神经病学-11神经系统变性疾病

大学临床医学专业思维导图——《神经病学》 11神经系统变性疾病，课堂学习时据教学PPT及对应教材（《神经病学 第8版》）制作，内容详细。可用于相关专业的同学学习、应试或对医学感兴趣的朋友了解、参考。 因教学大纲不同，课本中部分内容没有制作，有需要的朋友可以评论区留言，后续加更。 专业其他课程导图可关注后在主页查看，欢迎大家批评、指正。 点赞、收藏加关注，更多资料不迷路。 更新记录： 2023.11.30-发布作品，付费克隆

神经系统变性疾病

• 概述
  • 定义
    • 一组原因不明的慢性进行性的损害中枢神经系统的疾病，有时可累及周围神经系统
  • 特征
    • 多选择性损害特定的解剖结构和特定的神经元
    • 多具有家族聚集性
    • 起病相对隐袭，缓慢进行性加重
    • 治疗相对困难，多无对因治疗药物
• 阿尔茨海默病【AD】
  • 概述
    • 痴呆与认知障碍
      • 认知
        • 概念
          • 人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，是获取知识或应用知识的过程
        • 内容
          • 记忆、语言、视空间、执行、运用、计算和理解判断等
      • 认知障碍
        • 上述几项认知功能中的一项或多项受损
      • 痴呆
        • 上述认知域有2项或2项以上受累，并影响个体的日常或社会能力
    • 阿尔茨海默病
      • 定义
        • 发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变
      • 老年期最常见的痴呆类型，50%～70%
      • 主要病理改变：老年斑和神经原纤维缠结
      • 痴呆前阶段已经出现AD的病理生理改变
  • 流行病学
    • 65岁以上老年人AD患病率约3-7%，∝年龄
    • 女性＞男性
    • 危险因素
      • 低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素
  • AD病因分类
    • 家族性AD【FAD】-常染色体显性遗传
      • 位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因突变
      • 位于14号染色体的早老素1（PS1）基因突变
      • 位于1号染色体的早老素2（PS2）基因突变
    • 散发性AD【SAD】
      • 载脂蛋白E【APOE】基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群
  • 发病机制
    • β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布假说
      • Aβ的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件
    • Tau蛋白假说
      • 过度磷酸化的Tau蛋白导致神经原纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能
    • 神经血管假说
      • 脑血管功能的失常导致神经元功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害
    • 其他
      • 细胞周期调节蛋白障碍、 氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍
  • 病理
    • 大体病理
      • 脑的体积缩小和重量减轻
      • 脑沟加深、变宽
      • 脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩
    • 组织病理
      • 神经炎性斑（NP）
        • 视神经轴突突起包绕Aβ形成
      • 神经原纤维缠结（NFTs）
        • 过度磷酸化的微管tau蛋白在神经元内高度螺旋化形成
      • 神经元缺失和胶质增生
  • 临床表现
    • 病程
      • 常隐匿起病，持续进行性进展
    • 临床表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状
    • 两个阶段
      • 痴呆前阶段
        • 轻度认知功能障碍发生前期（pre-MCI）
          • 没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉
          • 这个概念目前主要用于临床研究
        • 轻度认知功能障碍期（MCI）
          • 记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降
          • 不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度
      • 痴呆阶段
        • 轻度
          • 主要表现为记忆障碍，首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退，视空间障碍，疲乏、焦虑和消极情绪，人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑
        • 中度
          • 记忆障碍继续加重，工作、学习新知识和社会接触能力减退
          • 逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍
          • 行为和精神异常，人格改变，局灶性脑部症状，癫痫、强直-少动综合征
        • 重度
          • 前述各项症状逐渐加重，情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失，四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍，全身并发症
  • 辅助检查
    • 实验室检查
      • 血、尿常规、血生化检查均正常
      • CSF检查可发现Aβ₄₂水平降低，总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白增高
    • 脑电图
      • 早期
        • 波幅降低和α节律减慢
      • 中期
        • 病情进展，逐渐出现较广泛的θ活动
      • 晚期
        • 弥漫性慢波
    • 影像学检查
      • CT检查
        • 见脑萎缩、脑室扩大
      • 头颅MRI
        • 特别是双侧颞叶、海马萎缩
      • SPECT
        • 尤其是双侧颞叶和海马区血流和代谢降低
    • 神经心理学检查
      • 认知评估领域（7个）：定向力、注意力、记忆功能、知觉（视、听、感知）、言语功能、执行功能、应用能力
    • 基因学检查
      • 可进行APP、PS1、PS2、APOε4基因检测
  • 临床工具
    • 大体评定量表
      • 简易精神状况检查量表（MMSE）
      • 阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）
      • 长谷川痴呆量表（HDS）
      • Mattis痴呆量表
      • 认知能力筛查量表（CASI）等
    • 分级量表
      • 临床痴呆评定量表（CDR）
      • 总体衰退量表（GDS）
      • Hachinski缺血量表
    • 用于鉴别的量表
      • Hachinski缺血量表
    • 精神行为评定量表
      • 痴呆行为障碍量表（DBD）
      • 汉密尔顿抑郁量表（HAMD）
      • 神经精神问卷 （NPI）
  • 诊断
    • AD痴呆阶段的临床诊断标准
      • 很可能的AD痴呆
        • 核心临床标准
          • ①符合痴呆诊断标准
          • ②起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现
          • ③有明确的认知损害病史
          • ④表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）
        • 排除标准
          • ① 伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变
          • ② 有路易体痴呆的核心症状
          • ③ 有额颞叶痴呆的显著特征
          • ④ 有原发性进行性失语的显著性特征
          • ⑤ 有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，药物过量或滥用证据
        • 支持标准
          • ① 在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据
          • ② 找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据
      • 可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断
        • 非典型过程
          • 符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足
        • 满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据
          • ① 伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变
          • ② 有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释
    • AD源性MCI的临床诊断标准
      • 符合MCI的临床表现
        • 由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变
        • 一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损
        • 日常生活力保持独立性
        • 未达痴呆标准
      • 符合AD的病理生理过程
        • 排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能损害
        • 有纵向随访发现认知功能持续下降的证据
        • 有与AD遗传因素相关的病因
  • 治疗
    • 生活护理
    • 支持治疗
    • 非药物治疗
    • 药物治疗
      • 改善认知功能
        • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
          • 多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲
        • NMDA受体拮抗剂
          • 美金刚
        • 脑代谢赋活剂
          • 奥拉西坦等
      • 控制精神症状
        • 抗抑郁药物
          • 选择性5-HT再摄取抑制剂
        • 不典型抗精神病药物
          • 奥氮平、喹硫平
  • 预后
    • AD病程约为5-10年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染等
    • 对于AD痴呆前阶段将饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼和认知训练结合起来延缓认知功能下降
• 额颞叶痴呆【FTD】
  • 概述
    • 定义
      • 一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征
    • 特点
      • 在所有痴呆患者中占6％，在70岁以下的痴呆患者中占8％-17％
      • 以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征
      • 可合并帕金森综合征和运动神经元病
  • 病因和发病机制
    • 额叶及颞叶皮层5-羟色胺(5-HT )能递质减少
    • 脑组织及脑脊液中多巴胺释放下降
    • 毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少
    • 多数患者具有明显的遗传家族史，Tau蛋白基因突变导致过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害
  • 病理
    • 大体病理
      • 脑萎缩，主要累及额叶和/或颞叶
      • 双侧常不对称，多数患者左半球受累严重
      • 杏仁核萎缩较海马明显
      • 灰质和白质均可受累
      • 侧脑室呈轻中度扩大
    • 组织病理
      • 萎缩性脑中皮质各层的神经元数目明显减少
