导图社区 前沿科技·药物研发
展现新药研发中所有的关键环节。在每个环节，药物研发团队都必须应对不同的难题,通过学习可以获得新药研发的整套体系，和药物研发团队解决问题的思考方式。
提升AI职业经验，决胜未来。为希望在人工智能（AI）领域建立职业生涯的人提供了一系列实用的建议。
数据要素流通白皮书响应国家大数据战略、推动数字经济发展的重要步骤，对于构建数据要素市场、促进数据资源的有效利用和数据产业的健康成长具有深远影响。
24Q1中国货币政策执行报告，中国人民银行货币政策分析权威报告，分析24Q1以来经济运行状况。
社区模板帮助中心，点此进入>>
小儿常见病的辩证与护理
蛋白质
均衡饮食一周计划
消化系统常见病
耳鼻喉解剖与生理
糖尿病知识总结
细胞的基本功能
体格检查：一般检查
心裕济川传承谱
解热镇痛抗炎药
前沿科技·药物研发
发刊词
新药研发难点
不确定性
：生命现象理解不足，
药效的变化无法预测
安全性
有效
安全
资金需求
巨额资金支
时间紧迫
专利保护期限制
世界上最顶尖工程学难题
成功解决难题
证明新药研发能力
解决难题的关键
新药研发的工业体系
各环节都有具体困难和解决方案
研发团队面临困难
项目成立前的条件
第一个化合物的来源
药物进入临床试验的条件
新药上市后仍进行临床试验的原因
现代制药工业不断进步
科学和技术的进展提供新方法
新药研发的解决方案不断更新
作者背景
30多年从事药物研发工作
制药公司从事新药研发
书籍《新药的故事》作者
书籍作用
介绍新药研发故事
介绍研发和解决问题方式
现代制药的基本模式
威克斯曼的贡献：
发现20多个抗生素
发明术语"抗生素"
创立现代制药模式
发现链霉素抑制结核菌
获得诺贝尔生理学或医学奖
动物模型的重要性：
模拟人体疾病情况
评估药物疗效和安全性
土壤微生物学研究：
用于发现新型抗生素
威克斯曼的研究领域
分离出各种菌株：
独特的技术
提高效率和准确性
系统性筛选方法：
建立测试方阵
分析菌株对致病菌的抑制效果
制药界的关注：
威克斯曼方法的高效性
系统筛选成为现代制药基石
制药流程的发展：
技术升级和人工智能应用
现代新药研发对系统筛选的依赖
新药研发处于巨变前夜
人工智能在药物研发带来机会
现状
数据处理和分析的自动化
提高药物代谢、毒性和个体差异等方面的预测能力
加速化合物筛选和药物发现的速度
降低研发成本
学习和尝试阶段
数据量有限制约束了人工智能的发展
学习通过有限数据生成新化合物
需要扩大可供学习的历史数据集
学术界推动药企公开历史数据以加速人工智能发展
机能
分析和学习数据生成全新化合物
利用深度学习和神经网络等技术
从有限数据中预测化合物符合要求
提供新的药物研发选择
底层原理
未来
加速新药发现和开发的速度
可能颠覆现有药物研发模式
减少实验室测试依赖
提高研发效率和智能化程度
目前人工智能在药物研发的现状
数据共享至关重要
呼吁药企公开历史数据
建立更强大的模型
推动人工智能学习和发展
无法准确预测特定化合物
需要人工干预和实验验证
依赖疾病调控和动物模型建立
人工智能带来革命性变化
提高药物研发效率和智能化程度
创新药物发现和设计方法
提供更多有效的治疗选择
实现质变需要智能化
根据化合物结构准确预测性质
需要更强大的人工智能
提高化学结构到性质的判断能力
那么多病无药可医原因
新药研发是科研
做科研 vs. 满足需求
找到细胞/分子水平的病变
关键步骤
确定致病原因或调节因素
以基础生命科学为基础
确定疾病的致病原因
寻找病因/调节因素
基础生命科学的基石
病因发现的漫长过程
二战后抗生素研究的成功例子
退行性疾病和遗传病的复杂性
长时间需求的科学研究
例子：戈谢病药物研发
历经 100 年
确认戈谢病为遗传病
葡萄糖脑苷脂的积聚和新的蛋白质发现
酶活性的下降和基因功能缺失性变异
其他疾病（如阿尔兹海默症）仍需研究
问题和突破
葡萄糖脑苷脂酶的药物无法进入特定部位
结构微调解决药物问题
第二代药物的工业化生产
新药研发怎样才能成功立项
细胞或分子水平上识别病变
病变的发现：新药研发基石
找到针对病因药物研发
立项需要条件
动物模型奠定基础
药物安全性评估中起重要作用
特异性反筛选排除有毒副作用化合物
理想选择
高通量
低成本
系统筛选
新药研发起点
体外筛选
药物有效性的初始评估
挑选出有潜力的化合物
毒副作用的关注和解决
毒性评估
药物安全性评价关键
深入的体内和体外实验
临床前试验和安全性评估
临床前研究
评估药物的代谢和
动力学性质
实验动物
药物安全性的评价
反复筛选和优化
反复筛选和优化化合物
提高药物的效果和安全性
寻找更安全的药物替代物
新药研发的意义和价值
提供治疗选择
创新
改善患者生活质量的重要使命
新药研发第一个化合物来源
制药流程：重要节点
立项后的第一步是寻找、挑选或设计出第一个化合物
中间地带的重要性
发现与发明之间的中间地带是常见的研发途径
包括天然产物和人工设计的化合物
天然产物的发现
天然产物是有效的药物来源
需通过筛选和优化发现
人工设计的发明
根据酶反应机理设计抑制剂
