实验性研究设计

这是一篇关于实验性研究设计的思维导图，包含实验设计的基本要素、基本原则、常见的实验设计方法等。

实验性研究设计

• 16.1 实验设计的基本要素
  • 处理因素（treatment factor）
    • 研究者根据研究目的欲施加或观察的、能作用于研究对象并引起直接或间接效应的因素
    • 主观施加或客观存在
    • 最理想的是在一个研究中只涉及一个处理因素，其他各种影响因素作为混杂因素进行控制
    • 处理因素应标准化，即在一个研究的全部过程中的处理因素要保持一致，不能随意更改
  • 研究对象（subject）
    • 接受处理的基本单位
    • 除了I期药物临床试验是以健康人作为研究对象，其他的药物临床试验和医疗器械临床试验都是以患者作为研究对象的
    • 在实验方案中必须对研究对象的入选条件有明确的规定，要有明确的纳入和排除标准，以保证研究对象的同质性
    • 所有满足入选标准的研究对象是研究的总体，被选中进行研究的是样本，要保证样本具有代表性
    • 在以健康人或患者为研究对象的临床研究中，还要保证研究对象有好的依从性
  • 实验效应（effect）
    • 处理因素作用于研究对象的客观反应和结果，一般通过某种观察指标来表达
    • 所选的观察指标应能客观地、有效地、准确地反应处理因素的效应，指标不当使结果缺乏科学性和可靠性
    • 实验性研究中的主要疗效指标最好选择客观指标，以减少来自医患两方面的主观印象带来的不利影响
    • 主观指标可进行量化或等级化
    • 视觉模拟评分法（visual analogue scale/score，VAS）：在纸面上划一条10cm的横线，横线的左边为0，表示无痛感；右端为10，表示最严重的剧痛，中间部分表示不同程度的疼痛
    • 灵敏性：当处理因素存在时观察指标能反映出其实验效应
    • 特异性：处理因素不存在时该观察指标不显示其实验效应
• 16.2 实验设计的基本原则
  • 设立对照（control）
    • 目的：作为参照水平衬托实验组的处理因素效应
    • 在研究中所设立的对照组必须与实验组达到均衡一致，除了处理因素不同外，对照组在其他重要的非处理因素的分布构成都要和实验组尽量保持一致，而且对照组和实验组的研究对象对所研究的疾病的易感度及发病机会要相等，两组的检测、观察方法、诊断标准及随机方式等也必须一致
    • 对照类型
      • 空白对照（blank control）
        • 对照组不施加任何干预措施，是一种阴性对照形式
        • 无法用盲法来避免研究者和受试者的主观因素和心理因素的干扰
      • 安慰剂对照（placebo control）
        • 研究者给对照组研究对象施加安慰剂作为干预措施，也是一种阴性对照形式
        • 安慰剂：虚拟的药物或干预措施，大小、颜色、外形、重量、气味、口味、剂型、剂量都与试验药物尽可能保持一致，但不含任何有效治疗成分
        • 目的：克服研究者、研究对象、参与评价疗效和安全性的研究人员、分析人员等心理因素的影响
        • 使用安慰剂对照不能延误病情、延误治疗而给研究对象带来不可逆转的健康影响
      • 阳性对照（positive control）：采用目前临床正广泛使用的、对相应适应症的疗效已被证实、得到公认的有效药物或治疗方法
      • 历史对照（historical control）
        • 将研究者本人或他人过去的研究结果与实验组进行对照比较，在实验过程中其实只做了一个单组实验
        • 难以控制的影响因素较多，并非理想的对照方法
        • 但对于某些罕见疾病，其病例极少，无法设置平行对照，或者所研究的疾病治愈率极低，甚至完全没有有效的治疗手段时，才会采用历史对照
      • 自身对照（self control）
        • 对照与实验在同一受试者身上同时进行-多数诊断性试验，非实验因素一般较均衡，故这种对照形式的试验误差较小
        • 治疗前后对照，不能很好地控制非处理因素对实验效应的干扰，很难做到实验组与对照组的均衡可比，不是理想的对照形式
  • 随机原则（randomization）
    • 保证样本的代表性，保证各处理组间大量不可控制的非处理因素的分布方面尽量保持均衡可比
    • 随机抽样（random sampling）：指总体中每个受试者都能有相同的机会被抽中，以使样本能够代表总体
    • 随机分组（random allocation）：实验性研究不同于观察性研究的根本特点，是使每个研究对象有相同机会进入各组，是保证实验对象组间均衡一致的重要手段。既可以保证各处理组的研究对象在人口学特征、疾病严重程度等各种非处理因素达到均衡可比，还可以避免研究者主观因素干扰试验分组
  • 重复原则（replication）
    • 在相同的实验条件中进行多次实验，以提高实验的可靠性和准确性
    • 重现性：可靠的实验结果应能在相同的条件下重现，不可重复的实验结果是没有科学性的
    • 样本量：可靠的实验结论不能仅凭几例结果获得，在个别情况下获得的偶然性结果不能当作必然规律，要有足够数量的观察单位，使得结果具有稳定性
  • 盲法原则（blindness）
    • 为了避免研究者、受试者、疗效评价者、诊断结果评价者、统计分析人员等的主观因素和心理因素对研究结果的干扰，以控制临床试验过程和解释结果时产生的偏倚
