糖代谢

糖代谢思维导图。该导图内容包含有糖的摄取与利用、糖的无氧氧化、糖的有氧氧化、糖原的合成与分解等内容。

糖代谢

• 糖的摄取与利用
  • 糖消化后以单体形式吸收
    • 消化
      • 人类食物中以淀粉为主；人体内缺少β-葡糖苷酶，无法消化纤维素
      • 淀粉消化部位
        • 主要在小肠，少量在口腔
    • 吸收
      • 吸收部位
        • 小肠上段
      • 吸收形式
        • 单糖
      • 吸收机制
        • 主动转运，同时伴有Na+的转运
        • 载体：Na+依赖型葡糖转运蛋白
          • 主要存在于小肠黏膜和肾小管上皮细胞
  • 细胞摄取葡萄糖需要转运蛋白
    • 葡萄糖进入细胞依赖一类葡糖转运蛋白（GLUT）
    • GLUT2主要存在于肝和胰β细胞中，与葡萄糖亲和力低，只有高浓度才能转运
    • 这些GLUT成员的组织分布不同，生物功能不同，从而使各组织对葡萄糖的利用效率有所差异
  • 体内糖代谢涉及分解、储存、合成三方面
• 糖的无氧氧化
  • 一些概念
    • 糖酵解
      • 一分子葡萄糖在细胞质中可裂解为两分子丙酮酸
      • 葡萄糖无氧氧化和有氧氧化的共同起始途径
    • 乳酸发酵
      • 不能利用氧或氧供应不足时，人体将丙酮酸在胞液中还原生成乳酸
    • 乙醇发酵
      • 在某些植物和微生物中，丙酮酸可转变为乙醇和二氧化碳
  • 过程
    • 均在细胞质中进行
    • 葡萄糖经糖酵解分解成两分子丙酮酸
      • 过程
        • 1、葡萄糖磷酸化生成葡糖-6-磷酸
          • 不可逆，第一个限速步骤
          • 己糖激酶
            • 在肝细胞中为IV型，称为葡糖激酶
              • 特点
                • Km值高，对葡萄糖亲和力很低
                • 受激素调控，对葡糖6-磷酸的反馈抑制并不敏感
        • 2、葡糖-6-磷酸转变为果糖-6-磷酸
          • 磷酸己糖异构酶
        • 3、果糖-6-磷酸转变为果糖-1,6-二磷酸
          • 不可逆，第二个限速步骤
          • 磷酸果糖激酶-1（PEK-1)
            • 双功能酶，磷酸果糖激酶-2和果糖-2-磷酸酶只有一个能发挥作用
        • 4、果糖-1,6-二磷酸裂解成2分子磷酸丙糖
          • 醛缩酶
        • 5、磷酸二羟丙酮转变为3-磷酸甘油醛
          • 在磷酸丙糖异构酶的催化下可互相转变
        • 6、3-磷酸甘油醛氧化为1,3-二磷酸甘油醛
          • 3-磷酸甘油醛脱氢酶
          • NAD+为辅基
        • 7、1,3-二磷酸甘油酸转变为3-磷酸甘油酸
          • 第一次底物水平磷酸化
          • 磷酸甘油酸激酶
          • 底物水平磷酸化：底物将自身高能键转给ADP（GDP）生成ATP（GTP）的过程
        • 8、3-磷酸甘油酸转变为2-磷酸甘油酸
          • 磷酸甘油变位酶
        • 9、2-磷酸甘油酸脱水生成磷酸烯醇式丙酮酸
          • 烯醇化酶
        • 10、磷酸烯醇式丙酮酸发生底物水平磷酸化生成丙酮酸
          • 不可逆，第三个限速步骤
          • 第二次底物水平磷酸化
          • 丙酮酸激酶
      • 产能阶段：5—10步
        • 2分子磷酸丙糖经两次底物磷酸化转变为2分子丙酮酸，产生4分子ATP
      • 限速反应（不可逆）
        • 1、3、10
        • 关键酶
          • 己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PEK-1)、丙酮酸激酶（PK）
      • 底物水平磷酸化
        • 7、10
      • 产能数量
        • 从G（葡萄糖）开始，2x2-2=2 ATP
        • 从Gn（糖原）开始，2x2-1=3 ATP
    • 丙酮酸被还原为乳酸
      • 乳酸脱氢酶
      • 反应中NADH和H+由糖酵解第6步提供
      • 终产物乳酸去路
        • 释放入血，进入肝脏再进一步代谢
          • 分解利用
          • 乳酸循环（糖异生）
