无力，活动后即感疲劳，但短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后又呈疲劳状态，脑神经支配的肌肉很少受累
半数患者伴有自主神经症状，出现口干、少汗、便秘、阳痿
辅助检查
新斯的明试验可阳性，但不如重症肌无力敏感
神经低频重复刺激时波幅变化不大，但高频重复刺激波幅增高可达200%以上
血清AChR抗体阴性
用盐酸胍治疗可使ACh释放增加而使症状改善
肉毒杆菌中毒
机制
肉毒杆菌作用在突触前膜阻碍了神经－肌肉接头的传递功能
鉴别要点
患者多有肉毒杆菌中毒的流行病学史
临床表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪
新斯的明试验或依酚氯铵试验阴性
肌营养不良症
隐匿起病，症状无波动，病情逐渐加重，肌萎缩明显，血肌酶明显升高，新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效
延髓麻痹
因延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力表现，但多有其他神经定位体征，病情进行性加重无波动，疲劳试验和新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效
多发性肌炎
表现为四肢近端肌无力，多伴有肌肉压痛，无晨轻暮重的波动现象，病情逐渐进展，血清肌酶明显增高。新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效
治疗
药物治疗
胆碱酯酶抑制剂
机制
通过抑制胆碱酯酶，减少ACh的水解，改善神经-肌肉接头间的传递
常用药
溴吡斯的明、溴新斯的明
肾上腺糖皮质激素
机制
可抑制自身免疫反应，减少AChR抗体的生成及促使运动终板再生和修复，改善神经-肌肉接头的传递功能
方法/适应症
冲击疗法
适用于住院危重病例、已用气管插管或呼吸机者
甲泼尼龙，后泼尼松
大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重，甚至出现危象
小剂量递增法
可避免用药初期病情加重
免疫抑制剂
适应症
对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受者，或因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能用肾上腺糖皮质激素者
不良反应
周围血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎，肝、肾功能受损等
常用药物
环磷酰胺
硫唑嘌呤
用于类固醇激素治疗不佳者
环孢素A
对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，减少AChR抗体生成
不良反应有肾小球局部缺血坏死、恶心、心悸等
禁用和慎用药物
氨基糖苷类抗生素、新霉素、多黏菌素、巴龙霉素等可加重神经－肌肉接头传递障碍
奎宁、奎尼丁等药物可以降低肌膜兴奋性
吗啡、地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔等药物也应禁用或慎用
胸腺治疗
胸腺切除
机制
可去除患者自身免疫反应的始动抗原，减少参与自体免疫反应的T细胞、B细胞和细胞因子
适应症
伴有胸腺肥大和高AChR抗体效价者
伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者
年轻女性全身型MG患者
对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者
胸腺放射治疗
对不适于做胸腺切除者可行胸腺深部⁶ºCo放射治疗
血浆置换
原理
通过正常人血浆或血浆代用品置换患者血浆，能清除MG患者血浆中AChR抗体、补体及免疫复合物
方法
每次交换量为2000ml左右，每周1-3次，连用3-8次
特点
起效快，但疗效持续时间短，仅维持1周至2个月，随抗体水平增高而症状复发且不良反应大，仅适用于危象和难治性重症肌无力
大剂量静脉注射免疫球蛋白
外源性IgG可以干扰AChR抗体与AChR的结合从而保护AChR不被抗体阻断
IgG 0.4g/(kg·d)静脉滴注，5日为一疗程，作为辅助治疗缓解病情
危象的处置
定义
危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命
抢救原则
保持呼吸道通畅、去除危象诱因
治疗方法
立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸
停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物
选用有效、足量和对神经－肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染
给予静脉药物治疗如皮质类固醇激素或大剂量丙种球蛋白
必要时采用血浆置换
分型
肌无力危象
即新斯的明不足危象，最常见的危象
常因感染、创伤、减量引起
如注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻则可诊断
胆碱能危象
即新期的明过量危象，非常少见
患者肌无力加重，并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动及毒蕈碱样反应
应立即停用抗胆碱酯酶药物，待药物排除后可重新调整剂量
反拗危象
由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现严重的呼吸困难，腾喜龙试验无反应
应停止抗胆碱酯酶药，对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗，待运动终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量
周期性瘫痪
低钾型周期性瘫痪
概述
为常染色体显性遗传或散发的疾病
临床主要表现为发作性肌无力、血清钾降低、补钾后能迅速缓解
为周期性瘫痪中最常见的类型
临床表现
发病年龄
任何年龄均可发病，20-40岁男性多见
诱因
疲劳、饱餐、寒冷、酗酒、精神刺激
四肢迟缓性瘫痪
下肢重于上肢、近端重于远端；也可从下肢逐渐累及上肢
无意识障碍和感觉障碍
数小时至一日内达高峰
部分患者伴甲状腺功能亢进
辅助检查
血钾
发作期血清钾＜3.5mmol/L，间歇期正常
心电图
呈典型的低钾性改变：U波出现，T波低平或倒置，P-R间期和Q-T间期延长，ST段下降，QRS波增宽
肌电图
运动电位时限短、波幅低
诊断及鉴别诊断
诊断
根据常染色体显性遗传或散发，突发四肢弛缓性瘫痪，近端为主，无脑神经支配肌肉损害，无意识障碍和感觉障碍，数小时至一日内达高峰，结合检查发现血钾降低，心电图低钾性改变，经补钾治疗肌无力迅速缓解等可确诊
鉴别
高钾型周期性瘫痪
正常血钾型周期性瘫痪
重症肌无力
吉兰-巴雷综合征
继发性低血钾
治疗
发作期
10%氯化钾或10%枸橼酸钾40-50ml顿服，24小时内再分次口服，一日总量为10g
发作间期
口服钾盐1g，3次/日；螺内酯200mg，2次/日以预防发作
避免过度劳累、受冻、精神刺激、低钠饮食、饱餐、酗酒等各种发病诱因
高钾型周期性瘫痪
概述
即强制性周期性瘫痪，为常染色体显性遗传
临床表现
发病年龄
多在10岁前起病，男性居多，多数病例在30岁左右趋于好转，逐渐停止发作
诱因
饥饿、寒冷、剧烈运动和钾盐摄入可诱发肌无力发作
肌无力症状
从下肢近端开始，然后影响到上肢、甚至颈部肌肉，脑神经支配肌肉和呼吸肌偶可累及，瘫痪程度一般较轻，但常伴有肌肉痛性痉挛
每次发作持续时间短，约数分钟到1小时。发作频率为每天数次到每年数次
辅助检查
肌电图可见强直电位
发作时血清钾和尿钾含量升高，血清钙降低，心电图T波高尖
多发性肌炎【PM】和皮肌炎【DM】
概述
定义
一组多种病因引起的弥漫性骨骼肌炎症性疾病
主要病理特征
骨骼肌变性、坏死及淋巴细胞浸润
PM病变仅限于骨骼肌，DM则同时累及骨骼肌和皮肤
急性或亚急性起病，对称性四肢近端为主的肌肉无力伴压痛
用糖皮质激素治疗效果好
病因及发病机制
病因
病毒感染
遗传因素
机制
免疫调节
病理
骨骼肌的炎性改变
肌纤维变性、坏死、萎缩、再生
炎症细胞浸润呈灶状分布或散在
微血管病变
临床表现
急性或亚急性起病，女＞男，几周或几日达高峰。病前可有低热或感冒史
肌肉无力
首发症状为四肢近端无力伴肌肉疼痛，常从盆带肌开始逐渐累及肩带肌肉、咽颈肌、咽喉肌、呼吸肌。常伴有关节、肌肉痛。眼外肌一般不受累
皮肤损害
皮疹多先于或与肌肉无力同时出现
典型的皮疹为眶周和上下眼睑水肿性淡紫色斑和Gottron征（关节伸面的水肿性红斑）
其他表现
消化道受累出现恶心、呕吐、痉挛性腹痛
心脏受累出现晕厥、心律失常、心衰
肾脏受累出现蛋白尿和红细胞
少数病例合并其他自身免疫性疾病或伴发恶性肿瘤
辅助检查
血生化检测
急性期外周血白细胞增高，血沉增快，血清CK明显增高，可达正常的10倍以上
肌炎特异性抗体【MSAs】Jo-1、PL-7等升高
1/3患者类风湿因子和抗核抗体阳性，免疫球蛋白及抗肌球蛋白的抗体增高
尿检测
24小时尿肌酸增高，这是肌炎活动期的一个指标
肌电图
可见自发性纤颤电位、正向尖波，多相波增多，呈肌源性损害表现。神经传导速度正常
肌活检
肌活检见前面病理所述
心电图
52%-75%的患者有心电图异常，QT延长，ST段下降
诊断
典型临床特点
急性或亚急性四肢近端及骨盆带肌无力伴压痛，腱反射减弱或消失
血清CK明显增高
肌电图呈肌源性损害
活检见典型肌炎病理表现
伴有典型皮肤损害
具有前4条者诊断为多发性肌炎； 前4条标准具有3条以上并且同时具有第5条者为多发性皮肌炎
免疫抑制剂治疗有效支持诊断。40岁以上患者应除外恶性肿瘤
鉴别诊断
包涵体肌炎
因有肌肉炎性损害、吞咽困难需与多发性肌炎鉴别
肌无力呈非对称性，远端肌群受累常见，如屈腕屈指无力与足下垂，肌痛和肌肉压痛非常少见
血清CK正常或轻度升高、肌肉病理发现嗜酸性包涵体和激素治疗无效可与多发性肌炎鉴别
肢带型肌营养不良症
因有四肢近端和骨盆、肩胛带无力和萎缩，肌酶增高而需与多发性肌炎鉴别
常有家族史，无肌痛，病程更缓慢
肌肉病理表现以肌纤维变性、坏死、萎缩和脂肪组织替代为主而无明显炎症性细胞浸润
重症肌无力
多发性肌炎晚期卧床不起，构音、吞咽困难要与本病鉴别
据多发性肌炎病情无明显波动、抗胆碱酯酶药物治疗不敏感、血清酶活性增高而排除重症肌无力
治疗
肾上腺糖皮质激素
多发性肌炎首选药物
常用小剂量递增法
急性或重症可增大剂量：甲泼尼龙1000mg静滴，1次/日，连用3-5天，然后逐步减量
免疫抑制剂
当激素治疗无效时加用
首选甲氨蝶呤，其次为硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A
免疫球蛋白
急性期与其他治疗联合使用，效果较好
免疫球蛋白1g/（kg·d），静滴连续2天；或0.4g/（kg·d）静脉点滴，每月连续5天
支持治疗
高蛋白和高维生素饮食；进行适当体育锻炼和理疗
重症者应预防关节挛缩及失用性肌萎缩
进行性肌营养不良症
Duchenne型肌营养不良症【DMD】
概述
X连锁隐性遗传
致病基因：DMD基因，位于Xp21
发病率约30/10万男婴
临床表现
3-5岁隐匿起病，骨盆带肌无力，“鸭步”
小腿腓肠肌假性肥大
Gowers征阳性-特征性表现
由于腹肌和髂腰肌无力，患儿仰卧起坐起立时必须先翻身转为俯卧位，依次屈膝关节和髋关节，并用手支撑躯干成俯跪位，然后以两手及双腿共同支撑躯干，再用手按压膝部以辅助股四头肌的肌力，身体呈深鞠躬位，最后双手攀附下肢缓慢地站立，因十分用力而出现面部发红
12岁左右不能行走，需坐轮椅
20-30岁因呼吸道感染、心力衰竭而死亡
辅助检查
血清酶学检测
肌酸激酶【CK】异常显著增高（正常值的20-100倍）
肌电图
具有典型的肌源性受损的表现
肌肉活检
肌肉的坏死、再生、间质脂肪和纤维结缔组织增生
抗肌萎缩蛋白抗体可检测DMD和BMD
基因检测
其他检查
X线、心电图、超声心动图可早期发现心脏受累程度
CT可发现骨骼肌受损范围
MRI可见变性肌肉呈不同程度“蚕食现象”
诊断和鉴别诊断
诊断
据临床表现、遗传方式、起病年龄、家族史，结核血清酶测定及肌电图、肌肉病理检查和基因分析可诊断
基因检测阴性者，用特异性抗体对肌肉组织进行免疫组化检测，可明确诊断
鉴别