      • 残存神经元呈不同程度的变形和萎缩
      • 星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变
    • 病理分型
      • 3R-Tau蛋白病
      • 4R-Tau蛋白病
      • 3R和4R-Tau蛋白病
  • 临床表现
    • 一般特点
      • 人群
        • 45-70岁，65岁以后发病罕见
        • 无性别差异
      • 起病隐袭，进展缓慢
      • 约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传
      • 表现为明显的人格改变、行为改变和语言障碍为特征，记忆、视空间保存较好
      • 可以合并PD和M
    • 行为异常性FTD【bvFTD】
      • 90％的患者部分或完全缺乏自知力
      • 2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常
      • 1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生
      • 部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征
        • 迟钝、淡漠
        • 口部过度活动，任何东西都放入口中试探
        • 易饥、过度饮食、肥胖、性行为增加等改变
      • 认知障碍
        • 记忆、空间定向保存较好
        • 行为、判断和语言明显障碍
        • 可出现妄想及感知觉障碍、锥体系或锥体外系损害
    • 原发性进行性失语【PPA】
      • 非流利性失语【PFNA】
        • 多在60岁后缓慢起病，表现为语言表达障碍，对话能力下降， 语言减少、找词困难、语音和语法错误。患者常表现为缄默不语，理解力相对保留
      • 语义性痴呆【SD】
        • 以语义记忆损害出现最早，并且最严重，患者语言流利，语法正确，但是不能理解单词的含义，找词困难，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留
  • 辅助检查
    • 实验室检查
      • CSF的tau/AB₄₂水平降低
    • 神经心理学检查
      • “额叶型”遗忘
      • 执行功能表现较差
      • 非认知症状
    • 影像学检查
      • CT/MRI：额叶和（或）前颞叶萎缩，不对称性
      • SPECT：不对称性额、颞叶血流减少
      • PET：不对称性额、颞叶代谢减低
  • 诊断
    • 行为或认知损害的进展表现
      • ① 人格的早期和进行性改变
      • ② 语言的早期和进行性改变
    • 导致显著的社会或职业功能缺损
    • 病程以隐匿起病、持续加重为特征
    • 不是由于其它神经系统疾病、躯体疾病或药物依赖所致
    • 排除谵妄期间发生的损害
    • 损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释
  • 治疗
    • 无有效治疗方法，乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效
    • 镇静剂：易激惹、好动、有攻击性
    • 控制饮食：Kluver-Bucy综合征
    • 晚期：防止呼吸道、泌尿系统感染及褥疮等
  • 预后
    • 较差
    • 病程5-12年
    • 多死于肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症
• 路易体痴呆【DLB】
  • 概述
    • 定义
      • 一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状
    • 在神经变性病所致痴呆中居第二位
    • 老年人中DLB的患病率为3.6%-7.1%
    • 男性较女性略多
    • 发病年龄在60-80岁之
  • 病因和发病机制
    • 病因和危险因素尚未明确；本病多为散发，发病机制不明确
    • α-突触核蛋白基因突变
      • α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱形成Lewy体，引起神经元功能紊乱和凋亡
    • Parkin基因突变
      • Parkin基因突变导致parkin蛋白合成障碍，影响受损蛋白的泛素化过程，不能被蛋白水解酶清除而致神经元死亡
  • 临床表现
    • 认知功能损害
      • 执行功能和视空间功能障碍突出
      • 近记忆功能早起受损较轻
    • 波动性认知障碍
      • 突发而又短暂的认知障碍
      • 期间其他功能都有下降
    • 视幻觉
      • 50％-80％患者在疾病早期出现
      • 内容生动
      • 可出现听、嗅幻觉
    • 帕金森症候群
      • 静止性震颤常常不太明显
      • 其他症状：睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等
    • 快速动眼期睡眠行为障碍
      • 最早出现的症状之一
      • 出现肢体运动和梦呓
    • 自主神经功能紊乱
      • 最早出现的症状之一
      • 可能由于脊髓侧角细胞损伤所致
    • 性格改变
      • 常见有攻击性增强、抑郁
  • 辅助检查
    • 实验室检查
      • 无特异性的实验室检查方法
    • 神经心理学检查
      • 认知功能障碍主要表现视空间功能障碍
    • 影像学检查
      • CT/MRI：没有典型的表现 ，可见皮层萎缩
      • 多巴胺能示踪显像：多巴胺能活性降低
      • 脑血流灌注显像：血流灌注低
      • PET：枕叶皮层的代谢率比较
  • 诊断
    • 很可能DLB和可能的DLB必须具备的症状
      • ① 进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能
      • ② 认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显
      • ③ 疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显
    • 三个核心症状：认知功能波动、视幻觉、帕金森症状群
      • 如同时具备三个特点之二则诊断为很可能DLB
      • 如只具备一个，则诊断为可能的DLB
    • 提示性症状
      • ① 有REM期睡眠障碍
      • ② 对抗精神病类药物过度敏感
      • ③ SPECT或PET提示基底节多巴胺能活性降低
      • ≥1个核心症状+1提示症状→很可能DLB 无核心症状，但≥1个提示症状→可能的DLB
    • 支持证据
      • ① 反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失
      • ② 自主神经功能紊乱（如直立性低血压）
      • ③ 其他感官的幻觉、错觉
      • ④ 系统性妄想
      • ⑤ 抑郁
      • ⑥ CT或MRI提示颞叶结构完好
      • ⑦ SPECT/PET提示枕叶皮质代谢率降低
      • ⑧ 心肌造影提示间碘苄胍摄取降低
      • ⑨ 脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波
    • 对症状发生顺序的要求（与帕金森病痴呆的鉴别）
      • ① 对于DLB，痴呆症状一般早于或与帕金森症候群同时出现
      • ② 如果帕金森症候先出现，则应参照“1年原则”，即帕金森症候出现后1年内发生痴呆，可考虑DLB，而1年后出现的痴呆应诊断为帕金森合并痴呆
    • 不支持DLB诊断的条件
      • ① 脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据
      • ② 检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病
      • ③ 痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状
  • 治疗
    • 首选药物
      • 胆碱酯酶抑制剂，疗效较肯定
    • 新型非典型抗精神病药物
      • 阿立哌唑、氯氮平、喹硫平
    • 改善情绪
      • 选择性5-HT受体再摄取抑制剂
    • 禁忌
      • 经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪
    • 慎用
      • 左旋多巴，加钟幻视
  • 预后
    • 预后不佳，5-7年
    • 最终死因常为营养不良、肺炎等
• 痴呆的鉴别诊断
  • 额颞叶痴呆【FTD】
  • 路易体痴呆【DLB】
  • 帕金森病痴呆【PDD】
  • 血管性痴呆【VaD】
    • 常有高血压、糖尿病、卒中病史
    • 多急性起病，症状呈波动性、阶梯性进展
    • 有神经系统定位体征
    • CT/MR可发现卒中病灶
      • ① 弥漫性、局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死
      • ② 大面积梗死灶
      • ③ 关键部位梗死，如：丘脑、边缘脑、额叶等
      • ④ 脑白质疏松
      • ⑤ 脑萎缩、侧脑室扩大
  • 抑郁症
    • 主要表现: 抑郁心境、对各种事情缺乏兴趣
    • 合并认知损害: 记忆障碍、注意障碍等
    • 伴睡眠障碍: 失眠、早醒等
    • 伴躯体化症状: 易疲劳或无力
  • 其他
    • 正常颅压性脑积水
      • 进行性智能减退
      • 共济失调步态
      • 尿失禁
      • Evan’s指数
        • 两侧侧脑室前角最大距离与同一层面的最大颅腔（两侧颅骨内板）之比>0.3
    • 亨廷顿病【HD】
    • 进行性核上性麻痹【PSP】
    • 感染、中毒、代谢性疾病
• 运动神经元病【MND】
  • 概述
    • 定义
      • 一系列以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病
    • 流行病学
      • 男性多于女性，1.2-2.5︰1
      • 多中年发病，病程多为2-6年
      • 年发病率为1.5/10万-2.7/10万
      • 患病率约为2.7/10万-7.4/10万
  • 病因与发病机制
    • 病因
      • 感染与免疫
        • ALS患者CSF免疫球蛋白升高
        • 血中T细胞数目和功能异常，免疫复合物形成
        • 抗神经节苷脂抗体阳
      • 金属元素
        • 与某些金属中毒或某些元素缺乏有关
        • MND患者有铝接触史，血浆和CSF中铝含量增高
      • 遗传因素
        • 散发，常染色体显性遗传
        • 铜（锌）超氧化物歧化酶基因
        • TAR DNA结合蛋白基因突变
      • 营养障碍
        • 患者血浆中维生素B₁及单磷酸维生素B₁减少
      • 神经递质
        • 兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天门冬氨酸）的神经细胞毒性作用
    • 发病机制尚未明确
      • 可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病
  • 病理
    • 肉眼
      • 脊髓萎缩变细
    • 光镜
      • 脊髓前角细胞、大脑皮质运动区锥体细胞变性、脱失
      • 脑干运动神经核变性
      • 胶质增生
    • 泛素化包涵体
      • 存在于神经元细胞质内，其主要成分为TDP-43，是ALS的特征性病理改变
    • 其他表现
      • 脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少
      • 锥体束自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性
      • 肌肉呈现失神经支配性萎缩
      • 晚期，体内其它组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变
  • 临床表现
    • 通常起病隐匿，缓慢进展
    • 临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束征的不同组合
      • 肌萎缩侧索硬化【ALS】-经典型
        • 最常见，脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，上下运动神经元同时受损表现
        • 首发症状：手指活动笨拙、无力，手部小肌肉萎缩，双手可呈鹰爪形
        • 双上肢肌萎缩，肌张力不高，但腱反射亢进，Hoffmamn征阳性； 双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性