    • 糖酵解的调节取决于三个关键酶活性
      • AMP和ATP作用永远相反
      • 磷酸果糖激酶-1对调解糖酵解速率最重要
        • 别构调节
          • 激活剂
            • AMP、ADP、果糖1,6-二磷酸
            • 果糖2,6-二磷酸（最强的激活剂）
              • 作用是与AMP一起取消ATP、柠檬酸的抑制作用
          • 抑制剂
            • ATP（较高浓度才能抑制）、柠檬酸
        • 化学修饰
          • 胰高血糖素抑制
      • 丙酮酸激酶是第二个重要的调节点
        • 别构调节
          • 激活剂
            • 果糖1,6-二磷酸酶
          • 抑制剂
            • ATP、丙氨酸
        • 化学修饰
          • 蛋白激酶A、依赖钙离子和钙调蛋白的蛋白激酶均可使其磷酸化而失活
          • 胰高血糖素抑制
      • 己糖激酶受到反馈抑制调节
        • 反馈抑制
          • 葡糖激酶因无其别构调节部位而不受影响
          • 葡糖-6-磷酸
        • 别构抑制
          • 长链脂酰CoA
    • 糖的无氧氧化为集体快速供能
      • 糖无氧氧化最重要生理意义是不利用氧迅速提供能量，这对肌收缩更为重要
      • 同时是某些细胞在氧供应正常情况夏的重要功能途径
        • 无线粒体的细胞：红细胞
          • 胰高血糖素通过激活蛋白激酶A抑制丙酮酸激酶活性
        • 代谢活跃的细胞：白细胞、骨髓细胞
      • 1mol葡萄糖可经底物水平磷酸化生成4mol ATP，在葡萄糖和果糖-6-磷酸磷酸化时消耗2mol ATP，故净生成2mol ATP
    • 其他单糖可转变为糖酵解的中间产物
      • 果糖被磷酸化后进入糖酵解
        • 主要在肝代谢
        • 还可以在周围组织中代谢
        • 果糖不耐受
          • 缺乏B型醛缩酶
      • 半乳糖转变为葡糖-1-磷酸进入糖酵解
        • 半乳糖血症
          • 半乳糖不能转变成葡萄糖
          • 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶
      • 甘露糖转变为果糖-6-磷酸进入糖酵解
• 糖的有氧氧化
  • 糖的有氧氧化分为三个阶段
    • 糖酵解
    • 丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA
      • 总反应式
        • 丙酮酸+NAD+ +HS-CoA→乙酰CoA+NADH+H+ +CO2
      • 丙酮酸脱氢酶复合体
        • 丙酮酸脱氢酶（E1)、二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2)、二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3)
        • 辅因子
          • TPP（焦磷酸硫胺素）、硫辛酸、FAD、NAD+、CoA
    • 三羧酸循环及氧化磷酸化
  • 三羧酸循环使乙酰CoA彻底氧化
    • 三羧酸循环/柠檬酸循环/Krebs循环
      • 是线粒体内一系列酶促反应所构成的循环反应体系
    • 场所：线粒体
    • 八步反应
      • 1. 乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸
        • 第一个限速步骤，不可逆
        • 柠檬酸合酶
          • 对草酰乙酸Km很低，即草酰乙酸浓度很低也能反应
      • 2. 柠檬酸经顺乌头酸转变为异柠檬酸
        • 顺乌头酸酶
        • 异构化可逆互变反应
      • 3. 异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸
        • 第二个限速步骤，不可逆
        • 异柠檬酸脱氢酶
          • ADP为激活剂
      • 4. α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA
        • 第三个限速步骤，不可逆