少年型近端脊肌萎缩症
慢性多发性肌炎
肌萎缩侧索硬化症
重症肌无力
治疗
对症治疗和支持治疗
增加营养，适当锻炼
物理疗法和矫形治疗
预防和改善脊柱畸形和关节挛缩
药物治疗
糖皮质激素
可延缓肌力及肌肉功能的衰退，降低脊柱侧弯的发生率，维持心、肺功能，改善患儿智力
血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂
心脏病的治疗
预防
检出携带者，产前诊断
肌强直性肌病
定义
指骨骼肌在随意收缩或受物理刺激收缩后不易立即放松，电刺激、机械刺激时肌肉兴奋性增高，重复收缩或重复电刺激后骨骼肌松弛，症状消失；寒冷环境中强直加重；肌电图检查呈现连续的高频放电现象为特征的一组肌肉疾病
分类
强直性肌营养不良症【MD】
先天性肌强直
先天性副肌强直
强直性肌营养不良症【MD】
概述
常染色体显性遗传病
致病基因：MD1型，DMPK基因，位于19q13.3
发病率13.5/10万
临床表现为肌无力、肌强直和肌萎缩为特点，多系统受累
临床表现
30岁后隐匿起病，男＞女
肌强直
肌肉用力收缩后不能正常地松开。用叩诊锤叩击四肢肌肉可见肌球
肌无力和肌萎缩
常先累及手部和前臂肌肉，继而累及头面部肌肉
”斧状脸””鹅颈”
可累及呼吸肌、咽喉肌
骨骼肌外的表现
白内障、心律失常、糖尿病、秃发、多汗、性功能障碍和智力减退等
辅助检查
肌电图
典型的肌强直放电：连续高频强直波逐渐衰减
肌电图扬声器发出一种类似轰炸机俯冲样声音
肌肉活组织检查
Ⅱ型肌纤维肥大，Ⅰ型肌纤维萎缩，伴大量核内移
可见肌浆块和环状肌纤维，以及肌纤维的坏死和再生
基因检测
3′-端非翻译区CTG重复顺序异常扩增超过100次重复可确诊
其他
血清CK和LDH等酶正常或轻度升高
血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM减少
心电图有房室传导阻滞
头颅CT及MRI示蝶鞍变小和脑室扩大
诊断与鉴别诊断
诊断
根据常染色体显性遗传史，中年缓慢起病，临床表现为全身骨骼肌强直、无力及萎缩，同时具有白内障、秃顶、内分泌和代谢改变等多系统受累表现
肌电图呈典型的肌强直放电，DMPK基因的3′-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过100次，肌肉活检为肌源性损害，血清CK水平正常或轻度升高
鉴别
先天性肌强直
先天性副肌强直
高血钾型周期性瘫痪
神经性肌强直
治疗
支持治疗
营养支持
物理治疗
保持肌肉功能
药物治疗
针对肌强直
苯妥英钠、普鲁卡因
其他
白内障手术治疗
内分泌异常给予相应处理
注意心脏病的检测和处理
线粒体肌病及线粒体脑肌病
概述
定义
因线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）缺陷导致线粒体结构和功能障碍所致疾病
以侵犯骨骼肌为主，称为线粒体肌病
病变同时累及到中枢神经系统，称为线粒体脑肌病
母系遗传
肌肉活检可见破碎红纤维【RRF】
共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转
病因和发病机制
病因
mtDNA(少数是nDNA)发生突变
机制
编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体或不能被充分利用，故不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞的正常生理功能，诱导细胞凋亡而导致线粒体病
特征性病理改变：破碎红纤维-GT染色下，由大量变性线粒体聚集造成
临床表现
线粒体肌病
多20岁左右起病，肌无力和不能耐受疲劳，休息后好转
常伴肌肉酸痛及压痛，无“晨轻暮重”现象，肌萎缩少见
线粒体脑肌病
慢性进行性眼外肌瘫痪【CPEO】
眼睑下垂和眼肌麻痹，缓慢进展为全眼外肌瘫痪
Kearns-Sayre综合征【KSS】/卡-塞综合征
20岁前起病，多20前死于心脏病
三联征：CPEO视网膜色素变性、心脏传导阻滞
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作【MELAS】
40岁前起病，儿童期起病多见
卒中样发作伴偏瘫、偏盲或皮质盲、偏头痛、恶心呕吐、反复癫痫发作
智力低下、身体矮小、神经性耳聋
病灶范围与主要脑血管分布不一致。血和脑脊液乳酸增高
肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维【MERRF】
多在儿童期发病，有明显的家族史
肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调，常合并智力低下、听力障碍和四肢近端无力
有的家系伴发多发性对称性脂肪瘤
辅助检查
血生化检查
乳酸、丙酮酸最小运动量试验
线粒体呼吸链复合酶活性降低
约30%患者的血清CK和LDH水平升高
影像学检查
头颅CT、MRI示白质脑病、基底核钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大
肌电图
60%的患者为肌源性损害，少数呈神经源性损害或两者兼有
肌肉活检
特征性改变-破碎红纤维
线粒体DNA分析
对诊断有决定性意义
诊断
根据家族史、典型临床表现，结合血乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性、肌肉组织病理检查发现大量异常线粒体、线粒体生化检测异常和基因检测发现mtDNA致病性突变可以作出诊断
治疗
饮食疗法
减少内源性毒性代谢产物的产生，高蛋白、高碳水化合物、低脂饮食
药物治疗
静脉滴注ATP 80-120mg及辅酶A 100-200U，每日一次，持续10-20天，改口服
艾地苯醌、辅酶Q10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低
左卡尼汀可以促进脂类代谢、改善能量代谢
对症支持治疗
高蛋白和高维生素饮食；进行适当体育锻炼和理疗
重症者应预防关节挛缩及失用性肌萎缩
中心主题
主题
主题
主题
主题
主题
第十九章神经-肌肉接头 和肌肉疾病 概述 神经-肌肉接头疾病是指神经-肌肉接头间传递功能障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力和 Lambert-Eaton肌无力综合征等。肌肉疾病是指骨骼肌疾病，主要包括周期性瘫疾、多发性肌炎、进行 性肌营养不良症、强直性肌营养不良症和线粒体肌病等。 【骨骼肌的解剖生理】 骨骼肌是执行人体运动功能的主要器官，同时也是人体能量代谢的主要部位。人体骨骼肌重量 占体重的30%～40%，供血量占心脏总输出量的12%，耗氧占全身耗氧量的18%。每块肌肉由许多 肌束组成，每条肌束由数百至数千条纵向排列的肌纤维组成。肌纤维（肌细胞）为多核细胞，呈圆柱 状,长10～15 cm,直径7~100 cm,外被肌膜,内含肌浆。细胞核位于肌膜下，呈椭圆形，数目可达数百 个。肌膜是一层匀质性薄膜，密度较高，除了具有普通细胞膜的功能外，还具有兴奋传递的功能。神 经肌肉兴奋传递功能是通过肌膜的特定部位一终板与神经末稍构成神经-肌肉突触联系而实现的 每间隔一定距离肌膜向内凹陷形成横管，穿行分布于肌原纤维之间。横管与肌原纤维表面包绕的肌 质网共同构成膜管系统。横管将肌膜去极化时的冲动传达到肌纤维的内部，引起肌质网中钙离子的 释放，导致肌纤维收缩。肌浆中含有许多肌原纤维，直径约1 um，每个肌原纤维又由许多纵行排列的 粗、细肌丝组成，粗肌丝含肌球蛋白（myosin），细肌丝含肌动蛋白（act in）。前者固定于肌节的暗带（A 带），后者一端固定于Z线，另一端游离伸向暗带。明带（I带）为Z线两侧仅含细肌丝的部分。肌节 （sar come re)为两条Z线之间的节段（即两个半节的明带和1个暗带），是肌肉收缩的最小单位。数百 个肌节组成肌原纤维，含有数百个明暗相间的横纹，因此称为横纹肌。电镜下，在暗带区断面上可见 每根粗肌丝周围有6根细肌丝包绕，粗细肌丝均呈六角形排列。静息状态时，暗带两侧的细肌丝相距 较远：肌肉收缩时，细肌丝向暗带中央M线滑动靠近，使肌节缩短 骨骼肌由两型肌纤维构成：I型为红肌纤维，又称慢缩肌纤维（slow twitch fibers)，其氧化酶活性较 高，糖原水解酶活性较低，脂类含量高，主要通过有氧代谢获取能量，在维持与体位有关的肌肉中比例较 高，如竖脊肌等干肌肉。Ⅱ型为白肌纤维,又称快缩肌纤维（fast twitch fibers)，与I型肌纤维相反，氧 化酶活性低，糖原水解酶活性高，通过糖原无氧代谢获得能量，在与运动直接有关的肌肉中比例高。 骨骼肌受运动神经支配。运动单位是指一个运动神经元所支配的范围，包括脊髓和脑干运动神 经细胞的胞体、周围运动神经、神经-肌肉接头和所支配的肌纤维，是运动系统的最小单位。不同肌肉 包含的运动单位数量不同。神经-肌肉接头由突触前膜（突人肌纤维的神经末稍)、突触后膜（肌膜的 终板）和突触间隙构成。神经末稍无髓鞘包绕，分成细支，终端呈杆状膨大，通过“胞纳作用”摄取细 胞外液的胆碱，然后合成乙酰胆碱（acetylcholine,ACh，进人突触囊泡（vesicle）储存。囊泡直径约 45 nm，每个囊泡内约含1万个ACh分子。突触后膜即肌膜的终板含有许多皱智，乙酰胆碱受体（ace- tyl choline receptors，A ChR)就分布于这些皱智的嵋上，密度为10*/um。突触间隙非常狭小,约为 50 nm，其间充满细胞外液，内含乙酰胆碱酯酶可以降解ACh 神经-肌肉接头的传递过程是电学和化学传递相结合的复杂过程，当电冲动从神经轴突传到神经 414
415 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 末梢，电压门控钙通道开放，钙离子内流使突触囊泡与突触前膜融合，囊泡中的ACh以量子形式释放 进人突触间隙。ACh的这种释放遵从全或无的定律，每次大约10个ACh分子进人突触间隙。其中 1/3 ACh分子弥漫到突触后膜，通过与A ChR的结合，促使阳离子通道开放，引起细胞膜钾、钠离子通 透性改变，Na+内流，K+外溢，导致肌膜去极化产生终板电位，并通过横管系统扩散至整个肌纤维全长 及肌纤维内部,最终引起肌纤维收缩。另1/3的ACh分子在到达A ChR前被突触间隙中的胆碱酯酶 水解灭活，生成乙酸和胆碱，后者可被突触前膜摄取重新合成ACh。其余1/3的ACh分子释放后即被 突触前膜重新摄取，准备另一次释放。肌纤维收缩后由肌质网释放到肌浆中的钙迅速被肌质网重吸 收，肌浆中Ca+浓度下降,粗细肌丝复位，引起肌肉舒张。与此同时，肌细胞Na+外流，+内流，静息膜 电位恢复，一次肌肉收缩周期完成 【发病机制】 1.神经-肌肉接头病变的机制 （1）突触前膜病变造成ACh合成和释放障碍：如肉毒杆菌中毒和高镁血症阻碍钙离子进人神经 末梢造成ACh释放障碍：氨基糖苷类药物和癌性类重症肌无力综合征（Lambert-Eaton my as the nic syn- d rome)可使ACh合成和释放减少。 （2）突触间隙中乙酰胆碱酯酶活性和含量异常：如有机磷中毒时，乙酰胆碱酯酶活性降低而出现 突触后膜过度去极化 （3）突触后膜A ChR病变：如重症肌无力是因体内产生了A ChR自身抗体而破坏了A ChR；美洲 箭毒是因为与A ChR结合从而阻止了ACh与受体的结合 2.肌肉疾病发病机制 (1）肌细胞膜电位异常：如周期性瘫痰，强直性肌营养不良症和先天性肌强直症等，因终板电位 下降而引起肌膜去极化阻断。 （2）能量代谢障碍：如线粒体肌病、脂质代谢性肌病和糖原累积症等均因影响肌肉的能量代谢而 发病。 （3）肌细胞结构病变：如各种肌营养不良症、先天性肌病、内分泌性肌病、炎症性肌病和缺血性肌 病等。 【临床症状】 1.肌肉萎缩 是指由于肌纤维数目减少或体积变小导致的骨骼肌的容积下降 2.肌无力 指骨骼肌力量下降。不同类型的神经-肌肉病,肌无力的分布不尽相同。肌肉疾病和神 经-肌肉接头疾病所致的肌无力一般双侧对称，累及范围常常不能以某一组或某一条神经损害来解释 3.运动不耐受指达到疲劳的运动负荷量下降，行走短距离即产生疲劳感，休息后可缓解。见 于重症肌无力、线粒体肌病、脂质沉积性肌病等 4.肌肥大与假肥大，肌肉肥大分为功能性和病理性肥大两种。举重运动员及特殊工种的体力 劳动者的某些肌群特别发达，肌肉体积肥大，肌力增强，这是生理性（功能性）肥大，有关的职业史可 提供诊断的依据。病理性肌肉肥大可见于： （1）肌病：先天性肌强直症患者可伴有肌肉肥大，但肌力减弱。假肥大型肌营养不良症可有排肠肌 等肌肉肥大，这是由于肌纤维的破坏导致脂肪和结缔组织反应性增生所致，故称假性肥大。真性肌肥大 症(hyper troph iam us cul or um vera)罕见，在儿童发生，肢体肌肉肥大进行性发展，到一定程度自行停止 (2)内分泌障碍：甲状腺功能减退可引起黏液性水肿导致肢体外形增大。肢端肥大症早期肌肥 大，晚期肌萎缩。 (3）先天性偏侧肥大：主要表现为一侧面部肥大，或一侧面部与同侧半身肥大 5.肌肉疼痛和肌压痛最常见于炎性肌病。活动性疼痛指活动时肌肉疼痛，可见于长途行军后 的缺血性轻前肌综合征，线粒体肌病和脂质沉积性肌病等。V型糖原累积病运动后可出现座李性疼 痛，称为痛性疫李