        • 常有主观的感觉症状，括约肌功能正常，晚期可发生延髓麻痹，假性延髓性麻痹
        • 眼外肌一般不受影响
      • 进行性肌萎缩【PMA】
        • 损害仅限于脊髓前脚细胞，下运动神经元表现：无力和肌萎缩而无锥体束征
        • 首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群
        • 受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性
        • 感觉和括约肌功能一般无障碍
      • 进行性延髓麻痹【PBP】
        • 单独损害延髓运动神经核，表现为咽喉肌和舌肌萎缩无力
        • 真性延髓麻痹：进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳，咽喉肌萎缩，咽反射消失
        • 舌肌明显萎缩，并有肌束颤动
        • 可有假性延髓麻痹：强哭强笑、下颌反射亢进
      • 原发性侧索硬化【PLS】
        • 仅损害锥体束，上运动神经元损害表现，少见
        • 首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态，缓慢进展，逐渐累及双上肢
        • 四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性
        • 一般无肌萎缩和肌束颤动
        • 感觉无障碍，括约肌功能不受累
        • 可出现假性延髓麻痹表现
  • 辅助检查
    • 肌电图
      • 有很高的诊断价值，呈典型的神经源性损害
      • 静息状态下可见纤颤电位、正锐波
      • 小力收缩时运动单位时限増宽、波幅增大、多相波增加
      • 大力收缩时募集相减少，呈单纯相
      • 运动神经传导可出现复合肌肉动作电位波幅减低，较少出现运动神经传导速度异常
      • 感觉神经传导多无异常
      • 进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象
    • 脑脊液检查
      • 腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能增高
    • 血液检查
      • 血清肌酸磷酸激酶活性正常或轻度增高
      • 细胞免疫和体液免疫均可能出现异常
    • CT和MRI
      • 脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显）
    • 肌肉活检
      • 可见神经源性肌萎缩的病理改变
  • 诊断
    • 中年以后隐袭起病，慢性进行性加重的病程
    • 临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合
    • 无感觉障碍
    • 肌电图呈神经源性损害
    • 脑脊液正常，影像学无异常
  • 鉴别诊断
    • 颈椎病
      • 肌萎缩常局限于上肢，多见于手肌萎缩
      • 体征常有感觉障碍，可有括约肌障碍，无延髓麻痹表现
    • 延髓和脊髓空洞症
      • 双手小肌肉萎缩、肌束颤动
      • 节段性分离性感觉障碍
      • MRI检查可显示脊髓或延髓空洞症
    • 多灶性运动神经病
      • 非对称性肢体无力、萎缩、肌束颤动，感觉受累很轻，腱反射可以保留，节段性运动神经传导显示多灶性运动传导阻滞
      • 血清抗GM1抗体滴度升高，静脉注射免疫球蛋白有效
    • 颈段脊髓肿瘤
      • 一般无肌束颤动，常有神经根痛和传导束性感觉障碍
      • 腰穿可发现椎管阻塞，脑脊液蛋白含量增高
      • 椎管造影、CT或MRI：椎管内占位病变
    • 上肢周围神经损伤
      • 多为一侧性上肢的肌无力和肌萎缩，有感觉障碍
    • 良性肌束颤动
      • 可出现粗大的肌束颤动，无肌无力和肌萎缩，肌电图检查正常
    • 脊肌萎缩症
      • 为隐性遗传性疾病
      • 进行性对称性近端肌无力萎缩为主要表现
      • 选择性累及下运动神经元
  • 治疗
    • 原则
      • 病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗等多种方法的联合治疗
    • 病因治疗
      • 抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植
    • 药物治疗
      • 利鲁唑
        • 抑制谷氨酸释放，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期
      • 依达拉奉
        • 自由基清除剂，在一定条件下可以延缓疾病的进程
    • 免疫抑制剂
      • 泼尼松、环磷酰胺等
    • 对症治疗
      • 针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗，有呼吸衰竭者可行气管切开并机械通气
  • 预后
    • 运动神经元病的预后因不同的疾病类型和发病年龄而不同
    • 原发性侧索硬化进展缓慢、预后良好
    • 部分进行性肌萎缩患者的病情可以维持较长时间，但不会改善
    • 肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹以及部分进行性肌萎缩患者的预后差，病情持续性进展，多于5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染

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  • 第十一章神经系统变性疾病 概述 传统认为，神经变性疾病是一组原因不明的慢性进行性的损害中枢神经系统的疾病，有时可累及 周围神经系统。由于现在科技的发展，包括分子影像、分子病理、分子诊断和神经生物学的发展，使我 们对许多变性疾病的病因和发展有了新的认识。在当前社会老龄化加速的过程中，神经变性疾病已 成为一个备受关注的热点领域， 神经变性疾病常具有下列特征：①多选择性损害特定的解剖结构和特定的神经元，如肌萎缩侧索 硬化主要累及皮质-脑于-脊髓的运动神经元，表现为上运动神经元和下运动神经元损害的症状和体 征；②起病相对隐袭，缓慢进行性加重。在疾病早期有较长的无症状期，当出现临床症状时多无缓解 过程：③多具有家族聚集性，可分为家族性和散发性，如阿尔茨海默病分为散发性和家族性；④治疗相 对困难，多无对因治疗药物。但是目前对于神经变性疾病的药物临床试验已成为一个热点研究领域， 多分为对症治疗和病因修饰治疗，可能在将来有新的药物问世。 第一节　运动神经元病 运动神经元病（motor neuron disease,M ND)是一系列以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性 进行性神经系统变性疾病。临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎 缩、延髓麻痹及锥体束征，通常感觉系统和括约肌功能不受累。多中年发病，病程为2～6年，亦有少 数病程较长者。男性多于女性，患病比例为（1.2~2.5）:1。年发病率为1.5/10万～2.7/10万，患病 率约为2.7/10万～7.4/10万。 【病因与发病机制】 关于M ND的病因和发病机制，目前有多种假说：遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养因子 障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等。虽然确切致病机制造今未明，但目前较为统一的认识 是,在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要影响了线粒体和细 胞骨架的结构和功能。有资料显示，老年男性、外伤史、过度体力劳动（如矿工、重体力劳动者等）都 可能是发病的危险因素。此外，可能有关的因素还有： 1．感染和免疫有学者认为ALS发病与肌病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency vi- rus,HIV)有关。免疫功能测定有发现ALS患者C SF免疫球蛋白升高，血中T细胞数目和功能异常， 免疫复合物形成，抗神经节昔脂抗体阳性，甚至检测到乙酰胆碱受体的抗体，推测ALS的血清可能对 前角细胞等神经组织存在毒性作用。 2.金属元素有学者认为ALS发病与某些金属中毒或某些元素缺乏有关。有不少人注意到 M ND的患者有铝接触史，并发现患者血浆和C SF中铝含量增高。Can a radi认为铝的逆行性轴索流动 可引起前角细胞中毒，导致ALS。环境中金属元素含量的差异可能是某些地区ALS地理性高发病率 的原因 3.遗传因素 本病大多为散发，5%～10%的患者有家族史，遗传方式主要为常染色体显性遗 传。最常见的致病基因是铜（锌）超氧化物岐化酶（superoxide di smut as e 1,SOD-1)基因,约20%的家 261
  • 262 第十一章神经系统变性疾病 族性ALS和2%的散发性ALS与此基因突变有关。近年来，研究者又发现1号染色体上TAR DNA结 合蛋白（TAR DNA binding protein,TD P-43)基因突变与家族性和散发性ALS均相关；9号染色体上的 C 9 orf 72基因非编码区GG G GCC六核苷酸重复序列与25%左右的家族性ALS有关。这些研究为揭示 ALS的发病机制带来了新的希望。 4.营养障碍Polo ni等发现ALS患者血浆中维生素B,及单磷酸维生素B，均减少，Ask-Up mark 报道5例患者胃切除后发生ALS.提示营养障碍可能与ALS发病有关 5.神经递质 ALS患者C SF中抑制性神经递质GABA水平较对照组明显降低，而去甲肾上腺素 较对照组为高，病情越严重，这种变化越明显。近年来的研究认为兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天 门冬氨酸）的神经细胞毒性作用在ALS发病中起着重要作用。 总之，目前对本病的病因及发病机制仍不明确，可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特 别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病 【病理】 肉眼可见脊髓萎缩变细。光镜下脊髓前角细胞变性脱失，以颈髓明显，胸腰髓次之:大脑皮质运 动区的锥体细胞也发生变性、脱失。ALS患者的神经元细胞胞质内有一种泛素化包涵体，研究发现其 主要成分为TD P-43，是ALS的特征性病理改变。脑干运动神经核中以舌下神经核变性最为突出，疑 核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性改变，动眼神经核则很少被累及。病变部位 可见不同程度的胶质增生，吞活动不明显。脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少。锥体 束的变性自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性。有时还可见到其他传导束的变化，如皮质的联 系纤维、后纵束、红核脊髓束以及脑干和脊髓内多种其他传导束。肌肉呈现失神经支配性萎缩。在亚 急性与慢性病例中可见肌肉内有神经纤维的萌芽，可能为神经再生的证据。晚期，体内其他组织如心 肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变 【临床表现】 通常起病隐圈，缓慢进展，偶见亚急性进展者。由于损害部位的不同，临床表现为肌无力、肌萎缩 和锥体束征的不同组合。损害仅限于脊髓前角细胞，表现为无力和肌萎缩而无锥体束征者，为进行性 肌萎缩（progressive muscular atrophy，PM A）。单独损害延髓运动神经核而表现为咽喉肌和舌肌无力、 菱缩者，为进行性延髓麻痹（progressive bulb ar palsy，P BP）。仅累及锥体束而表现为无力和锥体束征 者为原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis,PL S)。如上、下运动神经元均有损害，表现为肌无力肌 菱缩和锥体束征者，则为ALS。但不少病例先出现一种类型的表现，随后又出现另一类型的表现，最 后演变成ALS。因此，在疾病早期有时较难确定属哪一类型。 1.肌菱缩侧索硬化，为最多见的类型，也称为经典型，其他类型称为变异型。大多数为获得性 少数为家族性。发病年龄多在30～60岁，多数45岁以上发病。男性多于女性。呈典型的上、下运动 神经元同时损害的临床特征。常见首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力，随后出现手部小肌肉 菱缩，以大、小鱼际肌，骨间肌，引状肌为明显，双手可呈鹰爪形，逐渐延及前臂、上臂和肩肿带肌群。 随着病程的延长，肌无力和萎缩扩展至干和颈部，最后累及面肌和咽喉肌。少数病例肌萎缩和无力 从下肢或干肌开始。受累部位常有明显肌束颜动。双上肢肌萎缩，肌张力不高，但腱反射亢进， Hoffmann征阳性；双下肢疼变性瘫疾，肌萎缩和肌束颜动较轻，肌张力高，腱反射亢进，Bab in ski征阳 性。患者一般无客观的感觉障碍，但常有主观的感觉症状，如麻木等。括约肌功能常保持良好。患者 意识始终保持清醒。延髓麻痹一般发生在本病的晚期，在少数病例可为首发症状。舌肌常先受累，表 现为舌肌萎缩、束颜和伸舌无力。随后出现腰、咽、喉、咀嚼肌萎缩无力，以致患者构音不清，吞咽困 难，咀嚼无力。由于同时有双侧皮质延髓束受损，故可有假性延髓性麻瘦。面肌中口轮距肌受累最明 显。眼外肌一般不受影响。预后不良，多在3～5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染 2.进行性肌萎缩发病年龄在20～50岁，多在30岁左右，略早于ALS,男性较多。运动神经元 变性仅限于脊髓前角细胞和脑干运动神经核，表现为下运动神经元损害的症状和体征。首发症状常
