第一单元：药物作用的基本规律

正在备考执业医师，所以把考点列出来，比较基础，本科学习、复习也适用。本章主要内容：药物效应动力学（药效学），药物代谢动力学（药动学），影响药物效应的因素。

第一单元、药物作用的基本规律

药物效应动力学（药效学）

（一）药物作用与药理效应

药物作用：药物进人体内后与机体细胞上的靶位结合时引起的初始反应称为药物的作用。

1.药物作用：指药物对机体的初始影响，是动因。

2.药理效应：是药物作用的结果，是机体反应的表现。如阿托品对眼的作用是阻断虹膜环状肌上的M受体，而其效应则是环状肌松弛及瞳孔扩大。

（一）药物作用的选择性

1.选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强，如异烟肼（专清结核杆菌）。

2.选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广，如阿托品： （－）心脏抑制（心率下降） （－）血管舒张 （血压下降） （＋）平滑肌收缩（窒息，胃肠绞痛） （＋）腺体分泌（大汗淋漓，口吐白沫） （＋）环形肌收缩（针尖样瞳孔））。

（二）药物作用的量-效关系

1.剂量与反应

（1）最小有效量（阈剂量）：指刚引起药理效应的剂量。

（2）治疗量（常用量）：从最小有效量到极量之间的剂量。

（3）最小中毒量：指刚引起中毒的剂量。

（4）极量（最大有效量）：指引起最大效应而不出现中毒的剂量，极量有一次量、一日量、疗程总量及单位吋间内用药量之分。

2.半数效应量

（1）半数有效量（ED50）：能引起50%最大效应（量反应）或50%阳性反应（质反应）的药物剂量或浓度。

（2）半数致死量（LD50）：能引起50%实验动物死亡的药物剂量或浓度。

3.治疗指数（TI）

半数致死量与半数有效量的比值（LD50／ED50）。可用TI来估计药物的安全性，其值越大，表示药物越安全。

（二）药物的不良反应

副作用

由于药物的选择性低（与药物本身的化学结构有关），作用广泛。治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不良反应

与治疗作用常同时发生在大多数患者身上，难以避免。停药后可以恢复。如阿托品口干，硝酸甘油的头痛

毒性反应

因药物剂量过大或用药时间过长引起的机体损害性反应。

一般能事先预知，可避免，严重的甚至导致器官功能永久性损害如：博来霉素肺纤维化、庆大的耳毒性

变态反应过敏反应

指与药理作用、使用剂量及疗程无明显关系，少数人对某些药物产生的病理性免疫反应。用药理性拮抗药解救无效

如：青霉素及阿司匹林的过敏反应

后遗效应

指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应

如：巴比妥醒后的眩晕、困倦

继发反应

药物发挥治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾

如：长期服用广谱抗生素后，导致葡萄球菌性肠炎或白色念珠菌病等。（病而非症状VS不良反应）

致畸作用

些药物能影响胚胎正常发育而引起畸胎

如：在怀孕的头3个月内（胚胎发育分化很快）尽量以不用药为宜

药物依赖性

是指病人连续使用某些药物以后，产生的一种不可停用的渴求现象。可分为生理依赖性和精神依赖性。

①麻醉药品（包括阿片类、可卡因类、大麻类，可产生生理依赖性）； ②精神药品（包括镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂）；

（三）药物作用的主要机制

1.受体：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地同相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合，并能产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

2.受体激动药与拮抗药

激动药

对受体既有亲和力又有内在活性的药物

能与受体结合并激动受体而产生兴奋作用

如：肾上腺素激动肾上腺受体

拮抗药

对受体有亲和力但无内在活性的药物

能与受体结合但拮抗激动药的作用

阿托品拮抗M受体

二、药物代谢动力学（药动学）

药物的吸收、分布、转化、排泄及其影响因素

（一）吸收

药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收。静脉注射和静脉滴注时药物直接进入血液，没有吸收过程。不同给药途径吸收快慢顺序依次为：吸入＞肌内注射＞皮下注射＞舌下＞口服＞直肠＞皮肤。

1.消化道给药

（1）口服给药

是常用的给药途径，吸收部位为胃肠道。

首过消除：

药物经口服在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而失活，进入体循环的药量减少现象。（例如硝酸甘油）