416 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 6.肌肉强直（myo toni a）， 指由于肌膜兴奋性改变导致肌肉收缩或机械刺激后产生不自主的 7.肌肉不自主运动系指肌肉在静息状态下不自主地收缩、抽动。 (1）肌束颜动（fa sci cul ation）：肌束发生的短暂性不自主收缩，肉眼可以辨认但不引起肢体运动 见于脊髓前角或前根损害 (2）肌纤维颜动（fibrillation）：肉眼不能识别，只能在肌电图上显示 3）肌颜播（myo kym i a）；一群或一块肌肉在休止状态下呈现的缓慢持续、不规则的波动性颜动 肉眼可见。见于特发性肌颜搞。 【诊断】 肌肉疾病和神经-肌肉接头疾病的正确诊断必须建立在完整准确的临床资料与相关辅助检查有 机结合的基础上。根据肌无力和肌萎缩的起病年龄、进展速度、是否为发作性、萎缩肌肉的分布、遗传 方式、病程和预后，结合实验室生化检测、肌电图、肌肉病理以及基因分析，可对各种肌肉疾病进行诊 断和鉴别诊断。 【治疗】 1.病因治疗去除病因或根据发病机制进行治疗。如对重症肌无力患者进行胸腺瘤切除以减 少抗体的产生：糖皮质激素及免疫抑制剂药物可以减轻乙酰胆碱受体抗体对突触后膜乙酰胆碱受体 的破坏而达到治疗效果。 2.其他治疗澳此斯的明通过抑制胆碱酯酶对突触间隙乙酰胆碱的水解，从而可减轻重症肌无 力的症状；苯妥英钠通过稳定肌膜电位减轻肌肉强直：低钾型周期性瘫病患者口服10%的氯化钾改 善肌无力，强直性肌营养不良症的白内障可手术治疗以恢复视力等。 第一节重症肌无力 重症肌无力（my as the nia gravis,MG）是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾 病。主要由于神经-肌肉接头突触后膜上A ChR受损引起。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力 和极易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂（choline st erase inhibitors.ChE I）治疗后症状减 轻。发病率为(8～20）/10万，患病率为50/10万，我国南方地区发病率较高。 【病因及发病机制 重症肌无力是获得性自身免疫性疾病，主要与自身抗体介导的突触后膜A ChR损害有关。其依 据有：①80%~90%的重症肌无力患者血清中可以检测到A ChR抗体，10%～20%的重症肌无力患者 血清中可以检测到肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kina se,MuSK)抗体，其肌无力症状 可以经血浆交换治疗得到暂时改善。②患本病的母亲生产的新生儿也可患重症肌无力，该患儿的血 清中有A ChR抗体，该抗体的滴度随患儿症状的改善而降低。③将重症肌无力患者的血清输入小鼠 可产生类重症肌无力的症状和电生理改变。④将电鱼放电器官提纯的A ChR注人家兔，可制成重 症肌无力的实验性自身免疫动物模型，其血清中检测到的A ChR抗体，可与突触后膜的A ChR结合 免疫荧光发现实验动物突触后膜上的A ChR的数目大量减少。80%重症肌无力患者胸腺肥大，淋 巴滤泡增生,10%～20%的患者有胸腺瘤。胸腺切除后70%患者的临床症状可得到改善或疫愈。另 外，重症肌无力患者常合并甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和天疤疮等其 他自身免疫性疾病。 重症肌无力的发病机制：主要由A ChR抗体介导，在细胞免疫和补体参与下突触后膜的A ChR被 大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。骨骼肌烟碱型 A ChR分子量为250 k D,由α、β、y、8四种同源亚单位构成五聚体（、、y、8）跨膜糖蛋白，α亚单位上 有一个与ACh结合的特异部位，也是A ChR抗体的结合位点。A ChR抗体是一种多克隆抗体，主要成
417 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 分为IgG,10%为IgM。直接封闭抗体可以竞争性抑制ACh与A ChR的结合：间接封闭抗体可以干扰 ACh与A ChR结合。细胞免疫在MG的发病中也发挥一定的作用，MG患者周围血中辅助性T细胞增 多，抑制性T细胞减少，造成B细胞活性增强而产生过量抗体。A ChR抗体与A ChR的结合还可以通 过激活补体而使A ChR降解和结构改变，导致突触后膜上的A ChR数量减少。最终，神经-肌肉接头的 传递功能发生障碍，当连续的神经冲动到来时，不能产生引起肌纤维收缩的动作电位，从而在临床上 表现为易疲劳的肌无力 但是，引起重症肌无力免疫应答的始动环节仍不清楚。一种可能是神经-肌肉接头处A ChR的免 疫原性改变，另一种可能是“分子模拟”假说：由于几乎所有的重症肌无力患者都有胸腺异常，并且增 生的胸腺中的B细胞可产生A ChR抗体，T细胞可与A ChR反应，故推断胸腺可能是诱发免疫反应的 起始部位。正常胸腺是成熟的免疫器官，可以介导免疫耐受以免发生自身免疫反应。胸腺中含有肌 样细胞（my oid cells）,该细胞类似横纹肌细胞并在突触后膜存在A ChR。推测在一些特定的遗传素质 个体中，由于病毒或其他非特异性因子感染后，导致“肌样细胞”的A ChR构型发生某些变化，成为新 的抗原并刺激免疫系统产生A ChR抗体，它既可与“肌样细胞”上的A ChR相作用，又可与骨骼肌突触 后膜上的A ChR（交叉反应）相作用。胸腺淋巴增生B细胞产生的A ChR抗体并随淋巴系统循环流出 胸腺，通过体循环到达神经-肌肉接头与突触后膜的A ChR发生抗原抗体反应。A ChR抗体的IgG也可 由周围淋巴器官和骨髓产生。另外，家族性重症肌无力的发现以及其与人类白细胞抗原（human leu- ko cyte antigen,HL A)的密切关系提示重症肌无力的发病与遗传因素有关。 【病理】 1.胸腺 80%的重症肌无力患者胸腺重量增加,淋巴滤泡增生,生发中心增多；10%～20%合并 胸腺瘤。 2.神经-肌肉接头、突触间隙加宽，突触后膜皱智变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩 解，其上A ChR明显减少并且可见IgG-C 3-A ChR结合的免疫复合物沉积等。 3.肌纤维肌纤维本身变化不明显，有时可见肌纤维凝固、坏死、肿胀。少数患者肌纤维和小血 管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩 【临床表现】 本病可见于任何年龄，小至数月，大至70～80岁。发病年龄有两个高峰：20～40岁发病者女性多 于男性，约为3：2:40～60岁发病者以男性多见，多合并胸腺瘤。少数患者有家族史。常见诱因有感 染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分婉等，有时甚至可以诱发重症肌无力危象 (一）临床特征 1.受累骨骼肌病态疲劳肌肉连续收缩后出现严重无力甚至瘫痰，休息后症状减轻。肌无力于 下午或傍晚因劳累后加重，晨起或休息后减轻，此种波动现象称之为“晨轻暮重” 2.受累肌的分布和表现，全身骨骼肌均可受累，多以脑神经支配的肌肉最先受累。肌无力常从 一组肌群开始，范围逐步扩大。首发症状常为一侧或双侧眼外肌无力，如上脸下垂、斜视和复视，重者 眼球运动明显受限，甚至眼球固定.但瞳孔括约肌不受累。面部肌肉和口咽肌受累时出现表情淡漠 苦笑面容：连续明嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难：说话带鼻音、发音障碍。累及胸锁乳突肌和斜方肌时 则表现为颈软、抬头困难，转颈、算肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重，表现为抬臂、梳头、上楼梯 困难，腱反射通常不受影响，感觉正常 3.重症肌无力危象指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死 的主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生危象，诱发因素包括呼吸道感染、手术（包括胸腺切除 术）、精神紧张、全身疾病等。心肌偶可受累，可引起突然死亡。大约10%的重症肌无力出现危象 4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效这是重症肌无力一个重要的临床特征。 5．病程特点缓慢或亚急性起病，也有因受凉、劳累后病情突然加重。整个病程有波动，缓解与 复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可
418 第十九章 神经-肌肉接头和肌肉疾病 自然缓解。 （二）临床分型 1.成年型（Os ser man分型） I眼肌型（15%～20%）：病变仅限于眼外肌，出现上脸下垂和复视 ⅡA轻度全身型(30%）：可累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，无明显咽喉肌受累 ⅡB中度全身型(25%）：四肢肌群受累明显，除伴有眼外肌麻痹外，还有较明显的咽喉肌无力症 状，如说话含糊不清、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力，但呼吸肌受累不明显 Ⅲ急性重症型（15%）：急性起病，常在数周内累及延髓肌、肢带肌、驱干肌和呼吸肌，肌无力严 重，有重症肌无力危象，需做气管切开，死亡率较高。 IV迟发重症型(10%）：病程达2年以上，常由IⅡA、ⅡB型发展而来，症状同Ⅲ型，常合并胸腺 瘤,预后较差。 V肌萎缩型：少数患者肌无力伴肌萎缩。 2．儿童型_约占我国重症肌无力患者的10%，大多数病例仅限于眼外肌麻痹，双眼脸下垂可交 替出现呈拉锯状。约1/4病例可自然缓解，仅少数病例累及全身骨骼肌。 （1）新生儿型：约有10%的MG孕妇可将A ChR抗体IgG经胎盘传给胎儿，患儿出生后即哭声低 吸吃无力肌张力低、动作减少。经治疗多在1周至3个月缓解 (2）先天性肌无力综合征：出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹，常有阳性家族史，但其母亲未 患MG 3．少年型，多在10岁后发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力 【辅助检查】 1.血、尿、脑脊液检查正常，常规肌电图检查基本正常，神经传导速度正常。 2.重复神经电刺激（repeating nerve electric stimulation，RNE S）为常用的具有确诊价值 的检查方法。应在停用新斯的明17小时后进行，否则可出现假阴性。方法为以低频（3~5 Hz）和高 频（10 Hz以上）重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。MG典型改变为动作电位波幅第5 波比第1波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上。90%的重症肌无力患者低频 刺激时为阳性，且与病情轻重相关。 3．单纤维肌电图 （single fibre electro myo graph y，S FEM G）通过特殊的单纤维针电极测 量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能，该 病表现为间隔时间延长 4.A ChR抗体滴度的检测 对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85%以上全身型重症肌无 力患者的血清中A ChR抗体浓度明显升高，但眼肌型患者的A ChR抗体升高可不明显，且抗体滴度的 高低与临床症状的严重程度并不完全一致 5.胸腺CT、MRI检查，可发现胸腺增生和肥大 6.其他检查，5%重症肌无力患者有甲状腺功能亢进，表现为TT升高。部分患者抗核抗体和 甲状腺抗体阳性。 【诊断】 MG患者受累肌肉的分布与某一运动神经受损后出现肌无力的范围不相符合，临床特点为受累 肌肉在活动后出现疲劳无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可以缓解，肌无力表现为“晨轻暮重”的 波动现象。结合药物试验、肌电图以及免疫学等检查的典型表现可以作出诊断。另外，还应该行胸腺 CT、MRI检查确定有无胸腺增生或胸腺瘤，并根据病史、症状、体征和其他免疫学检查明确是否合并 其他自身免疫疾病。下述试验有助于MG的诊断： 嘱患者持续上视出现上脸下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂，休 1.疲劳试验（Jolly试验） 息后恢复则为阳性。