  • 263 第十一章神经系统变性疾病 为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩肿带肌群。少数病例肌萎缩可从下肢开始。 受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颜动，反射减弱，病理反射阴性。一般无感觉和括约肌功 能障碍。本型进展较慢，病程可达10年以上或更长。晚期发展至全身肌肉萎缩、无力，生活不能自 理，最后常因肺部感染而死亡 3.进行性延髓麻痹，少见。发病年龄较晚，多在40岁或50岁以后起病。主要表现为进行性发 音不清、声音晰哑、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力。舌肌明显萎缩，并有肌束颜动唇肌、咽喉肌萎缩 咽反射消失。有时同时损害双侧皮质脑于束，出现强哭强笑、下领反射亢进，从而真性和假性延髓麻 痹共存。病情进展较快，多在1～2年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡 4.原发性侧索硬化，临床上罕见。多在中年以后发病，起病隐袭。常见首发症状为双下肢对称 性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态。缓慢进展，逐渐累及双上肢。四肢肌张力呈疼变性增高，腱反射亢 进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颜动,感觉无障碍，括约肌功能不受累。如双侧皮质脑干束受 损，可出现假性延髓麻痹表现。进展慢，可存活较长时间 既往认为M ND是一种纯运动系统的疾病，没有智能、感觉系统、锥体外系及自主神经系统损害的 临床表现。但是，临床观察确实发现了一小部分M ND患者出现了运动系统以外的表现，如痴呆、锥体 外系症状、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等.少部分患者中还可出现眼外肌运动障碍。习惯上，将伴 有这些少见表现的M ND称为不典型M ND。其确切发病机制仍不清楚,可能M ND患者伴有其他疾 病，或者M ND疾病累及其他系统 【辅助检查】 1.肌电图，有很高的诊断价值，呈典型的神经源性损害。ALS患者往往在延髓、颈、胸与腰低不 同神经节段所支配的肌肉出现进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象。主要表现为静息状态下 可见纤颜电位、正锐波，小力收缩时运动单位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩时募集相减 少，呈单纯相；运动神经传导检查可能出现复合肌肉动作电位（compound muscle action potential， C MAP)波幅减低，较少出现运动神经传导速度异常，感觉神经传导检查多无异常。 2.脑脊液检查，腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能 增高。 3.血液检查，血常规检查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正常或者轻度增高而其同工酶不高 免疫功能检查，包括细胞免疫和体液免疫均可能出现异常。 4.CT和MRI检查脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显），余无特殊发现 5.肌肉活检，可见神经源性肌萎缩的病理改变 【诊断】 根据中年以后隐袭起病，慢性进行性加重的病程，临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌 无力、肌萎缩、肌束震颜、延髓麻痹及锥体束征的不同组合，无感觉障碍，肌电图呈神经源性损害，脑脊 液正常，影像学无异常，一般不难作出临床诊断。 世界神经病学联盟于1994年在西班牙首次提出该病的EI Escorial诊断标准，2000年又发表此标 准的修订版，具体如下： 1.诊断ALS必须符合以下3点 （1）临床、电生理或病理检查显示下运动神经元病变的证据。 （2）临床检查显示上运动神经元病变的证据 （3）病史或检查显示上述症状或体征在一个部位内扩展或者从一个部位扩展到其他部位 2.同时必须排除以下2点 （1）电生理或病理检查提示患者有可能存在导致上下运动神经元病变的其他疾病 （2)神经影像学提示患者有可能存在导致上述临床或电生理变化的其他疾病 3．进一步根据临床证据的充足程度，可以对ALS进行分级诊断（表11-1）
  • 264 第十一章神经系统变性疾病 表11-1號 修订的El Escorial肌菱缩侧索硬化临床诊断标准 临床诊断确定性 临床特点 确诊ALS 至少有3个部位的上、下运动神经元病变的体征 很可能ALS 至少有2个部位的上、下运动神经元病变的体征，而且，某些上运动神经元体征必 须位于下运动神经元体征近端（之上） 实验室支持很可能ALS 只有1个部位的上、下运动神经元病变的体征，或一个部位的上运动神经元体征， 加肌电图显示的至少两个肢体的下运动神经元损害证据 可能ALS 只有1个部位的上、下运动神经元病变的体征，或有2处或以上的上运动神经元体 征，或者下运动神经元体征位于上运动神经元体征近端（之上） 【鉴别诊断） M ND需要与其他以上运动神经元和（或）下运动神经元病变为主要症状的疾病鉴别（表11-2） 运动神经元病的相关鉴别疾病 表11-2 特发性 脊肌萎缩症 肌萎缩侧索硬化 近端成人或青年起病型（Ku gel berg-We lander 肌萎缩侧索硬化的变异型 disease) 进行性延髓麻痹 X-连锁的延髓脊髓肌萎缩（Kennedy disease 原发性侧索硬化 远端脊肌萎缩症 进行性肌萎缩 己糖胺酶A缺乏症 单肢肌萎缩（良性局灶性肌萎缩） 其他需鉴别的疾病 感染或感染后 颈椎病或腰椎病 脊髓灰质炎 中毒（如铅中毒） 放疗后综合征 脊髓灰质炎后综合征（post polio syndrome） 逆转录病毒相关综合征（retroviruses-associated syn- 免疫介导的脱髓鞘性运动神经病 多灶性运动神经病伴传导阻滞 d rome s) 西尼罗河脑炎（West Nile encephalitis） 不典型的慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病 遗传性 淋巴瘤和其他恶性肿瘤相关的运动神经病 家族性肌萎缩侧索硬化 1.颈椎病或腰椎病颈椎病可有手部肌肉萎缩，压迫脊髓时还可致下肢腱反射亢进、双侧病理 反射阳性等上、下运动神经元病变的症状和体征。亦可呈慢性进行性病程，两者鉴别有时较困难。但 颈椎病的肌萎缩常局限于上肢，多见手肌萎缩，不像ALS那样广泛，常伴上肢或肩部疼痛，客观检查常 有感觉障碍，可有括约肌障碍，无延髓麻痹表现；腰椎病也常局限于单下肢，伴有腰或腿部疼痛。胸锁 乳突肌及胸椎椎旁肌针极肌电图检查无异常。颈椎X线片、CT或MRI显示颈椎骨质增生、椎间孔变 窄、椎间盘变性或脱出，甚至脊膜囊受压，有助于鉴别。对于老年人，颈椎病同时合并腰椎病时，临床 与肌电图更易与ALS混淆，此时后者胸椎椎旁肌针极肌电图异常自发电位有助于鉴别。 2.延髓和脊髓空洞症临床上也常有双手小肌肉萎缩,肌束颜动,可进展为真性延髓性麻痹，也 可出现锥体束征。但临床进展缓慢，常合并其他畸形，且有节段性分离性感觉障碍，MRI可显示延髓 或脊髓空洞，有助于鉴别。 3.多灶性运动神经病（multi focal motor n europa thy，MM N) 呈慢性进展的局灶性下运动 神经元损害，推测是与抗神经节苷脂(GM 1）抗体相关的自身免疫性疾病。MM N临床表现多为非对称 性肢体无力、菱缩、肌束颜动，而感觉受累很轻。腱反射可以保留。节段性运动神经传导测定可显示 有多灶性运动传导阻滞，血清抗GM 1抗体滴度升高，静脉注射免疫球蛋白有效，可与之鉴别 4.颈段脊髓肿瘤，可有上肢肌萎缩和四肢腱反射亢进，双侧病理反射阳性。但一般无肌束颜 动，常有神经根痛和传导束性感觉障碍。腰穿可发现椎管阻塞，脑脊液蛋白含量增高。椎管造影、CT
  • 265 第十一章神经系统变性疾病 或MRI显示椎管内占位病变有助于确诊 5.上肢周围神经损伤，可有上肢的肌无力和肌萎缩，但多累及一侧，且有感觉障碍，可与之 鉴别。 6．良性肌束颜动正常人有时可出现粗大的肌束颜动，但无肌无力和肌萎缩，肌电图检查正常 7.脊肌菱缩症（spinal muscle atrophy，SMA）是一组遗传性疾病，大部分为隐性遗传， 5号染色体上的运动神经元存活基因相关。临床上以进行性对称性近端肌无力萎缩为主要表现，选 择性累及下运动神经元，没有上运动神经元受累。其中最严重的SMA发病在婴儿期（We rd nig Hoffmann病）,多数2岁内死亡。起病于儿童、青少年或成人的SMA(Ku gel berg-We lander病）则预后 良好。 【治疗】 M ND的治疗包括病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗。必须指出的是，M ND是一组异质性疾 病，致病因素多样且相互影响，故其治疗必须是多种方法的联合应用。期望用单个药物或单种治疗完 全阻断疾病的进展是不现实的。 当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新 型钙通道阻滞剂、抗细胞调亡、基因治疗及神经干细胞移植。利鲁唑（riluzole）具有抑制谷氨酸释 放的作用，每次50 mg.每天2次，服用18个月，能延缓病程、延长延髓麻瘦患者的生存期。自由基 清除剂依达拉奉在一定条件下可以延缓疾病的进程。也有试用泼尼松、环磷酰胺等治疗本病，但 必须定期复查血象和肝功能，用药后延髓麻痹症状在部分病例中可改善，但对四肢无力、肌萎缩的 患者帮助不大。 对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、疼李、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗。吞咽困 难者应鼻饲饮食。有呼吸衰竭者可行气管切开并机械通气。在对症治疗的同时，要充分注意药物可 能发生的不良反应。临床应用时需仔细权衡利、针对患者的情况个体化用药。 【预后】 运动神经元病的预后因不同的疾病类型和发病年龄而不同。原发性侧索硬化进展缓慢、预 后良好；部分进行性肌萎缩患者的病情可以维持较长时间，但不会改善：肌萎缩侧索硬化、进行 性延髓麻痹以及部分进行性肌萎缩患者的预后差，病情持续性进展，多于5年内死于呼吸肌麻 瘦或肺部感染。 第二节，阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行 为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损 害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型，约占老年期痴呆的 50%～70%。随着对AD认识的不断深人，目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆 前阶段，此阶段可有AD病理生理改变，但没有或仅有轻微临床症状 【流行病学】 AD是老年期最常见的慢性疾病之一，世界卫生组织（WH 0）估计全球65岁以上老年人群AD的 患病率为4%～7%,AD患病率与年龄密切相关，年龄平均每增加6.1岁，患病率升高1倍；在85岁以 上的老年人群中，AD的患病率可高达20%～30%。2001年全球AD患者超过2000万，预计2040年 将超过8000万。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病，同时也是导致老年人死亡的第 五位病因。AD不仅给患者带来巨大的痛苦，给家庭和社会也带来沉重精神压力和医疗、照料负担 2010年全世界用于AD的费用估计为6040亿美元。因此，AD已经成为影响全球的公共健康和社会 可持续发展的重大问题。
