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中药药剂学 第08章液体制剂
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编辑于2024-03-14 21:53:08- 中药学
- 液体制剂
- 中药药剂学
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液体制剂
概述
含义与特点
液体制剂指药物分散在液体分散介质中制成的液体剂型，可供内服或外用
液体制剂药物：固体、液体或气体
以分子、粒子、胶粒、微粒、液滴或其他混合形式分散
特点
优点
吸收快，作用迅速
给药途径广泛，可内服、外用、腔道用
使用方便，易于分剂量，尤其适用于婴幼儿和老年患者
能减少药物的刺激性
固体药物制成液体制剂后，能提高生物利用度
缺点
药物分散度大，受分散介质影响，易引起药物化学降解，降低药效
体积较大，携带、运输、贮存不便
水性液体制剂易霉变
非均相液体制剂易出现聚集、沉降
液体制剂的分类
按分散体系分
按给药途径分
口服
口服溶液剂
口服乳剂
口服混悬剂
外用
皮肤用
洗剂
搽剂
五官科
洗耳剂与滴耳剂
洗鼻剂与滴鼻剂
含漱剂
滴牙剂
直肠、阴道、尿道用
灌肠剂
灌洗剂
常用溶剂
水
最常用溶剂
稳定性差、易霉变
乙醇
常用溶剂，可做防腐剂、消毒杀菌剂
20%以上防腐
甘油
吸水性强，在外用制剂中作保湿剂
30%以上甘油有防腐性
鞣质的良好溶剂
无水甘油有吸水性，但对皮肤黏膜有刺激性，含水10%甘油无刺激性
丙二醇
与甘油相近，但黏性、刺激性和毒性都较小，能溶解很多有机药物，液体药剂常用来代替甘油
聚乙二醇
常用PEG300~400，透明液体，与水任意比例混溶，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机药物。对易水解的药物有一定的稳定作用，与甘油类似有保湿作用
脂肪油
植物油，多用于外用制剂，能溶解生物碱、挥发油及许多芳香族化合物
液体石蜡
分轻质和重质，轻质用于外用液体制剂，重质用于软膏剂
油酸乙酯
脂肪油代用品，空气中易氧化变质，使用时常加入氧化剂
肉豆蔻酸异丙酯：化学性质稳定，不易酸败、氧化和水解，常用作外用制剂的溶剂
表面活性剂
含义、组成、特点
能显著降低两相间表面张力（或界面张力）的物质
结构
亲水基
亲油基（疏水基团）
特点
低浓度时在溶液表面定向排列：低浓度是吸附在液体表面，亲水基团朝向水中，亲油基朝向空气或疏水相，从而改变液体表面性质，降低表面张力
高浓度时在水中形成胶束
常用表面活性剂
阴离子型表面活性剂
肥皂类
硬脂酸、油酸、月桂酸
具有一定刺激性，一般只用作外用制剂
硫酸化物
高级脂肪醇硫酸酯类：十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）、十六烷基硫酸钠
主要用作外用软膏的乳化剂
磺酸化物
用作洗涤剂
阳离子型表面活性剂（杀菌、防腐）
毒性大、不能口服，只能外用
杀菌：皮肤、黏膜、手术器械的消毒
苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）
杀菌、渗透、清洁、乳化，主要用作杀菌防腐剂
氯化（溴化）十六烷基吡啶（西北林）
两性离子表面活性剂
天然-卵磷脂
由磷酸型的阴离子部分和季铵盐型的阳离子部分组成，主要用作注射用乳剂的乳化剂（O/W型乳化剂）
合成
非离子型表面活性剂
特点
化学上的不解离性
不受电解质、溶剂pH值影响
毒性和溶血性小
能与大多数药物配伍
应用广泛，可做乳化剂、增溶剂、混悬剂、分散剂
个别品种还可用于注射剂
包括
脂肪酸山梨坦（司盘）
脱水山梨醇脂肪酸酯类
亲油性较强，为油溶性，一般用作W/O型乳化剂或O/W型乳剂的辅助乳化剂
聚山梨酯类（吐温）
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，分子中增加了聚氧乙烯基，亲水性增加
为水溶性，广泛用作增溶剂、O/W型乳化剂
聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）
O/W型乳化剂
聚氧乙烯脂肪醇醚类（苄泽）
常做乳化剂和增溶剂
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆188、普流罗尼克）
卵磷脂、豆磷脂、泊洛沙姆188——静脉注射用乳化剂
对皮肤无刺激性和过敏性，毒性小
可用作静脉注射用乳化剂，用本品制备的乳剂可耐受热压灭菌和低温冷冻，不改变乳剂物理稳定性
表面活性剂的基本性质
胶束和临界胶束浓度（CMC）
胶束：表面活性剂水溶液达到一定浓度后，浓度继续增加，对表面张力降低作用不大，主要是溶液内部浓度增加，分子的疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成了缔合体，这种缔合体称为胶束
临界胶束浓度CMC：表面活性剂开始形成胶束的浓度
亲水亲油平衡值（HLB）
