地中海贫血

本图从地中海贫血的简介、病因基础、临床表现、诊断治疗以及预防详尽的介绍地贫这种遗传病的相关知识。地中海贫血是一种遗传性 的血液疾病。此病的特点 是红血球中一种称为血红 蛋白的物质制造不足。血 液藉著血红蛋白将氧气及营养送至全身各个 部位。如果氧气供应不充足，身体各部位的 器官及组织的运作便会受影响。

地中海贫血

• 病因基础
  • 生理基础
    • 1分子HB
      • 4个血红素
        • Fe+O2
          • 所有动物都一样
      • 4条珠蛋白肽链
        • a肽链（位于16号染色体）
          • 2.a链
            • a1
            • a2
          • 1.x链
        • 非a肽链（位于11号染色体）
          • 4.b链
          • 3.d链
          • 2.g链
          • 1.e链
        • HB演变过程
          • 6种肽链组成6种HB，在发育的不同时期出现
          • 胚胎（卵黄囊）
            • HB Gower1(x2 e2)5-6周
            • HB Gower2(a2 e2) 4-13周
            • HB Gower3(x2 g2) 5-6周
            • 胚胎期HB与O2的亲和力非常高，利于胎儿的生长发育，13周左右x链、e链关闭
          • 胎儿（肝脏）
            • HB F(a2 g2)胎儿全程—生后25周
              • 出生时75%、6个月<5%、2岁<1%
          • 成人（骨髓）
            • HB A(a2 b2)胚胎9周—终生 96%-98%
            • HB A2(a2 d2)出生后 <3，5%
            • HB F(a2 g2)<1%
          • HB的演变过程具有时空的特异性，精确的协调性它产生的顺序对于理解地中海贫血的表现具有重要意义。
  • 病理基础
    • 珠蛋白基因缺陷
      • 一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如
        • 其他类型珠蛋白肽链相对过多
          • 珠蛋白肽链合成间的平衡异常
            • HB合成减低¯ —贫血
            • 过剩的珠蛋白肽链沉积红C，红细胞被破坏—无效造血和溶血
            • 骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血——继发性铁负荷增多症
• 分型及临床表现
  • a地贫
    • 分型
      • 静止型
        • αA/α+ αα/α–、αα/ααT 75%a链合成
          • 携带者
            • 1个基因缺失或突变
            • 无症状，基因检测才被发现，出生时脐血出现HBBart,s带，3月后消失
            • MCV、MCH正常
      • 轻型/标准型
        • αA/α0 αα/– – 50% 东南亚缺失型αα/– –SEA（最常见）杂合子
        • α+/α+ α–/α– ααT/ααT α–/ααT 50% a链合成 纯合子
        • 携带者
          • 2个基因缺失或突变
          • 出生时出现5%-10%的HBBart,s带，6月后消失
          • 无或有轻度贫血，典型的MCV¯、MCH¯ RBC相对增多­、
      • 中间型
        • α+/α0 α–/– – 25%a链合成
          • 血红蛋白H病
            • 3个基因缺失或突变
            • 胎儿期®少量a链形成HB F(a2g2)，故能存活至出生，生后®HB A(a2b2)®过剩的b链®HB H（b4）结构不稳定®形成包涵体®红细胞变硬®无法变形通过脾窦®出现溶血性贫血、黄疸、胆结石、肝脾肿大、以脾肿大为主。
            • 轻中度的小细胞低色素样贫血，网织红细胞­ HB:60-100g/L、HB A¯
            • 少数贫血较严重的需要输血（75g/L以上不建议输血），更严重的行脾切术，大部分人可以活到成年，甚至老年，因长期贫血，可引起贫血性心脏病。
            • 患儿易发生上呼吸道感染，禁用氧化性药物®诱发急性溶血
      • 重型
        • α0/α0 – –/– – 0%a链合成不能合成
          • Hart"s水肿胎
            • 4个基因缺失或突变
            • 胎儿期缺乏a链，不能形成HB F(a2 g2)®大量的g链®HB Bart"s(g4)®患胎与妊娠晚期或产后数小时内死亡，胎儿呈重度贫血，黄疸、水肿、肝脾肿胀、胎盘巨大且质脆.
