癌基因笔记梳理

癌基因是人类或其他动物细胞固有的一类基因，一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。本图介绍了癌基因、抑癌基因、肿瘤发生中的基因变化等内容，赶快收藏下图学习吧！

癌基因和抑癌基因

• 肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱所致的细胞无节制增殖的结果； 癌基因——细胞正增殖信号； 抑癌基因（肿瘤抑制基因）——细胞负增殖信号； 基因维护基因。
• 癌基因
  • 细胞内增殖、生长和分化的基因，它的结构异常（突变）或表达水平异常升高，可以引起细胞恶性转化和诱发癌症的基因。 病毒癌基因；细胞癌基因。
  • 病毒癌基因
    • 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使敏感宿主产生肿瘤或使体外培养细胞转化的基因。
    • 肿瘤病毒
      • 是一类能使敏感宿主产生肿瘤，或使体外培养细胞转化为癌细胞的病毒。
      • DNA病毒
      • RNA病毒
  • 细胞癌基因
    • 存在于生物正常细胞基因组中一类编码关键性调控蛋白的基因，在细胞正常的生长、发育、分化过程中具重要生理功能。当其被异常激活时，可使正常细胞发生转化而导致肿瘤的发生。亦称原癌基因。
    • 细胞癌基因的特点
      • 广泛存在于生物界中
      • 基因序列高度保守
      • 单拷贝基因，均为结构基因
      • 异常时可导致细胞恶性增生
  • 原癌基因活化的机制
    • 癌基因被激活的结果： 出现新的表达产物、出现过量的正常表达产物、出现异常、截短的表达产物。
    • 基因突变-点突变
      • C-RAS核苷酸突变导致编码产物RAS蛋白（小G蛋白、P21）中氨基酸被置换，表达异常产物。RAS蛋白自身的GTPase活性明显下降，在传递生长信号时，难以催化GTP快速水解，从而不能适时从活化状态改变为非活化状态，导致与GTP持续结合，促进细胞增殖。
    • 原癌基因扩增-过量表达
      • 原癌基因扩增使基因拷贝数增加，产物过量表达。
    • 基因易位或基因重排-表达增强
      • 染色体易位往往导致基因重排，可导致原癌基因序列缺失或表达异常蛋白。
      • 异常异位表达
        • Burkitt淋巴瘤：定位于8号染色体的C-MYC基因易位至14号染色体的免疫球蛋白重链基因活性区而被激活，启动C-MYC转录，使C-MYC基因表达增强。
      • 表达融合蛋白
        • 慢性粒细胞性白血病：bcr-abl融合基因； 9号染色体ABL→22号染色体BCR→BCR-ABL融合基因→融合蛋白BCR-ABL（TPK活性）。
    • 获得启动子与增强子-表达增强
      • 原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子，可激活原癌基因，使其表达产物增多。
    • 甲基化程度降低-表达增强
      • DNA分子中的甲基化对阻抑基因的转录具有重要作用。
  • 细胞癌基因的分类及其产物
    • SIS家族——P28（类人血血小板源生长因子）
    • ERB家族——编码生长因子受体蛋白和细胞骨架蛋白
    • SRC家族——蛋白酪氨酸激酶
    • RAS家族——RAS、小G蛋白、P21
    • MYC家族和MYB家族——核内转录因子
    • 原癌基因的产物
      • 细胞外生长因子
        • 生长因子：是一类由细胞分泌的、具有调节细胞生长与分化的多肽类物质。
        • 作用模式
          • 内分泌
          • 旁分泌
          • 自分泌
        • 生长因子作用机制
          • 与膜受体结合
          • 与胞内受体结合
        • 生长因子与疾病
          • 细胞凋亡
            • 在某些生理或病理条件下，细胞接收到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。
            • 诱导因素
              • 野生型p53基因。
            • 抑制因素
              • 突变型P53基因，神经生长因子（NGF）。
          • 心血管疾病
            • 原发性高血压
              • myc、fos的激活促进平滑肌细胞增生p53低表达或突变。
            • 动脉粥样硬化
              • PDGF过量产生。
            • 心肌肥厚
              • ras、myb、myc、fos等过量表达；生长因子：IGF、TGF、FGF。
          • 生长因子与临床治疗
            • 在肿瘤治疗中的作用
              • 肿瘤细胞可自分泌多种生长因子，促进自身生长。
              • 措施
                • 抑制生长因子的分泌
                • 利用具有负调控作用的生长因子