HLB值表示表面活性剂亲水亲油性的强弱
HLB值越高，亲水性越强；HLB值越低，亲油性越强
非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性
不同HLB值范围的表面活性剂用途不同
增溶剂：HLB 15~18
去污剂：HLB 13~16
O/W乳化剂：HLB 8~16
润湿剂与铺展剂：HLB 7~9
W/O乳化剂：HLB 3~8
消泡剂：HLB 0.8~3
Krafft点
对于离子型表面活性剂，温度升高，其在水中的溶解度增大，当升高到某一温度时，溶解度急剧增大，此时的温度为Krafft点
离子型表面活性剂的特征值
相对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的CMC
只有温度高于Krafft点时表面活性剂才能更大的发挥作用
起昙与昙点
某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，溶解度开始随温度的升高而加大，达到某一温度后溶解度急剧下降，使溶液变混浊，甚至分层，冷却后又恢复澄明。这种由澄清变浑浊的现象称为起昙；转变点的温度称为昙点
有的含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂没有昙点，如普流罗尼克，达到沸点也没有起昙现象
毒性
毒性：阳离子型＞阴离子型＞两性离子型＞非离子型
溶血作用：离子型>非离子型
吐温类溶血作用通常比其他含聚氧乙烯基的表面活性剂小
吐温类溶血作用顺序：吐温-20>吐温-60>吐温-40>吐温-80
表面活性剂在药剂中的应用
增溶剂
增溶：药物在水中加入表面活性剂而溶解度增加的现象
增溶剂：具有增溶作用的表面活性剂（HLB 15~18）
原理：表面活性剂形成胶束，药物以不同方式与胶束结合
增溶作用与真正的溶解作用不同
影响增溶的因素
增溶剂的性质：同系物的增溶剂碳链越长，增溶量越大
药物性质：被增溶药物的同系物，分子量越大，被增溶量越小
加入顺序：先将药物与增溶剂混合，再加水稀释
增溶在中药药剂中的作用
增加难溶性成分的溶解度
改善中药注射剂澄明度
用于中药有效成分的提取
乳化剂
机制
形成界面膜
降低界面张力
形成扩散双电子层
HLB 8-16的表面活性剂可用作O/W型乳化剂 HLB 3-8的表面活性剂可用作W/O型乳化剂
润湿剂
机制：降低固-液两相界面张力，减小接触角，对固体表面起润湿作用（HLB 7~9）
在水性混悬剂的制备中，用疏水性药物配制混悬液时，必须加入润湿剂，使药物被水润湿
起泡剂与消泡剂
起泡剂：具有发生泡沫和稳定泡沫作用的物质
消泡剂：消除泡沫的物质，HLB值为1-3的亲油性较强的表面活性剂
抑菌剂
多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂及少数的阴离子表面活性剂
苯扎溴铵、甲酚皂
去污剂
HLB在13-16的表面活性剂，如钠肥皂、十二烷基磺酸钠
溶解度与增加药物溶解度的方法
溶解度：在一定温度下（气体在一定压力下），在一定量溶剂中溶解药物的最大量
影响溶解度的因素
温度——对溶解度影响取决于吸热还是放热
溶剂——相似相溶
药物的性质——亚稳定型药物溶解度大，稳定性药物溶解度小。制剂中优先亚稳定型
粒子大小：对于难溶性药物，药物溶解度随粒径减少而增加
增加溶解度的方法
增溶
表面活性剂
助溶
非表面活性剂
一些难溶于水的药物由于加入了第二种物质而增加其在水中溶解度的现象
机理
助溶剂与难溶性药物形成可溶性络合物
形成有机分子复合物
通过复分解形成可溶性盐
碘难溶于水，碘化钾作助溶剂，可制成含碘5%的水溶液
分类
某些有机酸及其钠盐：如苯甲酸钠
酰胺化合物：如烟酰胺
制成盐类
难溶性弱酸、弱碱，制成盐增加其溶解度
潜溶
溶质在混合溶剂中的溶解度比在各单一溶剂中的溶解度大
潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400与水组成混合溶剂
新技术
微粉化技术减小粒径
包合技术促进溶解
真溶液型液体制剂
药物以小分子或离子状态分散在溶剂中形成供内服或外用的液体制剂
包括
溶液剂
将药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂，供内服或外用
制备方法
溶解法：溶解→滤过→加溶剂使成足量→搅匀，即得
稀释法：将药物预先配制成浓溶液，临用前稀释至所需浓度
化学反应法
补充溶解法：取处方总量1/2-3/4量的溶剂，加入药物，搅拌使其溶解，过滤，再加溶剂至全量
例：复方碘溶液——先用少量水溶解碘化钾配制成浓溶液，再加碘使其溶解（碘化钾作为助溶剂，易与碘形成络合物而溶解）
芳香水剂与露剂
芳香水剂：挥发油或其他挥发性芳香药物的饱和或近饱和的澄明水溶液，个别芳香水剂可用水和乙醇的混合液做溶剂
露剂或药露：含挥发性成分的药材用水蒸气蒸馏法制成的芳香水剂
制备方法
纯净的挥发油或化学药物：溶解法或稀释法
含挥发性成分的植物药材：水蒸气蒸馏法
通常制成浓芳香水剂，临用时再稀释