需在了解反应机理的基础上进行优化
以他汀类药物为例
胆固醇合成的抑制剂是关键
美伐他汀和洛伐他汀是天然产物
人工设计的苗头化合物可以有效抑制
安全评价和优化
天然产物可能存在严重毒副作用
洛伐他汀的安全评价良好
后续化学修饰可优化药效
默沙东的成功经验
洛伐他汀成为首个上市他汀类药物
辛伐他汀优于洛伐他汀
他汀类药物的影响
全球销售额高达数十亿美元
服用他汀类药物与心脏病死亡率下降有关
新药上市不是终点
临床试验阶段
一期和二期
安全和疗效检验
三期
证明有效性
扩大适用范围
四期
监测
验证
已上市药物
三期和四期临床试验原因
数据变化问题
受试人数增加
多样性扩大
新的副作用
广泛应用结果
三期临床试验风险
疗效可能在三期临床无法证明
安全性问题仍然存在
四期临床试验的作用
验证药物长期安全性和效果
监测并收集更多长期使用数据
提供更准确的疗效和风险评估
案例：默沙东万络药物
临床试验顺利通过
后续发现安全问题
四期临床的重要性和必要性
长期对照试验设计和伦理问题
万络四期临床试验
不良心血管事件逐年增加
差异发生在连续服药18个月后
差异具有统计学意义
默沙东的决定及后果
主动撤出市场
股价暴跌
市值大幅蒸发
面临官司和赔偿
强调制药的社会责任
关注人类健康
制药承担巨大安全责任
强调人本主义和利润关系
临床试验成功率低原因
案例:百忧解抗抑郁症
抗抑郁药物临床研究特殊性
缺乏硬指标用于衡量药物效果
百忧解的成功
经历多年临床研究
抑郁症治疗药物排名前三
安慰剂效应的影响
对照组疗效需扣除安慰剂效应
安慰剂效应对结果的干扰
临床试验目标
验证化合物在人体的有效性
连接临床前研究和临床医学
现状：临床试验成功率低
动物结果难以人体上再现
成功率约为10%
一期临床安全评估
二期临床验证药物有效性
成功率约为20%
临床前研究难题
依靠动物模型推测药物效果
实验方法
行为绝望模型等
临床试验方法
患者日记记录药物效果
统一的抑郁症评估问卷
数据分析的挑战
现状:大量数据统计分析
必须去除安慰剂影响
制剂研究让药物更加有效和安全
制剂的重要性
提高药效
降低毒副作用
扩大药物适用范围
口服制剂
提高口服生物利用度
物理化学特性考虑
添加辅料改善溶解与吸收
药片压力与胶囊外壳影响吸收
药物稳定性研究:
各种因素
光照
氧化
湿度
温度
降解产物问题
选择合适药瓶和胶囊外壳
药效持续时间
长效缓释药物研究
每天一次服药理想性
提高患者依从性
避免忘记或搞错剂量
紫杉醇的制剂研究:
传统制剂无法口服
助溶剂解决问题
静脉注射制剂成功
毒副作用及使用复杂性降低
白蛋白结合型紫杉醇
提高溶解度
靶向传送到肿瘤部位
增强抑制癌细胞分裂效果
减轻毒副作用
新型制剂的专利保护
保护期内独家垄断
高额专利收购价值
扩大适应症和“孤儿药”指定
其他药物制剂的考虑因素
晶型对理化性质影响
合成工艺保证品质
降低成本和环保合规
知识产权是制药工业的生命线
专利保护：新药研发的生命线
给药企带来利润
激发资本投入
构成良性循环
保护创新和发明人的回报
申请药物发明专利的条件
有用性
需具备治疗效果
基于初步测试结果
新颖性
申请人第一位提出该发明
不明显性
不是显而易见的
早期专利申请的重要性
避免“撞车”
确保市场竞争优势
防止他人复制创新设计
保护独家销售权益
专利保护期及保护时间
保护期为20年
从申请专利日开始计算
临床试验和审批时间会减少保护期
保护期过后可生产和销售仿制药
后续专利药与仿制药的区别
后续专利药仍是创新药
具有自身的知识产权
仿制药：专利保护期结束后生产
知识产权在经济发展中的作用
吸引资本投入
促进创新和发明
维持高速发展的循环
保证创新发明人的回报
尊重和保护知识产权的重要性
防止侵犯和盗窃
推动健康产业的可持续发展
使创新药企能够维持研发投入
促进药物领域的创新和进步
案例：索非布韦
Pharmasset收购案例
索非布韦的商业成功
药明康德的合成贡献
吉利德公司购买专利的决策
如何保证药物有效又安全
临床试验
种类
有效性和
安全性评估
检验药物优化效果的重要阶段
先导化合物经过多次优化后进入临床试验
安全性副作用可能导致临床试验失败
有效性和安全性的平衡
药物分子结构
有效和安全的结构空间
存在多个可能性
不同靶点对结构的选择性
影响
药物化学目标
有效性优化
构效关系研究是优化化合物活性的核心
靶点活性和化合物结构相关
有效性的目标在动物模型中达到显著效果
安全性优化
安全窗口是指有效剂量与无副作用剂量的比值
安全窗口越大
药物的安全性越好
构效关系研究
毒副作用的研究
靶点的性质决定安全性的结构空间
药物化学的挑战
工作中有“混沌区间”
有效和安全的化合物在该阶段被设计出来
优化化合物需要克服各种随机性和困难
临床试验的失败是常见的
先导化合物:优化起点
先导化合物优化
分成多个部分进行
包括不同部分的优化
评估整体优化效果
结合不同部分的结构
药物化学工作是创造性的
思考如何设计成药的新化合物
创造新型药物分子
药物化学成功
药物化学家是重要角色
数据分析和设计新化合物是日常工作
需要发挥想象力和创造力