419 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 2.抗胆碱酯酶药物试验 （1）新斯的明（neo stig mine）试验：新斯的明0.5～1 mg肌内注射,20分钟后肌无力症状明显减轻 者为阳性。可同时注射阿托品0.5 mg以对抗新斯的明的毒草碱样反应（瞳孔缩小、心动过缓、流泄、多 汗、腹痛、腹泻和呕吐等）。 （2）腾喜龙（ten sil on）试验：腾喜龙10 mg用注射用水稀释至1 ml，静脉注射2 mg，观察20秒，如无 出汗、唾液增多等不良反应，再给予8 mg,1分钟内症状好转为阳性，持续10分钟后又恢复原状。 【鉴别诊断】 1.Lambert-Eaton肌无力综合征为一组自身免疫性疾病，其自身抗体的鞋器官为周围神经末 稍突触前膜的钙离子通道和ACh囊泡释放区。多见于男性，约2/3患者伴发癌肿，尤其是燕麦细胞型 支气管肺癌，也可伴发其他自身免疫性疾病。临床表现为四肢近端肌无力，需与重症肌无力鉴别。此 病患者虽然活动后即感疲劳，但短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩后又呈疲劳状态，脑神经 支配的肌肉很少受累。另外，约半数患者伴有自主神经症状，出现口干、少汗、便秘、阳痿。新斯的明 试验可阳性，但不如重症肌无力敏感：神经低频重复刺激时波幅变化不大，但高频重复刺激波幅增高 可达200%以上：血清A ChR抗体阴性；用盐酸腻治疗可使ACh释放增加而使症状改善。这些特征可 与重症肌无力鉴别。 2.肉毒杆菌中毒，肉毒杆菌作用在突触前膜阻碍了神经-肌肉接头的传递功能，临床表现为对 称性脑神经损害和骨骼肌瘫痰。但患者多有肉毒杆菌中毒的流行病学史，新斯的明试验或依酚氯铵 试验阴性 3.肌营养不良症，隐圈起病，症状无波动，病情逐渐加重，肌萎缩明显,血肌酶明显升高，新斯的 明试验阴性,抗胆碱酯酶药治疗无效。 4.延髓麻痹因延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力表现，但多有其他神经定位体征， 病情进行性加重无波动，疲劳试验和新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效 5.多发性肌炎，表现为四肢近端肌无力，多伴有肌肉压痛，无晨轻暮重的波动现象，病情逐渐进 展，血清肌酶明显增高。新斯的明试验阴性,抗胆碱酯酶药治疗无效 【治疗】 1.药物治疗 (1）胆碱酯酶抑制剂：通过抑制胆碱酯酶，减少ACh的水解而减轻肌无力症状。成人每次口服 斯的明（pyr ido stig mine bromide)60～120 mg,3~4次/日。应在饭前30～40分钟服用，口服2小时达 高峰，作用时间为6～8小时，作用温和、平稳，不良反应小。辅助药如氯化钾、麻黄碱可加强胆碱酯酶 抑制剂的作用。 (2）肾上腺糖皮质激素：可抑制自身免疫反应，减少A ChR抗体的生成，适用于各种类型的MG 1）冲击疗法：适用于住院危重病例、已用气管插管或呼吸机者。甲泼尼龙（methyl pre dni sol one， MPL)1000 mg 静脉滴注,1次/日，连用3～5日，随后每日减半量，即500 mg,250 mg、125 mg，继之改为口 服泼尼松（pre dinos in e）50 mg，当病情稳定后再逐渐减量。可用地塞米松10～20 mg静脉滴注，1次/日， 连用7～10日。临床症状稳定改善后，停用地塞米松，改为泼尼松60～100 mg隔日顿服。当症状基本 消失后，逐渐减量至5～15 mg长期维持，至少1年以上。若病情波动，则需随时调整剂量。也可一开 始就口服泼尼松每天60～80 mg,当症状缓解后再逐渐减量。大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加 重，甚至出现危象，应予注意 2）小剂量递增法：隔日每晨顿服泼尼松20 mg,每周递增10 mg，直至隔日每晨顿服60～80 mg，待 症状稳定改善后，逐渐减量至隔日5～15 mg维持数年。此法可避免用药初期病情加重 长期应用激素者应注意激素的不良反应如：胃溃疡出血、血糖升高、库欣综合征、股骨头坏死、骨 质疏松等。 （3）免疫抑制剂：适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受，或因有高血压、糖尿病、溃疡
420 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 病而不能用肾上腺糖皮质激素者。应注意药物不良反应如：周围血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道 反应，出血性膀胱炎，肝、肾功能受损等。 1)环磷酰胺：成人口服每次50 mg 2～3次/日，或200 mg，每周2~3次静脉注射。儿童口服3， 5 mg/（kg·d）。 2）硫坐漂吟：口服每次50～100 mg,1~2次/日，用于类固醇激素治疗不佳者 3）环孢素A(cy clos por in eA）；对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，减少A ChR抗体生成。口服 6 mg/（kg·d）,疗程12个月。不良反应有肾小球局部缺血坏死、恶心心悟等。 （4）禁用和慎用药物：氨基糖苷类抗生素、新霉素、多黏菌素、巴龙霉素等可加重神经-肌肉接头 传递障碍；奎宁、奎尼丁等药物可以降低肌膜兴奋性；另外吗啡、地西半、苯巴比妥、苯妥英钠、普茶洛 尔等药物也应禁用或慎用。 2.胸腺治疗 （1）胸腺切除：可去除患者自身免疫反应的始动抗原，减少参与自体免疫反应的T细胞、B细胞 和细胞因子。适用于伴有胸腺肥大和高A ChR抗体效价者：伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者：年轻女 性全身型MG患者；对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者。约70%的患者术后症状缓解或治愈。 （2）胸腺放射治疗：对不适于做胸腺切除者可行胸腺深部Co放射治疗 3.血浆置换，通过正常人血浆或血浆代用品置换患者血浆，能清除MG患者血浆中A ChR抗体、补 体及免疫复合物。每次交换量为2000 ml左右，每周1~3次，连用3~8次。起效快.但疗效持续时间短 仅维持1周至2个月，随抗体水平增高而症状复发且不良反应大，仅适用于危象和难治性重症肌无力 4.大剂量静脉注射免疫球蛋白，外源性IgG可以干扰A ChR抗体与A ChR的结合从而保护 A ChR不被抗体阻断。IgG 0.4 g/（kg·d）静脉滴注，5日为一疗程，作为辅助治疗缓解病情 5.危象的处理，危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命。须 紧急抢救。危象分三种类型： （1）肌无力危象（my as the nic crisis）:为最常见的危象，疾病本身发展所致，多由于抗胆碱酯酶药 量不足。如注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻则可诊断。 （2）胆碱能危象（choline r gic crisis）：非常少见。由于抗胆碱酯酶药物过量引起，患者肌无力加重 并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颜动及毒草碱样反应。可静脉注射腾喜龙2 mg，如 症状加重则应立即停用抗胆碱酯酶药物，待药物排除后可重新调整剂量。 （3）反抛危象（brittle crisis）：由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现严重的呼吸困难，腾喜龙试验 无反应，此时应停止抗胆碱酯酶药,对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗，待运动 终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量 危象是重症肌无力患者最危急的状态，病死率为15.4%～50%,随治疗进展病死率已明显下降 不论何种危象，均应注意确保呼吸道通畅，若早期处理病情无好转时，应立即进行气管插管或气管切 开，应用人工呼吸器辅助呼吸；停用抗胆碱酯酶药物以减少气管内的分泌物；选用有效、足量和对神 经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染；给予静脉药物治疗如皮质类固醇激素或大剂量 丙种球蛋白；必要时采用血浆置换。 【预后】 重症肌无力患者一般预后良好，但危象的死亡率较高 第二节周期性瘫疾 周期性瘫疾（periodic paralysis）是一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫疾为特征的肌病，与钾代谢 异常有关。肌无力可持续数小时或数周，发作间歇期完全正常，根据发作时血清钾的浓度，可分为低 钾型、高钾型和正常钾型三类，临床上以低钾型者多见。由甲状腺功能亢进、醛固酮增多症、肾衰竭和
第十九章 421 神经-肌肉接头和肌肉疾病 代谢性疾病所致低钾而瘫病者称为继发性周期性瘫痰 一、低钾型周期性瘫疯 低钾型周期性瘫疾(hypo kale mic periodic paralysis)为常染色体显性遗传病，我国以散发多见。临 床表现为发作性肌无力、血清钾降低、补钾后能迅速缓解，是周期性瘫痰中最常见的类型。 【病因及发病机制】 低钾型周期性瘫病为常染色体显性遗传性疾病，其致病基因主要位于1号染色体长臂（1 q 31. 32）,该基因编码肌细胞二氢批啶敏感的L型钙离子通道（L type calcium channel)蛋白，是二氢批啶复 合受体的一部分，位于横管系统，通过调控肌质网钙离子的释放而影响肌肉的兴奋-收缩偶联。肌无 力在饱餐后或激烈活动后的休息中最易发作，能促使钾离子转入细胞内的因素如注射肤岛素、肾上腺 素或大量葡萄糖也能诱发， 发病机制尚不清楚，可能与骨骼肌细胞膜内、外钾离子浓度的波动有关。在正常情况下，钾离子 浓度在肌膜内高，肌膜外低，当两侧保持正常比例时，肌膜才能维持正常的静息电位，才能为ACh的 去极化产生正常的反应。本病患者的肌细胞膜经常处于轻度去极化状态，较不稳定，电位稍有变化即 产生钠离子在膜上的通路受阻，导致电活动的传播障碍。在疾病发作期间，受累肌肉对一切电刺激均 不起反应，处于瘫疾状态 【病理】 主要病理变化为肌肉肌浆网空泡化，空泡内含透明的液体及少数糖原颗粒，单个或多个，位于肌 纤维中央甚至占据整个肌纤维，另外可见肌小管聚集。电镜下可见空泡由肌浆网终末池和横管系统 扩张所致。发作间歇期可恢复，但不完全，故肌纤维间仍可见数目不等的小空泡。 【临床表现】 1.任何年龄均可发病，以20～40岁男性多见，随年龄增长而发作次数减少。常见的诱因有疲劳、 饱餐、寒冷、酒、精神刺激等。 2.发病前可有肢体疼痛、感觉异常、口渴、多汗、少尿、潮红、嗜睡、恶心等。常干饱餐后夜间睡眠 或清晨起床时发现肢体肌肉对称性不同程度的无力或完全瘫疾，下肢重于上肢、近端重于远端；也可 从下肢逐渐累及上肢。瘫疾肢体肌张力低，腱反射减弱或消失。可伴有肢体酸胀、针刺感。脑神经支 配肌肉一般不受累，膀胱直肠括约肌功能也很少受累。少数严重病例可发生呼吸肌麻痹、尿便潜留、 心动过速或过缓、心律失常、血压下降等情况甚至危及生命 3.发作一般经数小时或数日逐渐恢复，发作频率也不尽相同，一般数周或数月一次，个别病例每 天均有发作，也有数年一次甚至终身仅发作一次者。发作间期一切正常。伴发甲状腺功能亢进者发 作频率较高，每次持续时间短，常在数小时至1天之内。甲亢控制后，发作频率减少。 【辅助检查】 1.发作期血清钾常低于3.5 mmol/L.间歇期正常 2.心电图呈典型的低钾性改变，U波出现，T波低平或倒置，P-R间期和Q-T间期延长，ST段下 降,QRS波增宽。 3．肌电图示运动电位时限短、波幅低，完全瘫病时运动单位电位消失，电刺激无反应。膜静息电 位低于正常。 【诊断 根据常染色体显性遗传或散发，突发四肢弛缓性瘫疾，近端为主，无脑神经支配肌肉损害，无意识 障碍和感觉障碍，数小时至一日内达高峰，结合检查发现血钾降低，心电图低钾性改变，经补钾治疗肌 无力迅速缓解等不难诊断。 【鉴别诊断】 1.高钾型周期性瘫痰本病一般在10岁以前发病，白天运动后发作频率较高。肌无力症状持