        • α-酮戊二酸脱氢酶复合体
      • 5. 琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反应生成琥珀酸
        • 琥珀酰CoA合成酶
        • 唯一的底物水平磷酸化反应
      • 6. 琥珀酸脱氢生成延胡索酸
        • 琥珀酸脱氢酶
      • 7. 延胡索酸加水生成苹果酸
        • 延胡索酸酶
      • 8. 苹果酸脱氢生成草酰乙酸
        • 苹果酸脱氢酶
    • 要点
      • 主要特点
        • 4次脱氢生成3分子NADH和1分子FADH2
        • 2次脱羧生成2分子CO2（3、4）
        • 1次底物水平磷酸化生成1分子GTP（主要）
          • 不是主要产能方式
      • 1分子乙酰CoA彻底氧化可生成10分子ATP（三羧酸循环的一半）
      • 关键酶
        • 柠檬酸合酶、α酮戊二酸脱氢酶复合体、异柠檬酸脱氢酶（1、3、4）
      • 中间产物
        • 本身无量的变化，起催化剂的作用
      • 每进行一轮循环，再生的草酰乙酸的碳架就被更新一半，但含量没变
      • 草酰乙酸的补充主要来源于丙酮酸的直接羧化
    • 在三大营养物质代谢中占核心地位
      • 三羧酸循环是三大营养物质分解产能的共同通路
      • 三羧酸循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽
  • 一分子丙酮酸在线粒体内氧化为CO2和H2O时生成12.5分子ATP
  • 糖的有氧氧化是糖分解功能的主要方式
    • 1mol葡萄糖彻底氧化生成CO2和H2O，可净生成30/32mol ATP
  • 有氧氧化的调节
    • 关键酶
      • 糖酵解
        • 己糖激酶、磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶
      • 丙酮酸的氧化脱羧
        • 丙酮酸脱氢酶复合体
      • 三羧酸循环
        • 柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体
    • 丙酮酸脱氢酶复合体的调节
      • 别构调节
        • 细胞内能量状态
          • ATP抑制
          • AMP激活
        • 代谢产物生成量
          • 乙酰CoA、NADH抑制
          • 底物CoA、NAD+激活
      • 化学修饰（可逆）
        • 丙酮酸脱氢酶激酶抑制，丙酮酸脱氢酶磷酸酶激活
    • 三羧酸循环的关键酶的调节
      • 异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体的调节更为重要
      • 底物的别构激活作用
        • 乙酰CoA和草酰乙酸激活柠檬酸合酶
      • 产物的别构抑制作用
        • 柠檬酸、琥珀酰CoA、NADH抑制柠檬酸合酶
        • 琥珀酰CoA、NADH抑制α-酮戊二酸脱氢酶复合体
      • 能量状态的调节作用
        • ATP抑制柠檬酸合酶和异柠檬酸脱氢酶
        • ADP激活柠檬酸合酶和异柠檬酸脱氢酶
      • 钙离子的激活作用
        • 不仅可以增加异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体活性，而且可以激活丙酮酸脱氢酶复合体
    • 各阶段互相协调
      • 通过共同的代谢物别构调节各阶段的关键酶
      • 能量状态协同调节糖有氧氧化各阶段的关键酶
  • 糖氧化产能方式的选择有组织偏好
    • 巴斯德效应
      • 有氧氧化抑制无氧氧化的现象
• 血糖及其调节
  • 血糖
    • 血中的葡萄糖
  • 血糖水平保持恒定
    • 3.9~6.0mmol/L
    • 短期饥饿
      • 肝糖原分解
    • 长期饥饿
      • 糖异生
  • 血糖稳态主要受激素调节
    • 胰岛素是降低血糖的主要激素
    • 体内有多种升高血糖的激素
      • 胰高血糖素
      • 糖皮质激素
      • 肾上腺素
  • 糖代谢障碍导致血糖水平异常
    • 低血糖
      • 低于2.8mmol/L
    • 高血糖
