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饶聪等人论文大体结构,微生物来源天然产物是目前开发临床抗菌、抗肿瘤、免疫抑制剂等药物的重要资源。
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微生物药物的合成生物学研究进展
微生物药物合成生物学面临的挑战与展望
面临挑战
自主知识产权药物品种匮乏、品质提高和规模化生产等
展望
我们要继续在天然药物资源挖掘、合成基因元件库搭建、药物人工合成体系深度优化、高效基因编辑技术开发、酶蛋白结构生物学与分子进化等方向开展研究,并积极布局合成生物学前沿,包括生物传感器,基因组尺度的代谢网络模型、基于生物的化学地图等,最终实质性加强基础研究与工业化生产的深入对接,系统整合各方实力,建立我国从上游到下游,从源头到产品的系统性和可持续的药物研发体系,彻底变革小分子药物的创制模式,实现我国生物医药产业的源头创新和转型升级
合成生物学在微生物药物研究中的应用
种类
增加前体物供应
核苷类抗生素
核糖体肽
萜类
聚酮化合物
合成生物学技术为微生物药物发展创造新机遇
机遇
天然产物挖掘的研究策略日趋多样化,除了经典的以酶功能分析为主线的基因组挖掘外,伴随着合成生物学兴起的生物信息学和基因编辑技术,使得大量沉默基因簇得以有效挖掘和激活,新型天然产物的鉴定数量成爆发式增长,极大拓展了新天然产物的发现空间
以基因元件工程化为理念的合成生物学技术,可以用来设计与重构已有天然产物的生物合成途径,构建和利用通用型底盘细胞工厂,从而实现对已知化合物骨架的定向改造,创造新型人工产物
生物信息学分析
基因编辑和重组技术
底盘细胞的工程化改造
工程化改造的策略
对各类调控因子进行改造
基因组精简和优化
前言
微生物来源天然产物在药物研发领域的重要地位
微生物来源天然产物是目前开发临床抗菌、抗肿瘤、免疫抑制剂等药物的重要资源
合成生物学的意义
为药物发现和开发提供了新的方法和思路
释放天然产物开采的潜力
设计新的生物合成路线,并产生更多“非天然”的天然产物和结构类似物
微生物药物的研究面临两大挑战
超过99%的已知微生物难以在实验室培养,即使能被成功培养,大多数微生物都存在生长速度缓慢、在实验室条件下编码天然产物的基因不表达等问题
天然产物生物合成水平较低,野生型菌株的次级代谢产物合成水平通常在mg/L水平或更低,造成了活性天然产物分离鉴定和活性测定的困难