422 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 续时间短，发作时血钾增高，心电图呈高血钾改变，可自行缓解，或降血钾治疗可好转 2.正常血钾型周期性瘫痰少见，10岁前发病，常在夜间发作，肌无力持续的时间较长，无肌强 直表现。血钾正常，补钾后症状加重，服钠后症状减轻 3.重症肌无力，亚急性起病可累及四肢及脑神经支配肌肉，症状呈波动性,晨轻暮重，病态疲 劳。疲劳试验及新斯的明试验阳性。血清钾正常，重复神经电刺激波幅递减，抗乙酰胆碱受体抗体阳 性可资鉴别。 4．吉兰-巴雷综合征本病呈四肢弛缓性瘫疾，远端重于近端，可有周围性感觉障碍和脑神经损 害，脑脊液蛋白-细胞分离现象，肌电图神经源性损害，可与低钾型周期性瘫病鉴别 5.继发性低血钾 散发病例应与可反复引起低血钾的疾病鉴别，如甲亢、原发性醛固酮增多症 肾小管酸中毒、失钾性肾炎、腹泻、药源性低钾麻痹（噻嗪类利尿剂、皮质类固醇等）等。但上述疾病 均有原发病的其他特殊症状可资鉴别。 【治疗】 发作时给予10%氯化钾或10%枸橡酸钾40～50 ml顿服，24小时内再分次口服，一日总量为10 g。也 可静脉滴注氯化钾溶液以纠正低血钾状态。对发作频繁者，发作间期可口服钾盐1 g.3次/日：螺内酯 200 mg，2次/日以预防发作。同时避免各种发病诱因如避免过度劳累、受冻及精神刺激，低钠饮食，忌摄 人过多高碳水化合物等。严重患者出现呼吸肌麻痹时应予辅助呼吸，严重心律失常者应积极纠正 【预后】 预后良好，随年龄增长发作次数趋于减少。 二、高钾型周期性瘫疾 高钾型周期性瘫疾（hyper kale mic periodic paralysis)又称强直性周期性瘫痰,较少见。1951年由 Tyler首先报道，呈常染色体显性遗传 【病因及发病机制】 高钾型周期性瘫疾的致病基因位于第17号染色体长臂（17 g 13），由于编码骨骼肌门控钠通道蛋 白的α亚单位基因的点突变，导致氨基酸的改变而引起肌细胞膜钠离子通道功能异常，膜对钠的通透 性增加或肌细胞内钾、钠转换能力缺陷，钠内流增加，钾离子从细胞内转移到细胞外，膜不能正常复极 呈持续去极化，肌细胞膜正常兴奋性消失，产生肌无力. 【病理】 肌肉活组织检查与低钾型的改变相同 【临床表现】 多在10岁前起病，男性居多，肌饿寒冷、剧烈运动和钾盐摄人可诱发肌无力发作。肌无力从下肢近 端开始，然后影响到上肢、甚至颈部肌肉，脑神经支配肌肉和呼吸肌偶可累及，瘫病程度一般较轻，但常伴 有肌肉痛性疫李。部分患者伴有手肌、舌肌的强直发作，肢体放入冷水中易出现肌肉硬，肌电图可见 强直电位。发作时血清钾和尿钾含量升高，血清钙降低，心电图T波高尖。每次发作持续时间短，约数 分钟到1小时。发作频率为每天数次到每年数次。多数病例在30岁左右趋于好转，逐渐停止发作 【辅助检查】 发作时血清钾水平明显高于正常范围。血清肌酸激酶（cr eat in ek in as e,CK）也可升高。心电图呈 高血钾性改变。肌电图可见纤颜电位和强直放电。在肌无力发作高峰时，EM G呈电静息，电刺激无 动作电位出现。神经传导速度正常。 【诊断】 根据常染色体显性遗传家族史，儿童发作性无力伴肌强直，无感觉障碍和高级神经活动异常，血 钾增高，可作出诊断。临床表现不典型时，可行诱发试验：①钾负荷试验：口服氯化钾3~8 g，若服后 30～90分钟内出现肌无力，数分钟至1小时达高峰，持续20分钟至1天，则有助于诊断：②冷水诱发
423 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 试验：将前臂浸人11～13℃水中，若20～30分钟诱发肌无力，停止浸冷水10分钟后恢复，有助于 诊断。 【鉴别诊断】 应注意与低钾型周期性瘫疾、正常钾型周期性瘫病和先天性副肌强直症鉴别，还需与继发性高血 钾瘫疾鉴别,如肾功能不全、肾上腺皮质功能下降、醛固酮缺乏症和药物性高血钾等。 【治疗】 对发作时间短，症状较轻患者一般不需特殊治疗，症状重时可用10%葡萄糖酸钙10～20 ml静注， 或10%葡萄糖500 ml加肤岛素10～20 U静脉滴注以降低血钾。预防发作可给予高碳水化合物饮食， 避免过度劳累及寒冷刺激，口服氢氯噻嗪等利尿药帮助排钾。 三、正常钾型周期性瘫痰 正常钾型周期性瘫疾（normal kale mic periodic paralysis)又称钠反应性正常血钾型周期性瘫疾，为 常染色体显性遗传，较为罕见。病理改变与低钾型周期性瘫痰相似。多在10岁前发病，常于夜间或 清晨醒来时发现四肢或部分肌肉瘫痰，甚至发音不清、呼吸困难等。发作常持续10天以上。运动后 休息、寒冷、限制钠盐摄人或补充钾盐均可诱发，补钠后好转。血清钾水平正常。主要与吉兰-巴雷综 合征、高钾型和低钾型周期性瘫疾鉴别。治疗上可给予：①大量生理盐水静脉滴人；②10%葡萄糖酸 钙10 ml，2次/日静脉注射，或钙片每天0.6～1.2 g,分1～2次口服：③每天服食盐10~15 g，必要时用 氯化钠静脉滴注；④乙酰唑胺0.25 g，2次/日。预防发作可在间歇期给予氟氢可的松和乙酰唑胺，避 免进食含钾多的食物，如肉类、香蕉、菠菜、薯类，防止过劳或过度肌肉活动，注意寒冷或暑热的影响 第三节、多发性肌炎和皮肌炎 多发性肌炎（poly my os it is，PM）和皮肌炎（der mato my os it is,DM）是一组多种病因引起的弥漫性骨骼 肌炎症性疾病，发病与细胞和体液免疫异常有关。主要病理特征是骨骼肌变性、坏死及淋巴细胞浸 润,临床上表现为急性或亚急性起病，对称性四肢近端为主的肌肉无力伴压痛，血清肌酶增高，血沉增 快，肌电图呈肌源性损害，用糖皮质激素治疗效果好等特点。PM病变仅限于骨骼肌,DM则同时累及 骨骼肌和皮肤 【病因及发病机制】 PM和DM的发生可能与病毒感染有关，多数患者病前有流感病毒A和B HIV ECHO、柯萨奇病 毒感染史。遗传因素可能也增加PM和DM的易患性，约半数PM患者与HL A-DR 3相关，而HL A DR 52几乎见于所有的PM患者，多发性肌炎家族也有报道，说明遗传因素参与了发病。 发病机制与免疫失调有关。部分PM和DM患者的血清中可以检测到Jo-1抗体、SRP抗体、Mi-2 抗体、抗核抗体等多种抗体，肌肉病理发现肌组织内有活化的淋巴细胞浸润，外周血淋巴细胞对肌肉 抗原敏感，并对培养的肌细胞有明显的细胞毒作用，这些均说明本病是一自身免疫性疾病。PM的发 病主要与细胞毒性介导的免疫反应有关，T淋巴细胞可直接导致肌纤维的破坏，而细胞间黏附分子、 白细胞介素-1α与炎性细胞的浸润密切相关。DM的发病则主要与体液免疫异常有关，肌组织内微血 管直接受累，其上可见IgM、IgG和C 3、C 5 b-9膜攻击复合物形成。推测DM可能是一种补体介导的微 血管病，肌纤维的损害是继发改变。目前尚不清楚可直接诱发PM和DM的自身免疫异常因素，推测 某种病原体感染改变了肌纤维或内皮细胞的抗原性，从而引发免疫反应，或病毒感染后启动了机体对 某些病毒肽段的免疫应答，而这些肽段与肌细胞中的某些蛋白的肽段结构相似，通过交叉免疫启动了 自身免疫反应进而攻击自身的肌细胞 【病理】 主要为骨骼肌的炎性改变，肌纤维变性、坏死、萎缩、再生和炎症细胞浸润,浸润的炎症细胞可以
424 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 呈灶状分布或散在（图19-1).PM中炎细胞主要 是CD 8*T淋巴细胞、单核细胞和少量B淋巴细 胞，多分布于肌内膜，也可位于肌束膜和血管周 围，可见活化的炎症细胞侵人非坏死肌纤维 病程长者可见肌束膜及肌内膜结缔组织增生 DM特异的肌肉病理改变是束周肌纤维萎缩、微 血管病变和炎症细胞浸润，浸润的炎症细胞主 要是CD 4*T淋巴细胞和B细胞，主要聚集于肌 束膜和血管周围，肌束膜内血管可见管壁增厚、 管腔狭窄和血栓形成。血管壁可见IgG、IgM、C 3 等沉积。电镜下淋巴细胞浸人肌纤维的肌膜 下，肌丝断裂，空泡样变,Z线消失，肌细胞再生， 图19-1多发性肌炎肌组织病理（HE，×400） 肌内膜炎症细胞浸润，可见炎症细胞侵人非坏死 毛细血管可见内皮细胞和基底膜增厚，并出现 肌纤维 微管包涵体，管腔狭窄甚至闭塞。 【临床表现】 急性或亚急性起病，发病年龄不限，但儿童和成人多见，女性多于男性，病情逐渐加重，几周或几 月达高峰。病前可有低热或感冒史。发病率约为(2~5）/10万 1.肌肉无力首发症状通常为四肢近端无力，常从盆带肌开始逐渐累及肩带肌肉，表现为上楼、 起蹲困难，双臂不能高举、梳头困难等；颈肌无力出现竖颈困难：咽喉肌无力表现为构音、吞咽困难：呼 吸肌受累则出现胸闷、气短。常伴有关节、肌肉痛。眼外肌一般不受累。肌无力可持续数年。查体可 见四肢近端肌肉无力压痛，晚期有肌萎缩和关节牵缩。 2.皮肤损害，DM患者可见皮肤损害，皮疹多先于或与肌肉无力同时出现，少数患者皮疹在肌无 力之后发生。典型的皮疹为框周和上下眼脸水肿性淡紫色斑和Got tron征，后者指四肢关节伸面的水 肿性红斑，其他皮肤损害还包括光敏性皮疹面部蝶形红斑等。 3.其他表现消化道受累出现恶心、呕吐、癌李性腹痛。心脏受累出现晕顾、心律失常、心衰 肾脏受累出现蛋白尿和红细胞。少数病例合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼 疮、进行性系统性硬化等。还有少数病例可能伴发恶性肿瘤，如乳腺肿瘤、肺癌、卵巢癌和胃癌等。 【辅助检查】 1.血生化检测 一急性期周围血白细胞增高，血沉增快，C反应蛋白增高。血清CK明显增高，可 达正常的10倍以上。肌炎特异性抗体（my os it is specific antibodies,MSAs)Jo-1、PL-7等升高。1/3患者 类风湿因子和抗核抗体阳性，免疫球蛋白及抗肌球蛋白的抗体增高。 2.尿检测24小时尿肌酸增高，这是肌炎活动期的一个指标。部分患者可有肌红蛋白尿 可见自发性纤颜电位、正向尖波和多相波增多，呈肌源性损害表现。神经传导速度正常。 3.肌电图 4.肌活检 肌活检见前面病理所述 5.心电图 52%~75%的患者有心电图异常，QT延长，段下降 【诊断】 根据临床特点表现为：①急性或亚急性四肢近端及骨盆带肌无力伴压痛，腱反射减弱或消失； ②血清CK明显增高：③肌电图呈肌源性损害；④活检见典型肌炎病理表现；伴有典型皮肤损害。 具有前4条者诊断为PM，前4条标准具有3条以上并且同时具有第5条者为DM。免疫抑制剂治疗 有效支持诊断。40岁以上患者应除外恶性肿瘤。 【鉴别诊断 因有肌肉炎性损害、吞咽困难需与多发性肌炎鉴别。但包涵体肌炎的肌无力呈 1.包涵体肌炎 非对称性，远端肌群受累常见，如屈腕屈指无力与足下垂，肌痛和肌肉压痛非常少见。血清CK正常