  • 266 第十一章神经系统变性疾病 【病因和发病机制】 AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最为常 见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyl oid precursor protein,APP)基因、位于14号染色体的 早老素1（pre sen il in 1,PS 1)基因及位于1号染色体的早老素2（pre sen il in 2，PS 2）基因突变。携带有 APP和PS 1基因突变的人群几乎100%会发展为AD，而携带有PS 2基因突变的人群，发展为AD的概 率约为95%。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前认为载脂蛋白E（apo lipoprotein E，A POE)基因最为有关。A POE 4携带者是散发性AD的高危人群，研究显示携带一个A POE 4等位 基因的人群，其耀患AD的风险约为正常人的3.2倍，而携带有两个A POE 4等位基因的人群，其耀患 AD的风险约为正常人的8～12倍。 有关AD的发病机制，现有多种学说，其中影响较广的有B-淀粉样蛋白（β-amyl oid，A)瀑布假说 （the amyl oid cascade hypothesis),认为AB的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。 家族性AD的三种基因突变均可导致AB的过度生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体 内多了一个APP基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该学说。另一重要的学说为tau蛋 白学说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形 成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年 来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管 功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且AB 清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外 尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机 制、线粒体功能障碍等多种假说。 AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因 素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血压、高血 糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素等。 【病理】 AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重 图11-1阿尔茨海默病脑组织冠状切面 量减轻，脑沟加深、变宽，脑回菱缩，颗叶特别是 可见双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄，侧脑室相应 海马区菱缩（图11-1）。组织病理学上的典型改 扩大 变为β淀粉样物质在神经细胞外沉积形成的神 经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经原纤维缠结，神经元缺失和胶质细 胞增生（图11-2）。 图11-2，阿尔茨海默病脑内病理表现 A.神经炎性斑B.神经原纤维缠结（箭头
  • 267 第十一章神经系统变性疾病 1.神经炎性斑（ne uri tic plagues,NP）在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如 杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的AB和各 种细胞成分。自20世纪70年代以来，相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病 理诊断标准，目前广泛使用的是美国学者Mir ra等1991年提出的半定量诊断标准，用图像匹配的方法 估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。 要在神经元胞体内产生,有些可扩展到近端树突干。含N FT的神经元细胞大多已呈退行性变化 N FT也常见于杏仁核、前脑基底神经核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD 患者，N FT可能仅限于内噢皮质和海马 AD的病理改变可能先于症状多年出现，即有病理改变存在而无认知受损的表现。病理改变和认 知功能受损同时存在时，患者多为中度或重度的AD。如果认知受损的情况下仅仅观察到了轻度的 AD病理改变，很可能存在其他疾病，不诊断AD 【临床表现】 AD通常隐圈起病，持续进行性发展，主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。按照 最新分期，AD包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段。 1．痴呆前阶段，此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期（pre-mild cognitive impairment ,pre-MCI) 和轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment,MCI)。AD的pre-MCI期没有任何认知障碍的临床 表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，这个概念目前主要用于临床研究。AD的MCI期，即AD源 性MCI,是引起非痴呆性认知损害（cognitive impairment not dementia,C IN D)的多种原因中的一种，主 要表现为记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域，如注意力、执行能力、语言能 力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。 2．痴呆阶段，即传统意义上的AD,此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降,根据认 知损害的程度大致可以分为轻、中、重三度。 （1）轻度：主要表现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一 些物品遗忘。随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分 患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精确地临墓立体图。面对生疏和复杂的事物 容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、 自私多疑。 （2）中度：除记忆障碍继续加重外，工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知 识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复、计算力下降，明显的视空间 障碍，如在家中找不到自己的房间，还可出现失语、失用、失认等，有些患者还可出现癫病、强直-少动 综合征。此时患者常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激意、兴奋欣快、言语增多， 而原来性格外向的患者则可变得沉默赛言，对任何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至做出 一些丧失羞耻感（如随地大小便等）的行为 （3）重度：此期的患者除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以 致不能完成日常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无语而卧床，与外界（包括亲友）逐渐丧失接触 能力。四肢出现强直或屈曲瘫痰，括约肌功能障碍。此外，此期患者常可并发全身系统疾病的症状 如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。 【辅助检查】 1.实验室检查 血、尿常规，血生化检查均正常。C SF检查可发现AB水平降低，总tau蛋白和 磷酸化tau蛋白增高。 2.脑电图AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢。少数患者早期就有脑电图 波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，可逐渐出现较广泛的·活动,以额、顶叶明显。晚期则表现
  • 268 第十一章神经系统变性疾病 为弥漫性慢波。 3.影像学 CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头颜MRI检查显示的双侧颗叶、海马萎缩（图11 3)。SPEC T灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颗叶和额叶，尤其是双侧颗叶的海马 区血流和代谢降低。使用各种配体的PET成像技术（如PIB-PET、AV 45-PET）可见脑内的AB沉 积（图11-4） 图11-3 MRI显示阿尔茨海默病颗叶和海马萎缩 A.T加权像：双侧脑室颗角扩大，颗叶萎缩，以内颜叶、海马钩回菱缩明显（箭头）； B.FLAIR像:菱缩的内颗叶海马钩回呈高信号 18 F-AV 45 PET显示脑内A沉积 图11-4 4.神经心理学检查，对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能 力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为：①大体评定 量表，如简易精神状况检查量表（MM SE）、蒙特利尔认知测验（MoCA）、阿尔茨海默病认知功能 评价量表（ADAS-cog)、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表（CAS I）等； ②分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表(GD S）；③精神行为评定量表，如汉密 尔顿抑郁量表（HAM D）、神经精神问卷(NP I）；用于鉴别的量表，Hachi n ski缺血量表。还应指 出的是，选用何种量表，如何评价测验结果，必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出 判断。
  • 269 第十一章神经系统变性疾病 5.基因检查，有明确家族史的患者可进行APP、PS 1、PS 2和A POE 4基因检测，突变的发现有助 于确诊和疾病的提前预防。 【诊断】 应用最广泛的AD诊断标准是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾 病学会（the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer Diseases and Related Disorders Associations,N IN CDS-ADR DA)1984年制定的，2011年美国国立老化研 究所和阿尔茨海默协会对此标准进行了修订，制定了AD不同阶段的诊断标准（NIA-A A)，并推荐AD 痴呆阶段和MCI期的诊断标准用于临床 1.AD痴呆阶段的临床诊断标准 （1）很可能的AD痴呆 1）核心临床标准：①符合痴呆诊断标准；②起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；③有 明确的认知损害病史；④表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域 损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知 域损害）。 2）排除标准：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严 重的白质病变；②有路易体痴呆的核心症状：③有额颗叶痴呆的显著特征：④有原发性进行性失语的 显著性特征：5有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物 过量或滥用证据 3）支持标准：①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中,发现进行性 认知下降的证据；②找到致病基因（APP、PS 1或PS 2)突变的证据 (2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断。 1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或 病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。 2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒 中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；②有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状 可用其他疾病和原因解释 2.AD源性MCI的临床诊断标准 （1）符合MCI的临床表现：①患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变；②一个或多个认 知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损；③日常生活能力基本正常；④未达痴呆标准。 （2）发病机制符合AD的病理生理过程：①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍； ②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据；③有与AD遗传因素相关的病史。 在临床研究中，MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反 映Aβ沉积，包括脑脊液AB 4水平和PET淀粉样蛋白成像；另一类反映神经元损伤，包括脑脊液 总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MRI显示海马体积缩小或内侧颜叶萎缩、氟脱氧葡萄糖 PET成像、SPEC T灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解有限，其临床应用还有待进一步 改进和完善。 【鉴别诊断】 详见本章第五节“痴呆的鉴别诊断” 【治疗】 AD患者认知功能衰退目前治疗困难，综合治疗和护理有可能减轻病情和延缓发展 1.生活护理，包括使用某些特定的器械等。有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活 质量，并能防止摔伤、外出不归等意外的发生 2．非药物治疗包括职业训练、音乐治疗等