小肠是绝大多数药物吸收的主要场所

小肠pH范围较广（pH4.8~8.2），能满足绝大多数药物吸收对pH值的要求；

小肠黏膜吸收面积大（约300m2）；

（2）舌下给药

吸收面积较小，但因血流丰富，吸收较快。

药物经舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，在一定程度上可避免首过消除。如硝酸甘油等。

（3）直肠给药

优点是防止药物对上消化道的刺激性。

因吸收表面积很小，肠腔液体量少，pH约8.0，对许多药物溶解不利，吸收反不如口服给药迅速和规则。

2.注射给药

（1）皮下注射、肌内注射是最常用的两种注射给药途径，特点是吸收迅速而完全。注射后药物可沿结缔组织迅速扩散，再经毛细血管及淋巴内皮细胞进入血液循环。

（2）注射给药具有以下特点：

①适用于在胃肠中易破坏或不易吸收的药物，如青霉素G、庆大霉素。

②适用于肝脏首过消除明显的药物，如利多卡因。

③吸收速度取决于局部血液循环。

3.吸入给药　

即一些气体及挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收的给药方式。

4.经皮给药　

完整皮肤吸收较差，仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类可以经皮吸收而发生中毒（膏药）。

（二）分布

药物的分布是指药物随血液循环转运到各组织器官的过程。

1.血浆蛋白结合率：

血浆蛋白结合率系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合

在血浆中常同时存在结合型与游离型。药物与血浆蛋白结合后，不能透出血管到达靶器官，也不会被代谢，暂时失去活性，只有游离型的药物才有药理活性。

2.体内屏障

（1）血脑屏障：

指脑的血液与脑细胞外液及脑脊液间的屏障。药物一般很难进人脑脊液和脑细胞内，只有脂溶性高、分子量较小及少数水溶性药物可以通过血脑屏障。治疗流行性脑膜炎应选用易进人脑脊液的药物磺胺嘧啶（脑膜炎，充血水肿。缝隙大）。

（2）胎盘屏障：

指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，能将母体与胎儿的血液隔开。但对药物而言，其通透性和毛细血管无明显区别（形同虚设）。妊娠期间应特别注意某些药物进入胎儿循环的毒性作用和妊娠早期引起畸胎的危险。

（三）转化

是指药物在体内发生的化学结构的变化，又称药物的生物转化。肝是药物代谢的主要器官，其次是肠、肾、肺等。

1.灭活：

大多数药物经过转化后，药理活性都减弱或消失，称为灭活。

2.活化：

极少数药物经转化后才出现药理活性，称为活化。（泼尼松—泼尼松龙）

3.药物转化酶系

（1）肝药酶诱导剂：使酶活性增强的药物。

如：灰黄霉素、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛和螺内酯等。诱导加强P450酶的活性，加速药物的代谢－药效减弱。

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（2）肝药酶抑制剂：使酶活性减弱的药物。

如：酮康唑、氯霉素、吩噻嗪类、别嘌呤、西尼替丁、异烟肼、甲硝唑和咪康唑等。抑制P450酶的活性，减慢药物的代谢－药效增强。

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（四）药物的排泄及其影响因素

药物的排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过程。肾是排泄的主要器官，胆道、肺、乳腺、唾液腺、汗腺、泪腺等也可排泄某些药物（不包括肝脏）。

1.肾排泄　

包括肾小球滤过、肾小管重被动吸收及肾小管主动分泌三种方式。

2.乳汁排泄　

乳汁pH略低于血浆，弱碱性药物（如吗啡、阿托品同为弱碱性）可以较多地自乳汁排泄，哺乳婴儿可能因此受影响。

3.胆汁排泄

指些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁排泄，由胆汁排入肠腔并随粪便排出。（四环素）

有些药物可经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进人体循环，这种小肠、肝脏、胆汁间的循环过程称为肝肠循环（如洋地黄毒苷、地高辛、地西泮），其药物的作用时间会延长。