425 第十九章 或轻度升高肌肉病理发现嗜酸性包涵体和激素治疗无效可与多发性肌炎鉴别 2.肢带型肌营养不良症，因有四肢近端和骨盆、肩肿带无力和菱缩，肌酶增高而需与多发性肌 炎鉴别。但肢带型肌营养不良症常有家族史，无肌痛，病程更缓慢,肌肉病理表现以肌纤维变性、坏 死、菱缩和脂肪组织替代为主而无明显炎症性细胞浸润，可资鉴别 3.重症肌无力，多发性肌炎晚期卧床不起，构音、吞咽困难要与本病鉴别。可根据前者病情无 明显波动、抗胆碱酯酶药物治疗不敏感、血清酶活性增高而排除重症肌无力 【治疗】 急性期患者应卧床休息，适当体疗以保持肌肉功能和避免李缩,注意防止肺炎等并发症 1.肾上腺糖皮质激素，为多发性肌炎的首选药物。常用方法为：泼尼松1~1.5 mg/（kg·d）,最大 剂量100 mg/d。一般在4～6周之后临床症状改善，CK下降接近正常。逐渐慢慢减量，一般每2周减5 mg， 至30 mg/d时改为每4~8周减2.5～5 mg,最后达到维持量10～20 mg/d,维持1～2年。应特别注意激素量 不足时肌炎症状不易控制，减量太快则症状易波动。急性或重症患者可首选大剂量甲泼尼龙1000 mg静 滴,1次/日,连用3~5天，然后逐步减量。长期肾上腺糖皮质激素治疗应预防其不良反应，给予低糖、低 盐和高蛋白饮食，用抗酸剂保护胃黏膜，注意补充钾和维生素D，对结核病患者应进行相应的治疗 2.免疫抑制剂当激素治疗不满意时加用。首选甲氨蝶吟，其次为硫漂吟、环磷酰胺、环抱素 A,用药期间注意白细胞减少和定期进行肝肾功能的检查。 3.免疫球蛋白，急性期与其他治疗联合使用，效果较好。免疫球蛋白1 g/（kg·d），静滴连续2天； 或0.4 g/（kg·d)静脉滴注，每月连续5天，4个月为一疗程，不良反应为恶心、呕吐、头晕，但能自行缓解。 4.支持治疗 给予高蛋白和高维生素饮食，进行适当体育锻炼和理疗,重症者应预防关节李缩 及失用性肌萎缩。 【预后】 儿童预后较好。多发性肌炎患者中半数可基本症愈。伴肿瘤的老年患者，尤其是有明显的肺、 心、胃肠受累者预后差 第四节 进行性肌营养不良症 进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy,PM D)是一组遗传性肌肉变性疾病，临床特 征主要为缓慢进行性加重的对称性肌肉无力和菱缩，无感觉障碍。遗传方式主要为常染色体显性、隐 性和X连锁隐性遗传。电生理表现主要为肌源性损害、神经传导速度正常。组织学特征主要为进行 性的肌纤维坏死、再生和脂肪及纤维结缔组织增生，肌肉无异常代谢产物堆积。治疗方面主要为对症 治疗，目前尚无有效的根治方法 根据遗传方式、起病年龄、萎缩肌肉的分布、病程进展速度和预后，进行性肌营养不良症至少可以 分为9种类型：假肥大型肌营养不良症(pseudo hypertrophy muscular dystrophy）,包括Duchenne型肌营 养不良症(Duchenne muscular dystrophy,D MD)和Becker型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy ， B MD)、面肩肽型肌营养不良症(fac ios cap u lo hume ral muscular dystrophy,FSH D)、肢带型肌营养不良症 （limb-girdle muscular dystrophy LG MD) Emery-Drei fuss 肌营养不良症(Emery-Drei fuss muscular dys tro- ph y,EDM D)先天性肌营养不良症(congenital muscular dystrophy,CM D)、眼咽型肌营养不良症（o cul o pharyngeal muscular dystrophy，OP MD）眼肌型肌营养不良症（ocular muscular dystrophy）和远端型肌营 养不良症(distal muscular dystrophy）。在这些类型中,D MD最常见，其次为B MD、FSH D和LG MD。 【病因及发病机制】 进行性肌营养不良症的各种类型的基因位置、突变类型和遗传方式均不相同，其致病机制也不一 样。实际上各种类型均是一种独立的遗传病。如假肥大型肌营养不良症（D MD和B MD）的基因位于 染色体Xp 21，属×连锁隐性遗传。该基因全长约2300 kb,是适今为止发现的人类最大基因，c DNA长
426 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 14 kb,含79个外显子，编码3685个氨基酸，组成427 k D的细胞骨架蛋白-抗肌萎缩蛋白（dys troph in)。 该蛋白主要位于骨骼肌和心肌细胞膜的质膜面，具有细胞支架、抗牵拉、防止肌细胞膜在收缩活动时 撕裂的功能。作为细胞骨架的主要成分，抗肌萎缩蛋白与肌纤维膜上的多种糖蛋白结合为抗肌萎缩 蛋白相关蛋白复合体（dys troph in-associated protein complex,DAP C),这些复合体可与基膜层粘连蛋白 （lam in in）连接，以维持肌纤维的稳定性。D MD患者因基因缺陷而使肌细胞内缺乏抗肌萎缩蛋白，造 成肌细胞膜不稳定并导致肌细胞坏死和功能缺失而发病。D MD患者大脑皮质神经元突触区抗肌菱 缩蛋白的缺乏可能是智力发育退滞的原因 FSH D基因定位在4号染色体长臂末端（4 q 35），在此区域有一与Kp nI酶切位点相关的3.3 kb重 复片段。正常人该3.3 kb/Kp nI片段重复10～150次，而FSH D患者通常少于8次，故通过测定3.3 kb/ Kp nI片段重复的次数则可作出基因诊断。FSH D患者3.3 kb/Kp nI片段重复次数的减少并不直接引 起基因的结构破坏，而是引起4 g 35基因的转录抑制被减弱或消除，使其表达上调而致病。 肢带型肌营养不良症是一类具有高度遗传异质性和表型异质性的常染色体遗传性肌病，根据遗 传方式，呈常染色体显性遗传的称为LG MD 1，呈常染色体隐性遗传的称为LG MD 2。各自按每一个不 同的致病基因分为不同的亚型，如LG MD 1分为LG MD 1 A、1 B、1 C等；LG MD 2分为LG MD 2 A、2 B、2 C等。 90%以上的肢带型肌营养不良症是常染色体隐性遗传，以LG MD 2 A型最常见。肢带型肌营养不良的 发病与肌膜蛋白和近膜蛋白的异常有关，直接影响肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体的结构 和功能。复合体内各蛋白之间紧密结合，互相关联，作用为连接膜内骨架蛋白和膜外基质以保持肌细 胞膜的稳定性。任何一种蛋白的缺失均会影响到整个膜结构的稳定，导致肌细胞的坏死 ny late-binding protein 2,PA BP 2),故也称多聚腺苷酸结合蛋白2基因。PA BP 2蛋白存在于细胞核中， 对信使RNA起增加poly（A）的作用。发病机制与PA BP 2基因1号外显子上的GC G重复突变增加有 关：正常人仅6次重复，而眼咽型肌营养不良症患者GC G重复8～13次，编码异常的多聚丙氨酸链 重复的次数越多，症状越重。 Emery-Drei fuss肌营养不良症基因位于染色体X q 28和1 g 21-23，分别编码emer in和核纤层蛋白 A/C（la minA/C），主要位于骨骼肌、心肌、平滑肌核膜。该基因异常导致核膜稳定性受损，造成骨骼肌 和心肌的损害。 【病理】 各种类型的进行性肌营养不良症的肌肉病理改变主要为肌纤维的变性、坏死、萎缩和再生，肌膜 核内移增多。随着病情进展，光镜下肌细胞大 小差异不断增加,有的萎缩，有的代偿性增大， 呈镶嵌分布：菱缩的肌纤维间有大量的脂肪细 胞和纤维结缔组织增生。I型和ⅡI型肌纤维均 受累，为非特异性改变（图19-2）。电镜下肌原 纤维排列素乱或断裂，Z线破坏或消失，肌细胞 膜有锯齿状改变。各种类型的特异性蛋白改变 需用相应的抗体进行检测，如D MD和EDM D患 者的肌活检标本分别用抗肌萎缩蛋白抗体和 emer in 抗体进行免疫组化染色可见抗肌萎缩蛋 白和emer in蛋白缺失，对诊断有决定性意义。 【临床表现】 图19-2 D MD肌组织病理（HE，×400） 肌肉假肥大是由于肌束内 1.假肥大型 肌纤维大小不等，可见肌纤维肥大（A）、菱缩（B）、变 性（C）和坏死(D）,肌束膜(E）和肌内膜（F）结缔组 大量脂肪和纤维结缔组织的堆积造成。根据抗 织明显增生 肌菱缩蛋白疏水肽段是否存在，以及蛋白空间
427 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 结构变化和功能丧失程度的不同，本型又可分为D MD和B MD两种类型。 （1）Duchenne型肌营养不良症(D MD） 1）D MD是我国最常见的X连锁隐性遗传的肌病，发病率约30/10万男婴。1/3的患儿是D MD 基因新突变所致。女性为致病基因携带者，所生男孩50%的概率发病，无明显地理或种族差异 2）3～5岁隐圈出现骨盆带肌肉无力，表现为走路慢，脚尖着地，易跌胶。由于骼腰肌和股四头肌 无力而上楼及蹲位站立困难。背部伸肌无力使站立时腰椎过度前凸，警中肌无力导致行走时骨盆向 两侧上下摆动，呈典型的鸭步。由于腹肌和露腰肌无力，患儿自仰卧位起立时必须先翻身转为俯卧 位，依次屈膝关节和髓关节，并用手支撑于成俯跑位，然后以两手及双腿共同支撑干，再用手按压 膝部以辅助股四头肌的肌力，身体呈深嫩位，最后双手攀附下肢缓慢地站立，因十分用力而出现面 部发红。上述动作称为Gower s征（图19-3),为D MD的特征性表现。D MD患儿坐在地板上，双手 交叉抱肩不能站起，而正常小儿很容易站起 3）肩脚带肌、上臂肌往往同时受累，但程度较轻。由于肩肿带松弛形成游离肩。因前锯肌和斜 图19-3 Gower s征
428 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 方肌菱缩无力，举臂时肩脚骨内侧远离胸壁，两肩肿骨呈翼状竖起于背部，称为翼状肩肿，在两臂前推 时最明显 4）90%的患儿有肌肉假性肥大，触之坚韧，为首发症状之一（图19-4）。以排肠肌最明显,三角 肌、臀肌、股四头肌、冈下肌和肽三头肌等也可发生。因萎缩肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代，故体 积增大而肌力减弱。 5）D MD患儿的血清肌酸激酶显著升高，可达正 常值的30～100倍；血清肌酐明显下降。大多患者 伴心肌损害，如心律不齐,右胸前导联出现高R波和 左胸前导联出现深Q波；心脏扩大，心瓣膜关闭不 全。肌电图呈肌源性损害。约30%患儿有不同程度 的智能障碍。平滑肌损害可有胃肠功能障碍，如呕 吐、腹痛、腹泻、吸收不良、巨结肠等。面肌、眼肌、吞 咽肌、胸锁乳突肌和括约肌不受累。 6)随症状加重出现显著跟腱牵缩，双足下垂 平地步行困难。患儿12岁左右不能行走，需坐轮 椅,这有助于鉴别D MD和B MD（B MD 12岁可以行 走）。晚期患者的下肢、干、上肢、髓和肩部肌肉均 明显萎缩，腱反射消失，因肌肉李缩致使膝、肘、髓关 节屈曲不能伸直、脊柱侧弯、双足呈马蹄内翻状。最 图19-4 D MD的排肠肌假性肥大 后因呼吸肌萎缩而出现呼吸变浅，咳嗽无力，肺容量 明显下降，心律失常和心功能不全，多数患者在20～30岁因呼吸道感染心力衰竭而死亡。 (2）Becker型肌营养不良症（B MD）：发病率为D MD患者的1/10。临床表现与D MD类似：呈X 连锁隐性遗传：首先累及骨盆带肌和下肢近端肌肉，逐渐波及肩肿带肌，有排肠肌假性肥大；血清CK 水平明显升高，尿中肌酸增加,肌酐减少；肌电图和肌活检均为肌源性损害；肌肉MRI检查示变性肌 肉呈“虫蚀现象”。B MD与D MD的主要区别在于起病年龄稍迟（5～15岁起病）、进展速度缓慢、病情 较轻、12岁以后尚能行走、心脏很少受累（一旦受累则较严重）、智力正常、存活期接近正常生命年限、 抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变，骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达减少。 2.面肩脑型肌营养不良症（FSH D） （1）常染色体显性遗传。多在青少年期起病 (2）面部和肩脚带肌肉最先受累，患者面部表情少，眼脸闭合无力或露出巩膜,吹口哨、鼓腿困 难，逐渐延至肩肿带（翼状肩肿很明显）、三角肌、肽二头肌、肽三头肌和胸大肌上半部。肩肿带和上 臂肌肉萎缩十分明显，常不对称。因口轮质肌假性肥大嘴唇增厚而微翘，称为“肌病面容”。可见三 角肌假性肥大。 （3）病情缓慢进展，逐渐累及躯干和骨盆带肌肉，可有排肠肌假性肥大，视网膜病变和听力障碍 （神经性耳聋）。大约20%需坐轮椅，生命年限接近正常 （4）肌电图为肌源性损害，血清酶正常或轻度升高。印迹杂交DNA分析可测定4号染色体长臂 末端3.3 kb/K pI重复片段的多少来确诊 3.肢带型肌营养不良症常染色体隐性或显性遗传，散发病例也较多。与显性遗传相比，隐性 遗传的患者较常见、症状较重、起病较早。10～20岁起病，首发症状多为骨盆带肌肉萎缩、腰椎前凸 鸭步，下肢近端无力出现上楼困难，可有排肠肌假性肥大。逐渐发生肩肿带肌肉萎缩，抬臂、梳头困 难，翼状肩肿。面肌一般不受累。膝反射比踩反射消失早。血清酶明显升高，肌电图肌源性损害，心 电图正常。病情缓慢发展，平均起病后20年左右丧失劳动能力。 4.眼咽型肌营养不良症常染色体显性遗传。40岁左右起病，首发症状为对称性上脸下垂和眼