      • 空腹高于7mmol/L
    • 糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病
  • 高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应
• 葡萄糖的其他代谢途径
  • 糖醛酸途径生成葡萄糖
    • 主要生理意义
      • 生成活化的葡萄糖醛酸
  • 多元醇途径生成少量多元醇（木糖醇、山梨醇）
• 糖异生
  • 糖异生
    • 由非糖化合物转变为葡萄糖或糖原的过程
    • 主要器官是肝，肾的糖异生能力相对较弱，但在长期饥饿时可增强
    • 原料：乳酸、甘油、生糖氨基酸（除赖氨酸、亮氨酸之外的18种氨基酸）、三羧酸循环的所有中间产物
      • 饥饿时，主要为甘油和生糖氨基酸
  • 糖异生不完全是糖酵解的逆反应
    • 大多数反应可逆，但糖酵解中3个关键酶反应在糖异生时由另外的反应和酶替代
    • 丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸
      • 丙酮酸羧化支路包括两步反应
        • 生成草酰乙酸
          • 丙酮酸羧化酶
            • 只存在于线粒体
          • 因此丙酮酸需先进入线粒体，草酰乙酸再运出
          • 将草酰乙酸运出线粒体有两种方式
            • 经苹果酸转运
            • 经天冬氨酸转运
        • 生成磷酸烯醇式丙酮酸
          • 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶
            • 线粒体和细胞质都有
    • 果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸
      • 果糖二磷酸酶-1
    • 葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖
      • 葡糖-6-磷酸酶
    • 关键酶
      • 丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶-1、葡糖-6-磷酸酶
  • 糖异生和糖酵解的反向调节主要针对两个底物循环
    • 底物循环
      • 3个限速步骤分别由不同的酶催化底物互变
      • 若催化互变反应的两种酶活性相等，为无效循环
    • 要进行有效的糖异生就必须抑制糖酵解，反之亦然
    • 第一个底物循环调节果糖-6-磷酸与果糖-1,6-二磷酸的互变
      • 果糖-2,6-二磷酸和AMP反向调节第一个底物循环
        • 糖酵解激活，糖异生抑制
      • 果糖-2,6-二磷酸是肝内糖异生与糖酵解的主要调节信号
    • 第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变
      • 丙酮酸激酶受别构调节和磷酸化修饰调节
        • 果糖-1,6-二磷酸促进糖酵解
          • 胰高血糖素可减少其生成，进而抑制糖酵解
        • 丙氨酸抑制糖酵解
      • 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受激素诱导的含量调节
        • 胰高血糖素加强糖异生
        • 胰岛素减弱糖异生
      • 丙酮酸羧化酶受乙酰CoA的别构激活
    • 三个底物循环的调节相互联系和协调
  • 糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定
    • 肝的糖异生
      • 饥饿或运动时调节血糖
        • 维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用
      • 糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径
        • 三碳途径
    • 肾糖异生
      • 有利于维持酸碱平衡
  • 肌收缩产生的乳酸在肝内糖异生形成乳酸循环
    • 2分子乳酸异生成葡萄糖需消耗6分子ATP
    • 生理意义
      • 既能回收乳酸中的能量，又可以避免乳酸堆积而引起酸中毒
• 糖原的合成与分解
  • 糖原合成是将葡萄糖连接成多聚体
    • 糖原的合成是指由葡萄糖合成糖原的过程葡萄糖先活化，再连接形成直链和支链