半衰期和连续多次给药的药-时曲线

1.半衰期（t1/2）：

一般是指血药浓度下降一半所需要的时间，也称血浆半衰期。

2.连续多次用药的药-时曲线：

临床上连续多次给药，若每隔1个~2个半衰期用药一次，则经过4~6个半衰期后体内药量可达稳态水平的93.5%~98.4%。这个相对稳态的水平称为稳态血药浓度。

（例如，一个半衰期2小时，不给药，10个小时代谢完或达到稳态；药物的稳态和代谢完都需要五个半衰期）

每隔一个半衰期给药一次，采用首次剂量加倍的方法可迅速达到稳态血药浓度。

（例如磺胺首次加倍，目的即是为了迅速达到稳态血药浓度）

三、影响药物效应的因素

（一）药动学方面

1.妨碍吸收

（1）改变胃肠道pH：

如抗酸药可增加弱酸性药物磺胺类、氨苄青霉素的解离度，因而吸收减少，但可促进某些弱碱性药物的吸收。（酸碱碱酸易排泄，酸酸碱碱易吸收）

（2）吸附、络合或结合

①氢氧化铝凝胶可吸附氯丙嗪；

②考来烯胺能与洋地黄、性激素、甲状腺素、四环素、保泰松、苯巴比妥、口服抗凝血药、噻嗪类利尿药等结合；（洋地黄肝肠循环长，故与考来烯胺合用，带着它排出）

③四环素类与钙、镁或铝等离子能形成不溶性络合物；（沉淀）

④浓茶中含大量鞣酸，可与铁制剂或生物碱发生沉淀，因而阻碍吸收。

（3）影响胃排空和肠蠕动：

多数药物主要在小肠上段吸收，抗胆碱药能延缓胃排空，减慢肠蠕动。

2.竞争血浆蛋白结合：

许多药物能与血浆蛋白呈可逆性结合，酸性药物与血浆蛋白的结合要比碱性药物的结合更强。

如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚与血浆蛋白结合力强，可将双香豆素类从血浆蛋白结合部位置换出来，抗凝血作用增强。

3.影响生物转化：

影响肝药酶许多药物诱导或抑制肝药酶而影响其他药物在体内的生物转化，从而使其半衰期、药理作用及不良反应等发生改变。

如别嘌呤醇能抑制黄嘌呤氧化酶，使6-巯基嘌呤及硫嘌呤的代谢减慢、毒性增加。

4.影响药物排泄

（1）影响尿液pH：

有些药物影响尿液pH，从而影响药物的解离度，尿液呈酸性时可使弱碱性药解离型增多，使抗组胺药等在肾小管的重吸收减少，排出量增加。同样，尿液呈碱性时可使弱酸性药排出量增多。

（2）竞争转运载体：

许多弱酸性药物及其代谢产物可从肾近曲小管主动转运分泌

如水杨酸类、丙磺舒、噻嗪类、乙酰唑胺、呋塞米、对氨基水杨酸、青霉素、头孢噻啶等。当这些药物合用时，排泄均可减少，使作用或毒性增加。

（二）药效学方面

1.协同作用

指药物合用后原有作用或毒性增加，可分为3种情况。

（1）相加作用：

两药合用后的作用是两药分别作用的代数和

如阿司匹林与对乙酰氨基酚合用时，解热镇痛作用相加；链霉素、庆大霉素、卡那霉素或新霉素之间联合用药时，对听神经和肾脏的毒性反应相加。

（2）增强作用：

两药合用后的作用大于它们分别作用的代数和

如磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用，使抗菌作用增加数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。

（3）增敏作用：

指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强

如可卡因可抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，使去甲肾上腺素或肾上腺素（β受体阻断剂，兴奋剂）作用增强。

2.拮抗作用

指药物合用后原有作用或毒性减弱。根据其产生机制可分为4种情况，即药理性、生理性、生化性、化学性拮抗，前两种情况较重要。

（1）药理性拮抗：

即一种药物与特异性受体结合，阻止激动药与此种受体结合。

如纳洛酮可拮抗吗啡的作用，普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的作用。

（2）生理性拮抗：

即两个激动药分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。

如组胺可作用于H1受体，引起支气管平滑肌收缩；肾上腺素可作用于β受体，使支气管平滑肌松弛。