            • 四个珠蛋白基因缺失，主要是– –SEA缺失的纯合子所致，表现为宫内死胎或死产，可导致严重的产科并发症。
            • 小细胞低色素样贫血，网织红细胞­­、HB电泳：大量的Bart"s(g4)、少量的HB H 无 HBF HBA
    • • 病理生理
        • a链缺陷
          • 片段缺失
          • 点突变
          • 珠蛋白肽链合成减少或缺如
            • a链与非a链珠蛋白合成之间的平衡异常
              • g链聚合 HB Barts(g4)®宫内缺氧、水肿、死胎
              • HB A合成减少®贫血®缺氧
            • 过剩的非a链聚合成异常HB
              • b包涵体沉积RBC®溶血（原位、外周）
            • 贫血
              • 骨骼造血和髓外造血代偿­®骨骼病变、肝脾肿大
              • 肠道铁吸收­+反复输血®继发性铁负荷增多症
  • b地贫
    • 分型
      • 轻型
        • b0/b b0地贫杂合子
        • b+/b b+地贫杂合子
        • 携带者
          • 1个基因缺失或突变，有一个正常的b基因
          • 患者症状较轻，通常无贫血、寿命与正常人相似
          • 典型的MCV¯、MCH¯ RBC相对增多­、
      • 中间型
        • b+/b+ b+的纯合子
        • b+/b+ 或b0/b0合并a突变或HB F ­
        • b0/b+地贫杂合子合并合并E或HPFH或db地贫
        • 显性突变的b杂合子
        • 个体差异发病
          • 2个基因突变或缺失合并a地贫，得到相对平衡
          • 中度贫血、肝脾轻中度肿大、可有黄疸、骨骼改变轻，表现为重型地贫时需输血
          • 小细胞低色素贫血，HB:60-100g/L,典型的MCV¯、MCH¯ RBC相对增多­、HB F(a2 g2)­ HB A2(a2 d2)正常或升高
      • 重型
        • b0/b0、b0的纯合子
        • b0/b+ 双重杂合子
        • Cooley贫血
          • 2个基因突变或缺失的纯合子或双重杂合子
          • 临床表现
            • 胎儿时期由于a链与g链结合成HB F(a2 g2)故能存活至出生，由于β链缺乏 或↓↓→过多的α链变性沉积→RBC变形性，通透性改变→溶血性贫血→组织缺氧→促红细胞生成素↑→造血增强、骨髓增生→骨畸形、骨髓外造血→肝脾肿大。®过多的铁沉积在內脏、心脏。患儿出生时无症状，3-12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，肝脾肿大，轻度黄疸，发病越早，病情越严重。
            • 特殊的“地中海贫血面容”，颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平。发育障碍，智力迟缓。
            • 需要终生输血，如不治疗，多于5岁前死亡，心衰是主要死因
            • X线检查:1.婴幼儿掌骨、指骨骨髓腔增宽2.长骨皮质变薄 3.以后可见颅骨骨板变薄、颅板间有放射状骨刺.