    • 葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖
      • 起始于葡糖-6-磷酸
      • 葡糖-6-磷酸转变为葡糖-1-磷酸
      • 葡糖-1-磷酸与尿苷三磷酸（UTP）反应生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）
        • UDPG可看作活体葡萄糖，在体内充当葡萄糖供体
        • UDPG焦磷酸化酶
    • 糖原合成的起始需要引物
      • 糖原蛋白
    • UDGP中的葡萄糖基连接形成直链和支链
      • 糖原合酶
        • 只能使糖链不断延长，但不能形成分支
      • 分支酶
        • 分支的形成不仅可增加糖原的水溶性，更重要的是可增加非还原末端的数量，以便磷酸化酶迅速分解糖原
    • 糖原合成耗能，消耗2个ATP（葡萄糖磷酸化、焦磷酸分解）
  • 糖原分解是从非还原性末端进行磷酸解
    • 糖原分解
      • 糖原分解为葡糖-1-磷酸而被机体利用的过程
      • 不是糖原合成的逆反应
      • 葡糖-1-磷酸可转变为葡糖-6-磷酸
      • 胞浆
    • 糖原磷酸化酶分解α-1,4-糖苷键释放出葡糖-1-磷酸
      • 从非还原末端
      • 糖原磷酸化酶
    • 脱支酶分解α-1,6-糖苷键释放出游离葡萄糖
      • 脱支酶
        • 转移葡萄糖残基（葡聚糖转移酶）
        • 水解α-1,6-糖苷键，使糖原磷酸化酶可以继续发挥作用（α-1,6-葡萄糖苷酶）
    • 肝糖原分解直接产物为葡糖-1-磷酸和葡萄糖（脱支酶产生）
    • 肝利用葡糖-6-磷酸释放葡萄糖而肌不能
      • 肌糖原不能直接补充血糖是由于缺乏葡萄糖- 6-磷酸酶
  • 糖原合成与分解的关键酶活性调节彼此相反
    • 磷酸化修饰
      • 磷酸化
        • 蛋白激酶A，磷酸化酶B激酶，糖原合酶激酶
        • 糖原磷酸化酶激活，促进糖原分解
      • 去磷酸化
        • 糖原合酶激活，促进糖原合成
    • 激素反向调节糖原的合成与分解
      • 肝糖原分解主要受胰高血糖素调节（促进）
      • 肌糖原分解主要受肾上腺素调节（促进）
      • 糖原合成主要受胰岛素调节（促进）
    • 别构剂调节
      • 糖原合酶
        • 葡糖-6-磷酸激活
      • 肝糖原磷酸化酶
        • 葡萄糖别构抑制
      • 肌糖原分解
        • AMP、钙离子激活
        • ATP、葡糖-6-磷酸抑制
  • 糖原贮积症由先天性酶缺陷所致
• 磷酸戊糖途径
  • 从糖酵解的中间产物葡糖-6-磷酸开始形成旁路，通过氧化、基团转移生成果糖-6-磷酸和3-磷酸甘油醛，从而返回糖酵解的代谢途径
  • 不能产生ATP，但能生成NADPH和磷酸核糖
  • 过程
    • 均在细胞质
    • 氧化反应
      • 关键酶
        • 葡糖-6-磷酸脱氢酶
      • 两次脱氢脱下的氢均由NADP+接受生成NADPH和 H+
      • 重要中间产物
        • 5-磷酸核糖
    • 基团转移反应
      • 转酮醇酶反应
      • 转醛醇酶反应
      • 磷酸戊糖最终变为果糖-6-磷酸和3-磷酸甘油醛
    • 经历了一系列酮基和醛基的转移反应，经历了3、4、5、6、7碳糖的演变过程
    • 一分子葡糖-6-磷酸经过反应只能发生一次脱羧、两次脱氢，生成一分子CO2和两分子NADPH和H+
  • 主要受NADPH/NADP+比值的调节
    • NADPH对葡糖-6-磷酸脱氢酶有强烈抑制作用
    • 比值升高→抑制；比值降低→激活
  • 是NADPH和磷酸核糖的主要来源
    • 提供磷酸核糖参与核酸的生物合成
    • 提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应
      • NADPH是许多合成代谢的供氢体
      • NADPH参与羟化反应
      • NADPH用于维持谷胱甘肽的还原状态
      • 促进肝脏的生物转化作用
  • 葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，其红细胞不能经磷酸戊糖途径获得重组的NADPH，不足以使谷胱甘肽保持还原状态，红细胞易于破裂，溶血性黄疸（蚕豆病）
• 两个磷酸化