  • 270 第十一章神经系统变性疾病 3.药物治疗 （1）改善认知功能：①乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE I）:包括多奈派齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等，主 要提高脑内乙酰胆碱的水平，加强突触传递。②NMDA受体洁抗剂：美金刚能够括抗N-甲基-D-门冬 氨酸(NMDA)受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中重度AD患者的治疗。③临床上有时还 使用脑代谢赋活剂如奥拉西坦等。 (2）控制精神症状：很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、 睡眠亲乱等，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物，前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕 罗西汀、西酥普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、奎硫平等。这些药物的 使用原则是：①低剂量起始；②缓慢增量：③增量间隔时间稍长：尽量使用最小有效剂量：5治疗个 体化；注意药物间的相互作用。 4.支持治疗重度患者自身生活能力严重减退，常导致营养不良肺部感染、泌尿系感染、压疮 等并发症，应加强支持治疗和对症治疗 目前，还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物，针对AD发病机制不同把点的药物开发尚处于 试验阶段。处于AD痴呆前阶段的患者，宜饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼和认知训练结合起来延 缓认知功能下降。 【预后】 AD病程约为5～10年，少数患者可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染及压 疮等并发症。 第三节•额颗叶痴呆 额颗叶痴呆(fronto temporal dementia，F TD）是一组与额颗叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆 综合征，其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性。通常包括两大类：以人格和行为改为 主要特征的行为异常型F TD(behavioural-variant F TD，b vF TD)和以语言功能隐圈性下降为主要特 征的原发性进行性失语（primary progressive aphasia,PPA),后者又可以分为进行性非流利性失语 （progressive non-fluent aphasia,PN FA)和语义性痴呆(semantic dementia,SD）。F TD在早发性痴呆 中约占第二位，在45～65岁人群中患病率为15/10万～22/10万，约占AD在这个年龄段患病 率的1/2。 【病因及发病机制】 F TD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示F TD患者额叶及颗叶皮质5-轻色胺(5 hydroxy tryptamine,5-HT)能递质减少，脑组织及脑脊液中多巴胺释放亦有下降，胆碱能系统通常无异 常。但近年已有学者发现在不具有Pick小体的F TD患者的颗叶中，毒草碱样乙酰胆碱受体的数量明 显减少。这种胆碱受体神经元损害比突触前胆碱能神经元受损更为严重，并且胆碱酯酶抑制剂治疗 无效。 大约30%～50%的F TD患者有遗传家族史，其中约50%的家族性F TD存在17号染色体微管结 合蛋白tau基因（MAP T）和颗粒体蛋白(gran ul in,GR N)基因突变,在少数家系中还发现V CP、 CH MP 2 B、TARD P和FU S基因突变。17号染色体连锁伴帕金森病的F TD（FT DP-17）是一种重要的家 族性F TD亚型，由tau基因突变所致。tau是微管组装和稳定的关键蛋白，对神经系统的发育起重要 作用。在成人大脑中，tau蛋白有6种异构体，其中3种有3个微管结合域，称为3 R-tau；另外3种异构 体有4个微管结合域，称为4 R-tau。tau蛋白基因的突变可以导致tau蛋白过度磷酸化，影响微管形 成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害。PG RN蛋白是广泛表达的多 功能生长因子，对个体发育、细胞周期进展、损伤修复和炎症都起重要作用，PG RN基因突变可导致其 功能下降或丧失
  • 271 第十一章神经系统变性疾病 【病理】 F TD的共同病理特征是额颗叶变性(fronto temporal lobe degeneration,F TLD),在大体标本上的主要 病理特征是脑萎缩，主要累及额叶和（或）颗叶，通常表现为双侧不对称性，多数患者左半球受累严 重，杏仁核萎缩较海马明显，灰质和白质均可受累，侧脑室呈轻、中度扩大。组织学可见萎缩脑叶皮质 各层的神经元数目均明显减少，尤以Ⅱ、Ⅲ层最为显著，残存神经元多呈不同程度的变性和萎缩；皮质 以及皮质下白质星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变 按细胞内的异常沉积蛋白质的不同，F TLD分为三种主要亚型： 1.F TLD-tau，占所有F TLD病例的40%，又可以分为3 R-tau和4 R-tau两个亚组：3 R-tau见于 Pick病,4 R-tau见于FT DP-17，均属于tau蛋白病的范畴，tau蛋白病还包括进行性核上性麻痹和皮质 基底核变性综合征等 2.F TLD-TD P ，占所有F TLD病例的50%，见于F TD-M ND、SD和部分b vF TD 3.F TLD-fu s 占所有F TLD病例的10%，也是额颗叶变性中的一个重要类型 【临床表现】 发病年龄在45～70岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。起病隐圈，进展缓慢 40%的b vF TD患者有家族史，而SD患者的家族史罕见。临床上以明显的人格、行为改变和语言障碍 为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状 1.行为异常型F TD（b vF TD），是最常见的F TD亚型。人格、情感和行为改变出现早且 突出，并贯穿于疾病的全过程。患者常常表现为固执、易激惹或者情感淡漠，之后逐渐出现行为 异常、举止不当、刻板行为、对外界漠然、无同情心以及冲动行为。部分患者可出现特征性的 K lu ver-Bucy综合征，表现为迟钝、淡漠；口部过度活动，把拿到手的任何东西都放人口中试探；易 凯饿、过度饮食、肥胖等食性改变；性行为增加等。90%患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男 性患者。随着病情进展，患者会出现认知障碍；但较阿尔茨海默病的认知障碍轻，尤其是空间定 向保存较好，但行为判断和语言能力明显障碍。患者变得不能思考,言语减少，词汇贫乏，刻板 语言和模仿语言，甚至绒默。晚期患者可以出现妄想以及感知觉障碍等精神症状,部分患者可 以出现锥体系或锥体外系损害的表现 2．原发性进行性失语（PPA） 包括PN FA和SD两种类型。P FNA多在60岁缓慢起病，表现 为语言表达障碍，对话能力下降,语言减少，找词困难，语音和语法错误。患者不愿意交谈，喜欢听而 不喜欢说，最后变得绒默不语，阅读和写作困难,但理解力相对保留，日常生活能力保留，行为和性格 改变极为罕见。SD以语义记忆损害出现最早，并且最严重，患者语言流利、语法正确，但是不能理解 单词含义，找词困难，语言不能被他人理解，丧失物品常识，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特 异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留 【辅助检查】 1.实验室检查，血、尿常规，血生化检查正常。目前尚缺乏敏感性和特异性俱佳的识别早期 F TD的标志物，有研究提示F TD患者血清或C SF的tau/A 4水平降低，F TD-M ND患者脑脊液TD P-43 含量可能增高,GR N基因突变的F TD患者血清或C SF的颗粒体蛋白前体水平降低。 2.影像学检查，可见CT或者MRI有特征性的额叶和（或）前题叶萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，侧 脑室额角扩大，额叶皮质和前颗极皮质变薄，而顶枕叶很少受累。上述改变可在疾病早期出现，多呈 双侧不对称性。SPEC T多表现为不对称性额、颗叶血流减少；PET多显示不对称性额、颗叶代谢减低 有利于本病的早期诊断。 3.神经心理学检查 可应用简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量 表等对F TLD进行初步筛查 【诊断】 诊断标准见表11-3～表11-5。
  • 274 第十一章神经系统变性疾病 【鉴别诊断】 详见本章第五节“痴呆的鉴别诊断”。 【治疗】 本病目前尚无有效治疗方法，主要以对症治疗为主。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对于易激 惹、好动、有攻击行为的患者可以给予选择性5-HT再摄取抑制剂、小剂量地西半等。如患者出现K lu- ver-Bucy综合征,应注意控制饮食。病程晚期主要是防止呼吸道、泌尿系统感染以及压疮等。有条件 者可以由经过培训的看护者给予适当的生活及行为指导和对症处理。 【预后】 预后较差，病程5～12年，多死于肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症 第四节路易体痴呆 路易体痴呆（dementia with Lewy bodies,D LB是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性 认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。20世纪80年代前，路易体痴呆的病例 报道并不多，直至后来细胞免疫组化方法的诞生使之检出率大幅度提高。有学者认为D LB发病仅次 于AD.在神经变性病所致的痴呆中居第二位。 【病因与发病机制 D LB的病因和发病机制尚未明确。多为散发，虽然偶有家族性发病，但是并没有明确的遗传倾 向。病理提示Lewy体中的物质为α-突触核蛋白（α-sy nuclei n）和泛素（ubiquitin）等，这些异常蛋白的 沉积可能导致神经元功能素乱和调亡 1.α-突触核蛋白基因突变，α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，以新皮 质、海马、噢球、纹状体和丘脑含量较高，基因在第4号染色体上。正常情况下a-突触核蛋白二级结构 为α螺旋。研究证明，-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状或凝团状的 α-突触核蛋白积聚物，与其他蛋白质一起形成了某种包涵物，即通常所说的Lewy体。a-突触核蛋白 基因有4个外显子，如209位的鸟漂吟变成了腺漂吟，即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替 代，破坏了蛋白的α螺旋，而易于形成B片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构 Fe any等采用转基因方法在果蝇表达野生型和突变型a-突触核蛋白，可观察到发育至成年后，表达突 变型基因的果蝇出现运动功能障碍，脑干多巴胺能神经元丢失，神经元内出现Lewy体等。 泛素-蛋白水解酶系统（ubiquitin proteasome system)存在于真核细胞的内质 2.Park in基因突变 网和细胞质内，主要包括泛素和蛋白水解酶两种物质，它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的 蛋白，避免异常蛋白的沉积，因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中，受损蛋白必须要和 泛素结合才能被蛋白水解酶识别，该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与，其中有一种酶称为 底物识别蛋白（Park in蛋白或E 3酶），该酶由Park in基因编码。如果Park in基因突变导致底物识别蛋 白功能损害或丧失，则上述变异的a-突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集,最终引起细胞 死亡。 【病理】 大体观察可以见到中脑黑质颜色变化、基底节区的萎缩。大脑半球的萎缩程度与正常老人相近。 1912年德国病理学家Lewy首先发现路易体。这是一种见于神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵 体，它们弥漫分布于大脑皮质，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其他核团。20世纪80 年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy体内含有泛素蛋白，以后又用抗α-突触核蛋白抗体进行免疫标 记，使诊断率进一步提高。 Lewy体并不为D LB所特有，帕金森病等神经退行性疾病也可出现；另外D LB神经元中或脑内可 能还有以下非特异性变化：神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经