            • NGF在神经系统疾病治疗中的应用
              • NGF和BDNF可阻止神经细胞死亡并诱导或维持其分化； 神经损伤、神经退行性疾病； 脑缺血性疾病、脑功能发育不全。
            • 促进创伤的愈合、组织再生中的应用
              • EGF、PDGF、TGFβ。
      • 跨膜的生长因子受体
      • 细胞内信号传导分子
      • 核内转录因子
  • 癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点
    • BRAF是黑色素瘤治疗的重要分子靶点
      • 原癌基因BRAF所编码的蛋白制属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。
    • HER2是乳腺癌治疗的重要分子靶点
      • HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
    • BCR-ABL慢性粒细胞白血病治疗的重要分子靶点
      • 慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质BCR-ABL具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。
• 抑癌基因
  • 抑癌基因的基本概念
    • 抑癌基因（肿瘤抑制基因）是存在于正常细胞内的一类可抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。
    • 抑癌基因的功能
      • 诱导终末分化
      • 维持基因稳定
      • 触发衰老，诱导细胞程序性死亡
      • 抑制蛋白酶活性或改变DNA甲基化酶活性
      • 调节血管形成
      • 促进细胞间联系
    • 抑癌基因的生物特性
      • 在肿瘤的相应正常组织中必须由正常的表达
      • 在恶性肿瘤中相应基因应有所改变，包括点突变、片段缺失或表达缺陷
      • 导入该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中可部分或全部抑制恶性表型
  • 肿瘤抑制基因失活机制
    • 抑癌基因突变
    • 杂合性丢失
    • 启动子区甲基化
  • 肿瘤抑制基因的作用机制
    • 视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）
      • Rb蛋白功能：调节细胞周期，控制细胞生长； 存在形式：非磷酸化——活化型，磷酸化——非活化型。
    • TP53基因——基因卫士
      • P53蛋白主要功能： 抑制细胞增殖，可阻断细胞进入S期； 诱导细胞凋亡； 与病毒癌蛋白结合，使其失去活性； 促进DNA损伤的修复。
    • 其他抑癌基因
      • WT1：肾母细胞瘤易感基因，编码锌指蛋白
      • DCC：编码与细胞黏附作用有关的表面蛋白分子
      • APC：突变后与直肠癌的发生相关
      • BRCA1和BRC2
        • 乳腺癌易感基因，产物含锌指结构，以转录因子形式起作用，与遗传性高发乳腺癌和卵巢癌的发生密切相关。
      • NF-1
        • 编码GTP酶激活剂，失活可致神经纤维增生。
• 肿瘤发生中的基因变化
  • 肿瘤发生学说
    • 肿瘤的发生是由多种致癌因素综合作用，经多步骤多阶段多次打击而形成。
    • 常见致癌因素
      • 环境因素
        • 物理因素
        • 化学因素
        • 生物因素
      • 遗传因素
  • 肿瘤形成过程
    • 启动阶段
      • 正常细胞+启动因子→细胞DNA改变→癌前细胞（表型正常）。
    • 促癌阶段
      • 癌前细胞+启动因子、促癌因子→癌细胞。
    • 转化阶段
      • 癌细胞→分裂增殖→浸润转移。
  • 肿瘤发生与多基因协同作用
    • 癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点
      • 注意：癌基因和抑癌基因是在肿瘤的研究过程中命名的。事实上，细胞癌基因和抑癌基因均是正常细胞内的正常基因，其作用机制涉及基因表达调控及细胞增殖、分裂、分化、死亡等过程，不仅仅与肿瘤相关，它们在多种疾病中发挥重要作用。
      • 细胞癌变的多基因协同
        • 在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大
        • 在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化
        • 结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌
      • 细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键
        • 癌基因和抑癌基因与细胞周期
        • 癌基因、抑癌基因与细胞凋亡