429 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 球运动障碍。逐步出现轻度面肌、眼肌无力和菱缩、吞咽困难、发音不清，近端肢体无力。血清CK正 常或轻度升高 5.Emery-Drei fuss型肌营养不良症（EDM D）X连锁隐性遗传，5～15岁缓慢起病。临床特 征为疾病早期出现肘部屈曲李缩和跟腱缩短、颈部前屈受限、脊柱强直而弯腰转身困难。受累肌群主 要为肽二头肌、肽三头肌、排骨肌和腔前肌，继之骨盆带肌和下肢近端肌肉无力和萎缩。排肠肌无假 性肥大。智力正常。心脏传导功能障碍，表现为心动过缓、晕顾、心房纤颜等，心脏扩大，心肌损害明 显。血清CK轻度增高。病情进展缓慢，患者常因心脏病而致死。 6.其他类型 （1）眼肌型：又称Kilo h-Nevin型，较为罕见。常染色体显性遗传，20～30岁缓慢起病，最初表现 为双侧眼脸下垂伴头后仰和额肌收缩，其后累及眼外肌，可有复视，易误诊为重症肌无力。本型无肢 体肌肉萎缩和腱反射消失。 2）远端型：较少见，常染色体显性遗传。10～50岁起病，肌无力和萎缩始于四肢远端、腕踝关节 周围和手足的小肌肉，如大、小鱼际肌萎缩。伸肌受累明显，亦可向近端发展。无感觉障碍和自主神 经损害。常见的亚型有We lander型、芬兰型、Non aka型、Mi yoshi型。 (3）先天性肌营养不良症：在出生时或婴儿期起病，表现为全身严重肌无力、肌张力低和骨关节 李缩。面肌可轻度受累，咽喉肌力弱，哭声小，吸吃力弱。可有眼外肌麻痹，腱反射减弱或消失 【辅助检查】 1.血清酶学检测常规的血清酶检测主要包括肌酸激酶(cr eat in ek in as e,CK）、乳酸脱氢酶 （lactate dehydrogenase,LD H)和肌酸激酶同工酶（cr eat in ek in as e-MB,CK-MB）。异常显著升高（正常值 的20～100倍）者见于D MD、B MD、远端型肌营养不良症的Mi yoshi亚型和LG MD 2 C、2 D、2 E、2 F型。其 他类型的肌酶轻到中度升高。在D MD和LG MD 2晚期，因患者肌肉严重萎缩则血清CK值可明显下 降。其他血清酶如谷氨酸草酰乙酸转氨酶、谷氨酸丙酮酸转氨酶等在进展期均可轻-中度升高 2.肌电图，具有典型的肌源性受损的表现。用针电极检查股四头肌或三角肌，静息时可见纤 波和正锐波：轻收缩时可见运动单位时限缩短，波幅减低，多相波增多；大力收缩时可见强直样放电及 病理干扰相。神经传导速度正常 3．基因检测_采用PCR、ML PA.印迹杂交、DNA测序等方法，可以发现基因突变进行基因诊断。 如用多重PCR或ML PA法可检测D MD基因外显子的缺失；印迹杂交法可进行FSH D基因诊断；DNA 测序可明确LG MD等基因的突变碱基。 4.肌肉活检，大多数类型的进行性肌营养不良症患者的肌肉活检均表现为肌肉的坏死和再生、 间质脂肪和纤维结缔组织增生这一共性，常规染色方法不能区分各种类型，但采用免疫组织化学法使 用特异性抗体可以检测肌细胞中特定蛋白是否存在，以此来鉴别各种类型的肌营养不良症。如用抗 肌萎缩蛋白抗体检测D MD和B MD、用-肌聚糖蛋白（-s arco gly can)抗体检测LG MD 2 C、用α-肌聚糖 蛋白抗体检测LG MD 2 D、用B-肌聚糖蛋白抗体检测LG MD 2 E和用Emer in蛋白抗体检测EDM D等 5.其他检查X线、心电图、超声心动图可早期发现进行性肌营养不良症患者的心脏受累的程 度。CT可发现骨骼肌受损的范围，MRI可见变性肌肉呈不同程度的“蚕食现象”。D MD和B MD患者 应做智力检测。 【诊断】 根据临床表现、遗传方式、起病年龄、家族史，加上血清酶测定及肌电图、肌肉病理检查和基因分 析，诊断不难。如基因检测阴性或检测所有基因突变点有困难，用特异性抗体对肌肉组织进行免疫组 化检测,可以明确诊断。 【鉴别诊断】 1．少年型近端脊肌萎缩症，因青少年起病，有对称分布的四肢近端肌萎缩需与肢带型肌营养不 良症鉴别。但本病多伴有肌束震颜：肌电图为神经源性损害，有巨大电位：病理为神经源性肌萎缩，可
430 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 资鉴别。 2.慢性多发性肌炎，因对称性肢体近端无力需与肢带型肌营养不良症鉴别。但本病无遗传史 病情进展较快，常有肌痛，血清肌酶增高，肌肉病理符合肌炎改变，用肾上腺糖皮质激素治疗有效，不 难鉴别。 3.肌萎缩侧索硬化症因手部小肌肉无力和萎缩需与远端型肌营养不良症鉴别。但本病除肌 菱缩外，尚有肌肉跳动肌张力高、腱反射亢进和病理反射阳性，易于鉴别。 4.重症肌无力，主要与眼咽型和眼肌型区别。重症肌无力有易疲劳性和波动性的特点，新斯的 明试验阳性，肌电图的低频重复电刺激检查也可作鉴别 【治疗】 进行性肌营养不良症迄今无特异性治疗，只能对症治疗及支持治疗，如增加营养，适当锻炼。物 理疗法和矫形治疗可预防及改善脊柱畸形和关节李缩，尤其是早期进行踩关节李缩的矫正，对维持行 走功能很重要。应鼓励患者尽可能从事日常活动，避免长期卧床。药物可选用ATP、肌昔、维生素E、 肌生注射液和补中益气的通塞脉片等。基因治疗（外显子跳跃、微小基因替代）及干细胞移植治疗有 望成为有效的治疗方法。 由于目前尚无有效的治疗方法，因此检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿就显得尤其 重要。首先，应确定先症者（患儿）的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕以后确 定是男胎还是女胎，对男胎进行产前基因诊断，若是病胎则终止妊娠，防止患儿出生。 【预后】 D MD患者20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭；LG MD 2 C、2 D、2 E、2 F患者也预后不良。FSH D、 B MD、眼型、眼咽型和远端型肌营养不良症患者的预后较好，部分患者寿命可接近正常生命年限。 第五节 肌强直性肌病 肌强直是指骨骼肌在随意收缩或受物理刺激收缩后不易立即放松；电刺激、机械刺激时肌肉兴奋 性增高；重复收缩或重复电刺激后骨骼肌松弛，症状消失；寒冷环境中强直加重；肌电图检查呈现连续 的高频放电现象 肌强直的原因不清，可能与肌膜对某些离子的通透性异常有关。例如,在强直性肌营养不良症 中,肌膜对钠离子的通透性增加；而在先天性肌强直中,则对氯离子通透性降低。不管何种肌强直，均 可对症治疗，常用药物有普鲁卡因胺、苯妥英钠、卡马西平、地西半等 一、强直性肌营养不良症 强直性肌营养不良症（myo tonic dystrophy，MD）是一组以肌无力、肌强直和肌萎缩为特点的多系统 受累的常染色体显性遗传病。除骨骼肌受累外，还常伴有白内障、心律失常、糖尿病、秃发、多汗、性功 能障碍和智力减退等表现。不同的患者病情严重程度相差很大，如在同一家系中可见从无症状的成 人杂合子到病情严重的婴幼儿。发病率为13.5/10万。 【病因及发病机制】 强直性肌营养不良症基因（MD 1基因）位于19号染色体长臂（19 q 13.3），基因组跨度为14 kb，含 15个外显子，编码582个氨基酸残基组成萎缩性肌强直蛋白激酶（dys troph i a myo tonic a protein kina se, DMP K)。该基因的3~端非翻译区存在一个三核苷酸串联重复顺序即p（CT G）n结构，正常人的p （CT G）n结构中n拷贝数在5～40之间，而强直性肌营养不良患者的n为50～2000，称为（CT G）n动 态突变。p（CT G)n的异常扩展影响基因表达，对细胞有毒性损害而致病。该病的外显率为100%。 【病理】 肌活检病理可见肌纤维大小不一，I型肌纤维选择性萎缩；Ⅱ型肌纤维肥大，可见环状纤维，肌细
431 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 胞核内移增加,纵切面上呈链状排列，肌纤维周边可见肌原纤维退缩到肌纤维一侧形成的肌浆块。肌 细胞坏死和再生不明显。心脏传导系统纤维化，心肌细胞萎缩，脂肪浸润。丘脑和黑质的胞质内可见 包涵体。 【临床表现】 1.发病年龄及起病形式，多在30岁以后隐圈起病，男性多于女性，进展缓慢，肌强直在肌萎缩 之前数年或同时发生。病情严重程度差异较大，部分患者可无自觉症状，仅在查体时才被发现有 异常。 2.肌强直，肌肉用力收缩后不能正常地松开，遇冷加重。主要影响手部动作、行走和进食，如用 力握拳后不能立即将手伸直，需重复数次才能放松，或用力闭眼后不能睁开，或开始咀嚼时不能张口。 用即诊锤击四肢肌肉可见肌球，具有重要的诊断价值 3.肌无力和肌菱缩，常先累及手部和前臂肌肉，继而累及头面部肌肉，尤其颜肌和咬肌萎缩最 明显，患者面容瘦长，额骨隆起，呈“奔状脸”，颈消瘦而稍前屈，而成“鹅颈”。呼吸肌也常受累，引起 肺通气量下降。部分患者有上脸下垂、眼球活动受限、构音障碍、吞咽困难、足下垂及跨越步态 4骨骼肌外的表现成年患者较明显，病变程度与年龄密切相关 （1）白内障：成年患者很常见。裂隙灯下检查白内障是发现轻症家族性患者的敏感方法。患者 也可有视网膜色素变性 (2)内分泌症状：①男性墨丸小，生育能力低；女性月经不规律，卵巢功能低下，过早停经甚至不 孕；②糖耐量异常占35%，伴糖尿病的患者较多：③部分患者宽额头及秀顶 （3）心脏：心律不齐、心悟，甚至晕顾。常有【度、Ⅱ度房室传导阻滞。 （4）胃肠道：平滑肌受累可出现胃排空慢、胃肠螺动差、假性肠梗阻、便秘。有时因肛门括约肌无 力可大便失禁。 （5）其他：部分患者消瘦，智力低下，听力障碍，多汗，肺活量减少，颜骨内板增生，脑室扩大等 【辅助检查】 1.肌电图，典型的肌强直放电对诊断具有重要意义。受累肌肉出现连续高频强直波逐渐衰减 肌电图扬声器发出一种类似轰炸机冲样声音。 2.肌肉活组织检查，Ⅱ型肌纤维肥大，I型肌纤维萎缩，伴大量核内移，可见肌浆块和环状肌纤 维，以及肌纤维的坏死和再生 3．基因检测、患者染色体19 g 13.3的肌强直蛋白激酶基因的3~端非翻译区的CT G重复顺序异 常扩增超过100次（正常人为5~40），即可确诊 血清CK和LD H等酶正常或轻度升高：血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM减少；心电图有房 4.其他 室传导阻滞：头颜CT及MRI示蝶鞍变小和脑室扩大。 【诊断】 根据常染色体显性遗传史，中年缓慢起病，临床表现为全身骨骼肌强直、无力及萎缩，同时具有白 内障、秃顶、内分泌和代谢改变等多系统受累表现。肌电图呈典型的肌强直放电，DMP K基因的3端 非翻译区的CT G重复顺序异常扩增超过100次,肌肉活检为肌源性损害，血清CK水平正常或轻度升 高，诊断一般不困难。 【鉴别诊断） 临床上主要与其他类型的肌强直鉴别 1.先天性肌强直，与强直性肌营养不良症的主要区别点是肌强直及肌肥大，貌似运动员但肌力 减弱，无肌萎缩和内分泌改变。 2．先天性副肌强直（param yo toni a congenital） 突出的特点是出生后就持续存在面部、手、 上肢远端肌肉遇冷后肌强直或活动后出现肌强直和无力，如冷水洗脸后眼睛静开缓慢，在温暖环境下 症状迅速消失，击性肌强直明显。常染色体显性遗传，致病基因定位在17 g 23。患者寿命正常