  • 275 第十一章神经系统变性疾病 递质枯竭等，这些变化在帕金森病和AD也可见到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别 【临床表现】 D LB发病年龄在50~85岁，临床表现可归结为3个核心症状：波动性认知障碍、视幻觉和帕金森 综合征。 1.波动性认知障碍（fluctuating cognition）认知功能损害常表现为执行功能（executive fun c- tion）和视空间功能障碍（vi suo spatial impairment)，而近事记忆功能早期受损较轻。视空间功能障碍常 表现得比较突出，患者很可能在一个熟悉的环境中迷路，比如在吃饭的间隙去洗手间，出来后可能无 法找到回自己餐桌的路。 相对于AD渐进性恶化的病程，D LB的临床表现具有波动性。患者常出现突发而又短暂的认知 障碍，可持续几分钟，几小时或几天，之后又戏剧般地恢复。比如一个患者在和别人正常对话，突然沉 默不语，两眼发直，几小时后突然好转。患者本人对此可有特征性的主观描述“忽然什么都不知道了， 如同坠人云里雾里”，在此期间患者认知功能定向能力语言能力视空间能力、注意力和判断能力都 有下降。 2．视幻觉（visual hallucination） 50%～80%的患者在疾病早期就有视幻觉。视幻觉的内容 活灵活现，但不一定是痛苦恐怖的印象，有时甚至是愉快的幻觉，以至患者乐意接受。早期患者可以 分辨出幻觉和实物，比较常见的描述包括在屋子内走动的休儒和宠物等。视幻觉常在夜间出现。听 幻觉、噢幻觉也可存在，出现听幻觉时患者可能拿着未连线的电话筒畅聊，或者拿着亲友的照片窃窃 私语。后期患者无法辩别幻觉，对于旁人否定会表现得很激意。 3.帕金森综合征（Parkinson is m），主要包括运动迟缓肌张力增高和静止性震颜，详细可参 见第十四章第一节。与经典的帕金森病相比，D LB的静止性震颜常常不太明显。 4.其他症状有睡眠障碍、自主神经功能素乱和性格改变等。快速动眼期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder)被认为是D LB最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现 肢体运动和梦吃。自主神经功能素乱常见的有体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潜留、多汗、少汗、 晕殿、眼干口干等。自主神经素乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致。性格改变常见的有攻击性增强、 抑郁等。 【辅助检查】 D LB没有特异性的实验室检查方法，因此检查的目的是鉴别诊断。需要进行的 1.实验室检查 检查有：血常规、甲状腺功能、维生素B，浓度、梅毒抗体、莱姆病抗体、HIV抗体检查等。 2.影像学检查 MRI和CT没有典型的表 现，SPEC T和PET发现D LB患者枕叶皮质代谢 率下降,纹状体多巴胺能活性降低，有一定鉴别 意义。 3.神经心理学检查认知功能障碍主要表 现在视空间功能障碍，比如让患者画钟面，虽然 钟面上的数字、时针、分针和秒针一应俱全，但 是相互间关系完全是混乱的，数字可能集中在 图11-5路易体痴呆患者临墓的小屋 一侧钟面，而时针分针长短不成比例。又比如 A.正确的小屋图形；B.路易体痴呆患者临墓的图形 画一幢立体的小屋，虽然各个部件齐全，但是空间关系错误，患者完全不顾及透视关系（图11-5） 【诊断】 2005年Mc Keith等对D LB诊断标准进行了修订，具体如下： 1.诊断D LB必须具备的症状 （1）进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能。 (2）认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显
  • 276 第十一章神经系统变性疾病 （3）疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显 2.三个核心症状 犬。如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能的D LB，如只具备一个，则 诊断为可能的D LB （1）波动性认知功能障碍，患者的注意和警觉性变化明显 （2）反复发作的详细成形的视幻觉。 （3）自发的帕金森综合征症状 3.提示性症状，具备一个或一个以上的核心症状，同时还具备一个或一个以上的提示性症 状，则诊断为很可能的D LB；无核心症状，但具备一个或一个以上的提示性症状可诊断为可能 的D LB。 （1)REM期睡眠障碍 （2)对抗精神病类药物过度敏感 （3）SPEC T或PET提示基底核多巴胺能活性降低 4.支持证据（D LB患者经常出现，但是不具有诊断特异性的症状 （1）反复跌倒、晕或短暂意识丧失 （2）自主神经功能素乱（如直立性低血压、尿失禁） （3）其他感官的幻觉、错觉。 (4）系统性妄想。 （5）抑郁。 （6）CT或MRI提示题叶结构完好 （7）SPEC T/PET提示枕叶皮质的代谢率降低。 （8）间碘芊瓜（MI BG）闪烁扫描提示心肌摄取率降低。 （9）脑电图提示慢波，颗叶出现短阵尖波。 5.不支持D LB诊断的条件 （1）脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据。 （2）检查提示其他可导致类似临床症状的驱体疾病或脑部疾病 （3）痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状。 6.对症状发生顺序的要求，对于路易体痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金森综合征同时出现 对于明确的帕金森病患者合并的痴呆，应诊断为帕金森病痴呆。如果需要区别帕金森病痴呆和D LB， 则应参照“1年原则”（1-year rule），即帕金森症状出现后1年内发生痴呆，可考虑D LB，而1年后出现 的痴呆应诊断为PD D。 【鉴别诊断】 详见本章第五节“痴呆的鉴别诊断” 【治疗】 目前尚无特异性治疗方法，用药主要是对症治疗 对于改善认知，目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物，多奈派齐对改善视幻 觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。同时，胆碱酯酶抑制剂对改善运动障碍 也有一定效果。美金刚对于临床整体情况和行为障碍有轻度缓解作用。 当胆碱酯酶抑制剂对精神症状无效时，可谨慎选用新型非典型抗精神病药物如奥氮平、氯 氮平、奎硫平，这些药物相对安全。经典抗精神病药物如氟派啶醇和硫利达嗪可用于AD，但禁 忌用于D LB。这类药物会加重运动障碍，导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综 合征（neuro lept ic malignancy syndrome)而危及生命。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪 有一定作用。 左旋多巴可加重视幻觉，对于改善D LB患者的帕金森症状疗效并不显著，故应当慎用。当运动
  • 277 第十一章神经系统变性疾病 障碍影响日常生活能力时，可酶情从最小剂量、缓慢增量给药。 【预后】 本病预后不佳。寿命预期为5～7年，较AD短。患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压 疮等。 痴呆的鉴别诊断 第五节 不同类型的痴呆，临床表现各不相同。除认知功能缺损外，精神行为的异常也常有出现，且在多 种痴呆综合征中各有侧重，了解这些疾病的精神症状可帮助鉴别诊断（表11-6）。 各种神经精神症状及对应的痴呆综合征 表11-6 神经精神症状 痴呆综合征 阿尔茨海默病 抑郁 帕金森病 血管性痴呆 皮质基底节变性 路易体痴呆 幻觉 路易体痴呆 帕金森病，经多巴胺能药物治疗后 血管性痴呆，视觉中枢梗死 谱妄 路易体痴呆 阿尔茨海默病晚期 帕金森病，经多巴胺能药物治疗后 情感淡漠 进行性核上性麻痹 额题叶痴呆 路易体痴呆 阿尔茨海默病 血管性痴呆 失抑制 额颗叶痴呆 激越和（或）攻击 阿尔茨海默病 路易体痴呆 额题叶痴呆 路易体痴呆 REM期睡眠行为障碍 帕金森病 阿尔茨海默病是老年期痴呆的最常见类型，在本章第二节中已有详述，在此仅简述其他几类常见 痴呆与之相比的特点。 1.血管性痴呆（vascular dementia，V aD），包括缺血性或出血性脑血管病，或者是心脏和 循环障碍引起的低血流灌注所致的各种临床痴呆，是痴呆的常见类型之一。AD与V aD在临床表现 上有不少类似之处，但病因、病理大相径庭，治疗和预后也不相同（表11-7）。V aD常常相对突然起病 （以天到周计），呈波动性进程，这在反复发生的皮质或皮质下损害的患者（多发梗死性痴呆）中常见 然而，需要注意的是，皮质下小血管性痴呆起病相对隐圈，发展进程较缓慢。神经心理学测验如S troop 色词测验、言语流畅性测验、MM SE、数字符号转换测验、结构模仿、迷宫测验等有助于两者的鉴别。 Hachi n ski缺血评分量表≥7分提示V aD，≤4分提示AD,5分或6分提示为混合性痴呆。这一评分标 准简明易行，应用广泛。但缺点是未包含影像学指标
  • 278 第十一章　神经系统变性疾病 表11-7阿尔茨海默病（AD）与血管性痴呆（V aD）的鉴别要点 AD V aD 性别 女性多见 男性多见 进展性，持续进行性发展 波动性进展 病程 自觉症状 少 常见，头痛、眩晕、肢体麻木等 认知功能 全面性痴呆，人格损害 斑片状损害，人格相对保留 伴随症状 精神行为异常 局灶性神经系统症状体征 神经心理学检查 突出的早期情景记忆损害 情景记忆损害常不明显，执行功能受损常见 CT/MRI 脑萎缩 脑梗死灶或出血灶 颗、顶叶对称性血流低下 局限性、非对称性血流低下 PET/SPEC T 2.额颗叶痴呆（fronto temporal dementia，F TD）F TD的形态学特征是额极和题极的萎缩。 但疾病早期，这些改变并不明显，随着疾病的进展，MRI、SPEC T等检查上才可见典型的局限性脑萎缩 和代谢低下。在视觉空间短时记忆、词语的即刻、延迟、线索记忆和再认、内隐记忆、注意持续性测验 中，F TD患者的表现比AD患者要好，而Wisconsin卡片分类测验、S troop测验、连线测验B等执行功能 表现比AD患者差。F TD记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘，非认知行为，如自知力缺乏、人际交往 失范、反社会行为淡漠、意志缺失等，是鉴别F TD与AD的重要依据（表11-8） 3额题叶痴呆与阿尔茨海默病的鉴别要点 表11-8 F TD AD 自知力丧失 常见，早期即出现 常见，疾病晚期出现 庆食、体重减轻更多见 进食改变 食欲旺盛，酷爱碳水化合物类物质 常见 罕见 刻板行为 常见 言语减少 疾病晚期出现 可有，但程度较轻 失抑制 常见 罕见 欣快 常见 常见，不严重 情感淡漠 常见，严重 常见 自我忽视（自我照料能力差） 较少，疾病晚期出现 早期出现，严重 记忆损害 疾病晚期才出现 大部分患者晚期才出现 执行功能障碍 早期出现，进行性加重 早期受累 相对保留 视空间能力 早期受累 相对保留 计算能力 3.路易体痴呆（dementia with Lewy bodies,D LB） D LB患者与AD相比，回忆及再认功能 均相对保留，而言语流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面损害更为严重。在认知水平相当的情 况下，LB患者较AD患者功能损害更为严重，运动及神经精神障碍更重。同时，该类痴呆患者的生 活自理能力更差。 4.帕金森病痴呆（Parkinson disease dementia，PD D）PD D 指帕金森病患者的认知损害 达到痴呆的程度。相对于其他认知领域的损害，PD D患者的执行功能受损尤其严重。PD D患者的短 时记忆、长时记忆能力均有下降，但严重度比AD轻。视空间功能缺陷也是常见的表现，其程度较 AD重。 PD D与D LB在临床和病理表现上均有许多重叠。反复的视幻觉发作在两种疾病中均较常见 但帕金森病患者痴呆表现通常在运动症状10年甚至更长时间以后方才出现。然而，除了症状出现顺 序、起病年龄的不同以及对左旋多巴胺制剂反应的些微差别外，D LB与PD D患者在认知损害领域、神 经心理学表现、睡眠障碍、自主神经功能损害、帕金森病症状、神经阻断剂高敏性以及对胆碱酯酶抑制