          • HB<60g/L，MCV¯、MCH¯ ，HB F>40%,增生型骨髓象
    • 病理生理
      • b链缺陷
        • 点突变
          • 位置
            • CD41-42
            • CD17
            • -28
            • IVS-P-654
            • CD26(HB E)
          • 类型
            • 编码区：移码突变、无义突变、起始密码突变
            • 非编码区：IVS-1和IVS-2突变
            • 影响转录的突变
            • 巨型血红蛋白分子病
        • 大片段缺失
          • db地贫
          • 遗传性持续性胎儿血红蛋白综合征（HPFH)：由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使δ和β链的合成受到抑制，而γ链的合成明显增加，使成人HbF含量持续增多。特点是：HbF在成人仍持续较高水平，无明显的临床症状。
        • 珠蛋白链合成间的平衡异常
          • HB F­­、HB A2­®缺氧
          • HB A合成减少®贫血
          • a包涵体沉积RBC®溶血（原位、外周）
          • 贫血
            • 骨骼造血和髓外造血代偿­®骨骼病变、肝脾肿大
            • 肠道铁吸收­+反复输血®继发性铁负荷增多症
• 预防
  • 加大宣传力度，让准父母们意识到地贫的危害性。全民教育，有效筛查策略，严格产前检查
  • 产前检查发现母亲患小细胞低色素性贫血，立即要求父亲也做血常规检查。如果父母双方均患小细胞低色素性贫血，立即做地贫基因检查。
  • 如果父母双方被证实为地贫基因携带者，在妊娠第16～20周时做羊水检查地贫基因，如果为纯合子（即带两个地贫基因），应立即中止妊娠。
• 诊断及治疗
  • 诊断
    • 病史+临床表现
      • 家族遗传史
      • 临床表现
        • 自幼起病（3~6月）慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸
        • 肝脾肿大，腹部膨隆
        • 地中海贫血面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平
        • 体格发育落后，智力发育迟滞
    • 实验室诊断
      • 筛查
        • 全血细胞计数MCH↓(<27pg)MCV↓(<80)
        • 血红蛋白分析（电泳/HPLC） HbA2↓(a) or­(b)、HbF­(db) HbBart's(a) Hb CS(a) Hb E(b)
        • 免疫学定性检测东南亚缺失型a地贫x链（阳性）
      • 基因检测
        • 常规技术
          • Gap-PCR
          • 反向点杂交(RDB)
          • 变性高效液相色谱(DHPLC)
        • 金标准
          • soem blotting技术、
          • DNA测序技术
  • 治疗
    • 一般性治疗：携带者、轻型者一般不需治疗。可服用一些VitC、叶酸等，忌用铁剂（常误诊为缺铁性贫血）、避免用氧化性药物。>
    • 输血治疗：大多数中间型β地贫及Hb H病患者平时的血红蛋白（Hb）能维持在75g/L以上，只有在应激状态下（生病、怀孕）才需要输血。重型β地贫患者必须依赖长期规则的输血才能维持生命。
    • 其他的治疗方法-脾切除和脾栓塞：消除和减少脾组织，减少红细胞的髓外破坏，达到缓解症状的目的适用于血红蛋白H病，重型地中海贫血合并脾脏功能亢进>
    • 唯一根治方法-造血干细胞移植
• 简介
  • 地中海贫血命名
    • 1925 意大利科林医生
    • 5个患儿
      • 严重贫血
      • 肝脾肿大
      • 异常骨骼
      • 外周出现大量幼稚红细胞
      • 都来自意大利、希腊地中海之滨
  • 定义
    • HB的珠蛋白肽链基因
      • 致病基因位于珠蛋白：又称珠蛋白生成障碍性贫血
      • 突变
      • 缺失
      • 一种或多种珠蛋白肽链
        • 合成减少
        • 不能合成
        • 常染色体隐性遗传性、慢性溶血性贫血
    • 类属
      • 常染色体隐性遗传性、单基因遗传病
        • 遗传性血红蛋白病
          • HB结构
            • 溶血性异常HB（镰状细胞病）
            • 地中海样贫血
            • 其他异常HB
          • 珠蛋白肽链数量异常
            • 地中海贫血
              • a地贫
              • b地贫
              • g地贫
              • d地贫
              • 严重的致死、 致残性遗传性血液病
        • 遗传规律
          • 正常人+携带者
            • 正常人50%
            • 携带者50%
          • 携带者+携带
            • 正常人25%
            • 携带者父25%
            • 携带者母25%
            • 发病者25%
  • 分布
    • 全球3.5亿的携带者
      • 中国南方
        • 广西24%
        • 云南17.1%
        • 海南15.4%
      • 中东、印度
    • 与疟疾分布区一致
      • 血红蛋白病
        • 抵抗疟原虫感染
        • 降低恶性疟的严重程度
        • 疟疾流行区人群优势选择的结果
• b地贫临床表现以溶血为主
• a地贫临床表现以缺氧为主