    • 双盲（double blindness）：研究者和受试者都不知道试验分组情况，真正能避免研究者和受试者两方面主观心理的影响
    • 单盲（single blindness）：只有研究者知道试验分组情况
    • 第三方盲法评价（third blind evaluation）：研究者和受试者都知道试验分组情况，主要限制疗效评价者或诊断结果评估者（阅读医学影响人员、终点委员会等）
    • 开放性试验（non-blindness test）：未采用盲法，手术和化疗等无法采用盲法的临床研究
    • 盲法分析（blind analyse）：在试验结束后只揭示每个受试者的组别代码，统计分析人员只知道受试者是A组还是B组，但不知道A组和B组中何为试验组，何为对照组，以此控制分析人员的主观干扰
    • 实施手段：安慰剂技术、胶囊技术、双模拟技术
• 16.3 常见的实验设计方法
  • 16.3.1 完全随机设计（completely random design）
    • 定义：不考虑个体差异，在一个实验中只安排一个处理因素，故又称之为单因素设计或成组设计，将同质的研究对象随机分配到多个处理组中进行实验性研究，或从几个不同总体中随机抽样进行对比观察研究
    • 完全随机设计只涉及一个处理因素，这个因素可以有两个或多个水平，而且各处理组的样本量可以相等或不等，当各组样本量相等时设计效率最高
    • 优点：方法简单，应用灵活，可操作性强，处理组数和每组的样本量都不受限制。如果受试对象脱落不会影响其他受试对象，对实验结果的损失比其他设计方法较小
    • 缺点：只能设计和分析一个处理因素，只能单纯依靠对研究对象的随机分组来平衡各种非处理因素在各组之间的分布，因此实验的精度较低，有时组间的均衡性会比较差
  • 16.3.2随机区组设计（randomized block design）
    • 定义：将受试对象先按配比条件配成区组（配伍组，block），再将各区组中的受试对象随机分配到各个处理组
    • 以主要的非实验因素作为配比条件，而不以实验因素作为配比条件
    • 每个区组可以有两个或两个以上的受试对象，当每个区组只有两个受试对象时，也称配对设计（paired design）
    • 优点：按照配对条件将受试对象配成区组，从而减少了诸多非处理因素对实验的影响，增加了各组间的均衡性，减少了实验误差；而且增加了区组信息，缩小了研究对象间的个体差异，可减少样本量，提高统计效率
    • 缺点：受配对或配伍条件的限制，有时难以将受试对象配成区组，从而损失部分受试对象的信息，而且区组内有对象脱落时，信息损失比较大
  • 16.3.3 拉丁方设计（Latin square design）
    • 三因素实验设计，按照拉丁方的行、列和字母分别安排一个因素，一般将处理因素的不同水平用不同的字母表示，行因素和列因素通常用于考虑两个方向的区组控制，所以拉丁方设计是双向的区组化设计
    • 拉丁方是由k个拉丁字母排成的k*k方阵，每行或列中每个字母都只出现一次，这样的方阵称为k阶拉丁方表
    • 优点：可以同时分析三个因素，控制了两个重要的非实验因素，进一步缩小了实验误差，更节省样本量，实验效率更高
    • 缺点：要求每个因素水平必须相等，三个因素间不能有交互作用，当出现数据缺失时对试验信息损失较大
  • 16.3.4 交叉设计（cross-over design）
    • 考虑了一个处理因素，两个与处理因素无交互作用的非处理因素（试验阶段和受试对象）对试验结果的影响
    • 步骤：假设处理因素有两个水平A和B，首先将受试对象随机分为两组，第一组受试对象在第I阶段接受A处理，第II阶段接受B处理，第二组受试对象在第I阶段接受B处理，第II阶段接受A处理
    • 洗脱期：试验要求两个阶段之间必须安排一定的间隔时间（洗脱期），以便消除前一段治疗措施的残留效应，保证两个阶段的起始条件一致。一般要求至少大于7个药物半衰期
    • 适用于病情较稳定、病程可以分阶段的疾病，不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病
    • 优点：减少个体差异对处理因素的影响，节省样本量，能控制时间因素（试验阶段）对处理方式的影响，各对象皆接受两种干预措施，更符合伦理学要求
    • 缺点：只适用于病情较稳定、病程可以分阶段的疾病，由于洗脱期要停止治疗，容易出现病例脱落或退出，一旦退出会造成较大的数据缺失
  • 16.3.5 析因设计（factorial design）
    • 对多个实验因素不同水平完全交叉分组的多因素实验设计，不仅可以进行每个因素各个水平间的比较，还可以分析因素间的交互作用。若因素间存在交互作用，表示各个因素不是独立的，一个因素的水平发生变化，会影响其他因素的实验效应；若因素间不存在交互作用，表示各因素是独立的，某因素的水平发生变化，不会影响其他因素的实验效应
    • 析因设计与完全随机设计区别：析因设计的处理组是由两个或两个以上处理因素的不同水平的全面组合而成，即处理组数等于所要研究的因素的各个水平数的乘积
    • 2*2析因设计是指有两个因素，每个因素各有两个水平，共有4个组合，两因素析因实验设计可用于研究两个因素内部不同水平间有无差异，特别是研究两因素间是否存在交互作用
    • 优点：高效率，不仅能够分析各因素内部不同水平间有无差别，还具有分析各种组合的交互作用功能
    • 缺点：随因素与水平数的增加，所需要受试对象和分析工作量急剧增加，高阶交互作用分析结果的解释也比较复杂