  • 279 第十一章神经系统变性疾病 剂的疗效等诸多方面均十分相似。因此有学者指出，将两者截然分开是不科学的。D LB与PD D可能 是广义Lewy体疾病谱中的不同表现。 5.其他 （1）正常颜压性脑积水:以进行性智能衰退、共济失调步态和尿失禁三大主征为特点。部分老年 期正常颜压性脑积水可与血管性痴呆混淆，但前者起病隐圈，亦无明确卒中史。正常颜压性脑积水是 可治性痴呆的常见病因，除了病史问询和详细体检外，确定脑积水的类型还需结合CT、MRI、脑室脑池 扫描等才能作出判断。 （2）亨廷顿病（Huntington disease,HD）：为常染色体显性遗传病，多于35～40岁发病。最初表现 为全身不自主运动或手足徐动，伴有行为异常，如易激惹、淡漠、压抑等。数年后智能逐渐衰退。早期 智能损害以记忆力、视空间功能障碍和语言欠流畅为主，后期发展为全面认知衰退，运用障碍尤其显 著。根据典型的家族史、运动障碍和进行性痴呆.结合影像学检查手段，诊断不难， (3）进行性核上性麻痹(progressive supra nuclear palsy,PSP):为神经变性疾病，目前病因仍不明 确。病理在一些皮质下结构中可见神经原纤维缠结、颗粒空泡变性.神经元丢失等。临床多为隐圈起 病，表现为性格改变、情绪异常、步态不稳、视觉和语言障碍。主要特点为核上性眼肌麻瘦、轴性肌强 直帕金森综合征、假性延髓性麻痹和痴呆。典型患者诊断不难，但在疾病早期和症状不典型的病例 需与帕金森病、小脑疾病和基底核疾病相鉴别 （4）感染、中毒、代谢性疾病：痴呆还可能是多种中枢神经系统感染性疾病如HIV、神经梅毒、阮 蛋白病、脑炎等的表现之一。维生素B，缺乏、甲状腺功能减退、酒精中毒、一氧化碳中毒、重金属中毒 等均可出现痴呆 对于痴呆及其亚型的诊断，需综合临床、影像、神经心理、实验室检查、病理等多方面检查共同 完成。 第六节　多系统萎缩 多系统菱缩（multiple system atrophy ，MSA)是一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床 表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征、小脑性共济失调 和锥体束征等症状。由于在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同。但 随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理和临床表现。国外流行病学调查显示50岁以 上人群中MSA的年发病率约为3/10万，中国尚无完整的流行病学资料。 【病因和发病机制】 病因不清。目前认为MSA的发病机制可能有两条途径：一是原发性少突胶质细胞病变假说，即 先出现以α-突触核蛋白（a-sy nuclei n）阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元髓鞘变性 脱失，激活小胶质细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；二是神经元本身α-突触核蛋白异 常聚集、造成神经元变性死亡。α-突触共核蛋白异常聚集的原因尚未明确，可能与遗传易感性和环境 因素有关 MSA患者很少有家族史，全基因组单核苷酸多态性关联分析显示，-突触核蛋白基因（S NCA） rs 11931074、rs 3857059和rs 3822086位点多态性可增加MSA患病风险。其他候选基因包括：tau蛋白 基因（MAP T）、Park in基因等。环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯（如有机溶 剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作）可能增加MSA发病风险，但这些危险因素尚 未完全证实。 【病理】 MSA的病理学标志是在神经胶质细胞胞质内发现嗜酸性包涵体，其他特征性病理学发现还有神 经元丢失和胶质细胞增生。病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外
  • 280 第十一章神经系统变性疾病 侧细胞柱和On uf核。MSA包涵体的核心成分为a-突触核蛋白（α-sy nuclei n），是特有的病理特征。因 此，MSA和帕金森病、路易体痴呆一起被归为突触核蛋白病（sy nuclei no path y）。 【临床表现】 成年期发病，50～60岁多见，平均发病年龄为54.2岁（31~78岁），男性发病率稍高，缓慢起病 逐渐进展。首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也有以肌萎 缩起病的。不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经 症状群。既往MSA包括Shy-Drag er综合征（Shy-Drag er syndrome,SDS)、纹状体黑质变性（s tria toni gral degeneration,S ND)和橄榄脑桥小脑萎缩（olivo pon to cerebella r atrophy,OPC A)。目前MSA主要分为两 种临床亚型，其中以帕金森综合征为突出表现的临床亚型称为MSA-P型，以小脑性共济失调为突出 表现者称为MSA-C型 1.自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）往往是首发症状，也是最常见的症状之一 常见的临床表现有：尿失禁、尿频、尿急和尿潜留、男性勃起功能障碍、体位性低血压、吞咽困难、瞳孔 大小不等和Horner综合征、哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开。斑纹和手凉是自主神经 功能障碍所致，有特征性。男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁。 2．帕金森综合征（parkinson is m）是MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之 一。MSA帕金森综合征的特点主要表现为运动迟缓，肌强直和震颜，双侧同时受累，但可轻重不同。 抗胆碱能药物可缓解部分症状，多数对左旋多巴（L-dopa）治疗反应不佳，1/3患者有效，但维持时间不 长，且易出现异动症（dy skin es i as）等不良反应 3.小脑性共济失调（cerebella rata xia） 是MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常 见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始，以下肢的表现为突出，并有明显 的构音障碍和眼球震颜等小脑性共济失调。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质 脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现 4.其他 （1）20%的患者出现轻度认知功能损害 （2）常见吞咽困难、发音障碍等症状 (3）睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、睡眠异常和REM睡眠行为异常等。 （4）其他锥体外系症状：肌张力障碍、腰阵李和肌阵李皆可见,手和面部刺激敏感的肌阵李是 MSA的特征性表现。 (5）部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，有时出现视神经 菱缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹 【辅助检查】 1.立卧位血压，测量平卧位和直立位的血压和心率，站立3分钟内血压较平卧时下降≥30/ 15 mmHg，且心率无明显变化者为阳性（体位性低血压） 2.膀胱功能评价有助于早期发现神经源性膀胱功能障碍。尿动力学实验可发现逼尿肌反射 兴奋性升高，尿道括约肌功能减退，疾病后期出现残余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障碍的 诊断。 3.肛门括约肌肌电图往往出现失神经改变，此项检查正常有助于排除MSA 前或节后病变。帕金森病患者心肌摄取I-MI BG能力降低，而MSA患者交感神经节后纤维相对完 整，无此改变。 5.影像学检查、MRI发现壳核、脑桥、小脑中脚和小脑等有明显萎缩，第四脑室、脑桥小脑脚池 扩大。高场强(1.5 T以上）MR IT 2加权像可见壳核背外侧缘条带状弧形高信号、脑桥基底部“十字征” (图11-6）和小脑中脚高信号。*F-脱氧葡萄糖PET显示纹状体或脑干低代谢
  • 281 第十一章神经系统变性疾病 【诊断】 根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的 自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调等症状 及体征，应考虑本病。临床诊断可参照2008年修订的Gilman 诊断标准。 1.很可能的MSA成年起病（>30岁）、散发、进行性发 展，同时具有以下表现： （1）自主神经功能障碍：尿失禁伴男性勃起功能障碍，或体 位性低血压（站立3分钟内血压较平卧时下降≥30/15 mmHg）。 （2）下列两项之一：①对左旋多巴类药物反应不良的帕 金森综合征（运动迟缓，伴强直、震颜或姿势反射障碍）；②小 脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失 调或小脑性眼动障碍。 图11-6 MRI示脑桥基底部“+ 2.可能的MSA 1成年起病（>30岁）、散发、进行性发 字征” 展，同时具有以下表现： （1）下列两项之一：①帕金森综合征：运动迟缓，伴强直、震颜或姿势反射障碍：②小脑功能障碍 步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍 (2）至少有1项提示自主神经功能障碍的表现：无其他原因解释的尿急、尿频或膀胱排空障碍 男性勃起功能障碍，或体位性低血压（但未达很可能MSA标准） （3）至少有1项下列表现 1）可能的MSA-P或MSA-C:①巴氏征阳性，伴腱反射活跃；②喘鸣 2）可能的MSA-P:①进展迅速的帕金森综合征；②对左旋多巴类药物不敏感；③运动症状之后3 年内出现姿势反射障碍：④步态共济失调、小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍；5运动 症状之后5年内出现吞咽困难：MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥或小脑萎缩；OF D G-PET显示壳 核、脑于或小脑低代谢 3）可能的MSA-C:①帕金森综合征（运动迟缓和强直）：②MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥萎缩； ③FD G-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢：④SPEC T或PET显示黑质纹状体突触前多巴胺能纤维失 神经改变。 3.确诊的MSA需经脑组织户检病理学证实在少突胶质细胞胞浆内存在以α突触核蛋白为主要 成分的嗜酸性包涵体，并伴有橄榄脑桥小脑萎缩或黑质纹状体变性 4．MSA的支持点和不支持点见表11-9 表11-9 MSA诊断的支持点和不支持点 支持点 不支持点 1.口面部肌张力障碍 1.经典的搓丸样静止性震颜 2.不相称的颈项前屈 2.临床符合周围神经病 3．脊柱严重前屈或（和）侧屈 3.非药物所致的幻觉 4.手足李缩 475岁以后发病 5.叹气样呼吸 5.有共济失调或帕金森综合征家族史 6.严重的发音障碍 6、符合DSM-IV痴呆诊断标准 7.严重的构音障碍 7.提示多发性硬化的白质损害 8.新发或加重的打算 9.手足冰冷 10.强哭强笑 11.肌阵李样姿势性或动作性震颜
  • 282 第十一章神经系统变性疾病 【鉴别诊断】 在疾病早期，特别是临床上只表现为单一系统症状时，各亚型需要排除各自的相关疾患。在症状 发展完全，累及多系统后，若能排除其他疾病则诊断不难。 1.MSA-P应与下列疾病鉴别 （1）血管性帕金森综合征(vascular parkinson is m,VP）:双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为 步态亲乱，并有锥体束征和假性延髓性麻痹 （2）进行性核上性麻痹：特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹。 （3）皮质基底节变性（cor tico basal degeneration，CBD）:有异己手（肢）综合征（alien hand syndrome)、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、刺激敏感的肌阵卒等有鉴别价值 的临床表现。 （4）路易体痴呆：肌强直较运动缓慢和震颜更严重，较早出现的认知功能障碍，特别是注意力和 警觉性波动易变最突出，自发性幻觉、对抗精神病药物过度敏感，极易出现锥体外系等不良反应。 2．MSA-C应与多种遗传性和非遗传性小脑性共济失调相鉴别 【治疗】 目前尚无特异性治疗方法，主要是针对自主神经障碍和帕金森综合征进行对症治疗。 1.体位性低血压，首选非药物治疗，如弹力袜、高盐饮食、夜间抬高床头等。无效可选用药物治 疗：①血管α-受体激动剂盐酸米多君，能迅速升高血压（30～60分钟），给予2.5 mg，每日2~3次,最 大剂量是40 mg/d,忌睡前服用（以免卧位高血压）；②氟氢可的松：可口服,0.1~0.6 mg/d,也有改善低 血压的效应；③另外有麻黄碱、非留体抗炎药如引哚美辛等。然而鉴于后两类药物副作用较多，不推 荐用于MSA患者的体位性低血压的常规治疗 2.排尿功能障碍，曲司氯铵（20 mg,每日2次)、奥昔布宁（2.5~5 mg,每日2~3次）、托特罗定 （2 mg,每日2次）能改善早期出现的逼尿肌疫李症状。 3．帕金森综合征、左旋多巴对少数患者有效，多巴胺受体激动剂无显著疗效；帕罗西汀可能有 助于改善患者的运动功能；双侧丘脑底核高频刺激对少数MSA-P亚型患者可能有效 4.其他肌张力障碍可选用肉毒杆菌毒素。 【预后】 诊断为MSA的患者多数预后不良。从首发症状进展到运动障碍（锥体系、锥体外系和小脑性运 动障碍）和自主神经系统功能障碍的平均时间为2年（1～10年）；从发病到需要协助行走、轮椅、卧床 不起和死亡的平均间隔时间各自为3年、5年、8年和9年。研究显示，MSA对自主神经系统的损害越 重，患者的预后越差 （贾建平） 思考题 1.除运动系统表现外，不典型运动神经元病还可有哪些临床特点？ 2.简述阿尔茨海默病的诊断标准。 3.简述额题叶痴呆的分型和临床特点 4.简述路易体痴呆的临床表现 5.简述各型痴呆的鉴别诊断。 6.简述多系统萎缩的分型。 参考文献 「1]贾建平.神经病学.北京：人民卫生出版社，2009. 「2]李焰生，黄坚，庄建华.运动神经元疾病.上海：第二军医大学出版社,2001