432 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 10岁前起病的弛缓性瘫疾伴肌强直，发作时血钾水平升高心电图T 3.高血钾型周期性瘫痰 波增高，染色体17 g 13的a-亚单位基因的点突变检测可明确诊断。 4.神经性肌强直（neuro myo toni a）又称Isaacs syndrome,儿童及青少年期隐圈起病，缓慢进 展，临床特征为持续性肌肉抽动和出汗，腕部和踩部持续或间断性疫李。 【治疗】 目前缺乏根本的治疗。针对肌强直可口服拉莫三嗪、苯妥英钠、卡马西平等。物理治疗对保持肌 肉功能有一定的作用。注意心脏病的监测和处理。白内障可手术治疗。内分泌异常给予相应处理。 【预后】 个体间差别很大。起病越早预后越差，有症状者多在45～50岁死于心脏病。症状轻者可接近正 常生命年限。 二、先天性肌强直症 先天性肌强直症（myo toni a cong en it a）首先由Charles Bell（1832年）报道,1876年丹麦医师 Thomsen详细描述了其本人及家族四代的患病情况，故又称Thomsen病。常染色体显性遗传，主要临 床特征为骨骼肌用力收缩后放松困难，患病率为（0.3~0.6）/10万 【病因及发病机制） Thomsen病是由位于染色体7 g 35的氯离子通道(chloride channel,CLC N 1）基因突变所致。该基因 编码的骨骼肌电压门控性氯离子通道蛋白（chloride channel protein）是一跨膜蛋白，对骨骼肌细胞膜 内外的氯离子的转运起重要作用。当CLC N 1基因点突变引起氯离子通道蛋白主要疏水区的氨基酸 替换，使氯离子的通透性降低从而诱发肌强直 【病理】 主要病变在骨骼肌，肉眼可见肌肉肥大、苍白。光镜下肌纤维肥大，肌浆增多，肌膜内核增多且核 中心移位，肌纤维横纹不清，主要累及Ⅱ型肌纤维，也可见少数肌纤维萎缩，可有肌小管聚集 【临床表现】 1.起病年龄 多数患者自婴儿期或儿童期起病，也有在青春期起病者。肌强直及肌肥大逐渐进 行性加重，在成人期趋于稳定 2.肌强直，全身骨骼肌普遍性肌强直患者肢体僵硬、动作笨拙，静息后初次运动较重，如久坐后 不能立即站立，静立后不能起步，握手后不能放，但重复运动后症状减轻。面部、下颌、舌、咽和上 肢肌强直较下肢明显，在寒冷的环境中上述症状加重。却击肌肉可见肌球。呼吸肌及尿道括约肌受 累可出现呼吸及排尿困难，眼外肌强直可出现斜视或复视。家族中不同患者肌强直的程度差异很大 3.肌肥大 全身骨骼肌普遍性肌肥大，酷似运动员。肌力基本正常，无肌肉萎缩,感觉正常，腱 反射存在。 4.其他部分患者可出现精神症状，如易激动、情绪低落、孤件、抑郁及强迫观念等。心脏不受 累，患者一般能保持工作能力，寿命不受限。 【辅助检查】 肌电图检查出现肌强直电位，插人电位延长，扬声器发出轰炸机冲般或蛙鸣般声响。肌肉活组 织检查示肌纤维肥大、核中心移位、横纹欠清。血清肌酶正常，心电图正常 【诊断】 根据阳性家族史，临床表现为婴儿期或儿童期起病的全身骨骼肌普遍性肌强直、肌肥大，结合肌 电图肌活检以及血清肌酶检查可以作出诊断。 【鉴别诊断】 30岁以后起病，肌力减弱、肌萎缩明显，无普遍性肌肥大，有白内障、前 1.强直性肌营养不良症 额秀发、墨丸菱缩、月经失调等，易与之鉴别。
433 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 2.其他还应与先天性副肌强直、神经性肌强直.高钾型周期性瘫疾等肌病鉴别。 【治疗】 目前尚无特效的治疗，药物可用拉莫三嗪、苯妥英钠、卡马西平、普鲁卡因胺、乙酰唑胺（dia mox） 等减轻肌强直，但不能改善病程和预后。保暖也可使肌强直减轻 【预后】 预后良好，寿命不受影响 第六节 线粒体肌病及线粒体脑肌病 线粒体肌病（mitochondrial my opa thy)和线粒体脑肌病（mitochondrial e ncep halo my opa thy）是一组由 线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，n DNA)缺陷导致线粒体结构和功能 障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转； 肌肉活检可见破碎红纤维（ragged red fiber,R RF）。如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病；如 病变同时累及到中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病 【病因及发病机制】 线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA（少数是n DNA）发生突变，如基因点突变（point mutation）、缺失（deletion）、重复（duplication）和丢失（depletion），即mtDNA拷贝数减少等，使编码线粒 体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等原料不能进人线粒体或不能被充 分利用，故不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞的正常生理功能，诱导细胞调亡而导 致线粒体病（mitochondrial disease） 80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial e ncep halo my opa thy with lactic aci- dosis and stroke-like episodes,MEL AS)是由mtDNA第3243位点发生A到G的点突变（A 3243 G）所致。 该突变由于改变了tRNA亮氨酸基因的结构，并进一步影响了线粒体蛋白质的合成和能量产生而致 病。肌阵李性癫病伴破碎红纤维（myo cl onus epilepsy ragged-red fibers,MER RF)主要是由于mtDNA第 8344位点A到G的点突变（A 8344 G），使tRNA赖氨酸基因结构发生改变，蛋白合成受阻而致病。 30%~50%的慢性进行性眼外肌瘫疾（chronic progressive external oph thal mop legia,CPE O)和Kearns Sayre综合征均有mtDNA的缺失，最常见缺失位于mtDNA的8468和13446位之间 【病理】 1.肌肉 肌活检冷冻切片经Go mori trich rome（GT）染色可见R RF（图19-5），由大量变性线粒体 聚集造成。主要见于I型肌纤维，油红0染色 和糖原染色还可见脂肪和糖原堆积，肌组织内 血管壁S DH染色阳性有助于诊断MEL AS。电 镜下可见肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒 体，线粒体排列素乱，有时可见类结晶样包涵 体（para crystalline inclusions)。 2.脑脑的病变复杂多样，广泛受累。主 要为海绵样改变、神经元变性丢失、灶性坏死或 广泛层性坏死、星形细胞增生、脱髓鞘或矿物质 沉积。MEL AS患者还可见颗顶枕叶皮质多灶性 软化灶，脑皮质萎缩和基底核钙化，颜内多灶性 坏死伴小血管增生和星形细胞增多，灶状或层 状海绵样改变。MER RF患者可有齿状核、红核 图19-5 线粒体肌病肌组织病理（GT，×400） 和苍白球等核团变性。 肌纤维大小不等，可见RR
434 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 【临床表现】 本病可发生于任何年龄阶段，多呈慢性进展，可累及多个系统，临床表现复杂多样。骨骼肌和脑 由于线粒体含量丰富，能量需求高，故最容易受累而出现症状。临床按受累组织不同主要分为： 1.线粒体肌病多在20岁左右起病，也有儿童及中年起病者，男女均可受累。临床上以肌无力 和不能耐受疲劳为主要特征，往往轻度活动后即感疲乏，休息后好转，常伴有肌肉酸痛及压痛，无“晨 轻暮重”现象，肌萎缩少见。易误诊为多发性肌炎、重症肌无力、脂质沉积症和进行性肌营养不良 症等。 2.线粒体脑肌病主要包括： （1）慢性进行性眼外肌瘫疾（chronic progressive external oph thal mop legia,CPE O）:任何年龄均可发 病，儿童期起病者多。首发症状为眼脸下垂和眼肌麻痹，缓慢进展为全眼外肌瘫疾，眼球运动障碍，因 两眼外肌对称受累，复视并不常见，部分患者可有咽部肌肉和四肢无力。对新斯的明不敏感 (2)Kearns-Sayre综合征(KS S）:多在20岁前起病，表现为三联征：CPE O、视网膜色素变性、心脏 传导阻滞。其他神经系统异常包括小脑性共济失调、脑脊液蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等。病 情进展较快，多在20岁前死于心脏病 （3）MEL AS综合征:40岁前起病，儿童期起病更多见，临床表现为卒中样发作伴偏瘫、偏盲或皮 质盲、偏头痛、恶心呕吐、反复癫病发作、智力低下、身体矮小、神经性耳聋等。病情逐渐加重，头颜CT 和MRI显示主要为枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致，也常见脑萎缩、脑室扩大和基底 核钙化。血和脑脊液乳酸增高 （4）MER RF综合征：主要特征为肌阵李性癫病发作、小脑性共济失调，常合并智力低下、听力障 碍和四肢近端无力，多在儿童期发病，有明显的家族史，有的家系伴多发性对称性脂肪瘤。 【辅助检查】 1.血生化检查 （1）乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约80%的患者阳性，即运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能 恢复正常。脑肌病者C SF乳酸含量也增高 （2）线粒体呼吸链复合酶活性降低 （3）约30%的患者的血清CK和LD H水平升高 2.肌肉活检见前面病理所述 3.影像学检查，头频CT或MRI示白质脑病、基底核钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大。 4.肌电图60%的患者为肌源性损害，少数呈神经源性损害或两者兼之 5.线粒体DNA分析对诊断有决定性意义 （1）CPE O和KS S综合征均为mtDNA片段的缺失，其可能发生在卵子或胚胎形成的时期。 (2）80%的MEL AS综合征患者是由于mtDNA tRNA亮氨酸基因位点3243的点突变所致 （3）MER RF综合征主要是mtDNA tRNA赖氨酸基因位点8344的点突变所致。 【诊断】 根据家族史、典型临床表现，结合血乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性、肌肉组织病理检查发现大 量异常线粒体、线粒体生化检测异常和基因检测发现mtDNA致病性突变可以作出诊断。 【鉴别诊断】 线粒体肌病主要与重症肌无力、脂质沉积性肌病、多发性肌炎、肢带型肌营养不良症鉴别。线粒 体脑肌病除了与上述疾病鉴别外，还应与多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、心肌病、肌阵 李癫病、血管性痴呆等鉴别。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸水平不高，肌肉活检和线粒体生化功能 测定可资鉴别 【治疗】 目前无特效治疗，主要是对症治疗。主要的措施有：
435 第十九章神经-肌肉接头和肌肉疾病 1.饮食疗法 饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。高蛋白.高碳水化合物、低脂饮食 能代偿受损的糖异生和减少脂肪的分解。 2.药物治疗、可给予静脉滴注ATP 80～120 mg及辅酶A 100～200 U，每日一次，持续10~20天， 以后改为口服ATP。艾地苯醒、辅酶Q 10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。左卡尼 汀可以促进脂类代谢、改善能量代谢。若血清肌酶谱明显升高可选择皮质激素治疗。对癫病发作、颜 压增高、心脏病、糖尿病等进行对症治疗。另外，中药如黄芪、党参、枸杞子等补气活血治疗及综合调 理也可改善症状 3.其他物理治疗可减轻痛苦。KS S患者重度心脏传导阻滞者可用心脏起搏器。最根本的治 疗有待于正在研究的基因治疗。 【预后】 预后与发病年龄和临床表现密切相关，发病年龄越早，临床症状越多，预后越差 （张成） 思考题 1.重症肌无力的诊断依据是什么？ 2.简述重症肌无力的Os ser man分型。 3.重症肌无力危象有哪几种？处理原则是什么？ 4.简述周期性瘫痰的分型、临床表现及治疗。 5.进行性肌营养不良如何分型？有哪些临床特点？ 6.简述多发性肌炎和皮肌炎如何诊断和治疗。 参考文献 [1]吴江,贾建平.神经病学.3版.北京：人民卫生出版社,2015 [2] Louis ED,Mayer S A,Rowland LP.Merritt's Neurology 13 th ed.New York: Lippincott Williams & Wilkins,2015.