甘油剂
药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂
特点
对皮肤粘膜有柔润和保护作用
使药物滞留患处起延效作用
具有防腐作用
常用于口腔、鼻腔、耳腔与咽喉患处
甘油剂引湿性大，应密闭保存
制备：溶解法；化学反应法
醑剂
挥发性药物的浓乙醇溶液
凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服
特点
醑剂中挥发性成分浓度比芳香水剂大得多（挥发性药物在乙醇中溶解度比在水中大）
醑剂含乙醇量为60%~90%
醑剂与以水为溶剂的制剂混合时，会发生浑浊
制备方法：溶解法；蒸馏法
质量要求与质量检查
装量
凡规定检查含量均匀度者，不再进行装量检查
口服混悬剂沉降体积比应不低于0.9
干燥失重
微生物限速
混悬液性液体制剂
概述
指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂；混悬液中的药物微粒一般在0.5~10μm之间，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大
分散介质：大多为水，也可用植物油
制成混悬剂条件
难溶性药物需制成液体制剂应用
药物剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂
两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物
欲使药物达到长效
注意：剧毒药物或剂量小的药物不应制成混悬剂使用
影响稳定性的因素
微粒间的排斥力与吸引力：以吸引力略大于排斥力最好，而又不太大为好
混悬微粒的沉降
降低沉降速度，越稳定
措施：减小粒径；减小微粒与介质的密度差，增大介质的黏度
微粒成长和晶型的转变
大小：微粒大小均一，更稳定
晶型
亚稳定型：会转化为稳定型，但是亚稳定型的溶出速度与溶解度大于稳定型，体内吸收好
稳定型：更稳定，但药效不好
晶型转变会产生结块，沉降，破坏稳定性，降低药效
改善方法：增加介质黏度，加入抑制剂
絮凝与反絮凝
絮凝：加入适量电解质，ς电位降低，混悬剂中微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态
絮凝剂：能使混悬液变为絮凝状态的电解质
ς电势：20-25mV，恰能产生絮凝作用
反絮凝剂：在絮凝状态的混悬剂中，加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的电解质
分散相浓度与温度
浓度：浓度增加，稳定性降低
温度：影响溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度等，影响稳定性
稳定剂
润湿剂
降低固-液两相界面张力
疏水性药物配制混悬液，必须加入润湿剂，使药物被水润湿
常用：一些表面活性剂，如聚山梨酯类
助悬剂
作用
增加被分散介质的黏度，降低药物微粒的沉降速度
能被药物微粒表面吸附形成机械膜或电性的保护膜，防止微粒聚集、结晶转型
使混悬剂具有触变性，增加稳定性
种类
低分子物质
甘油、糖浆等
高分子物质
天然
阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、海藻酸钠
合成
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇
硅酸类
常用：胶体二氧化硅、硅酸铝、硅藻土
注意：遇酸或酸式盐能降低其水化性，pH>7时稳定
触变胶
单硬脂酸铝溶解于植物油，常用作混悬型滴眼剂的助悬剂
絮凝剂与反絮凝剂
同一电解质因用量不同，在混悬剂中可起絮凝作用（降低ς电位）或起反絮凝作用（升高ς电位）
常用：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐和一些氯化物（如三氯化铝）等
制备
分散法
将粗颗粒药物粉碎成微粒，再分散于分散介质中制成混悬剂
疏水性药物：加一定量的润湿剂，与药物研匀，再加液体混匀
絮凝法
物理絮凝法
化学絮凝法
评价混悬剂质量的方法
微粒大小的测定
沉降体积比的测定
沉降体积比：指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积比
F在0~1之间，F值越大，混悬剂越越稳定
重现分散试验
优良的混悬剂重新分散性好，能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。
方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重现分散。
重现分散实验中，使混悬剂重现分散所需次数少，混悬剂越稳定
絮凝度的测定
ς电位测定
乳浊液性液体制剂
概述
两种互不相容的液体经乳化制成的非均相分散体系的液体制剂，一般分散相液滴的直径在0.1~100μm之间
分散相液滴——分散相、内相、不连续相
包在液滴外面的另一种液体——分散媒、外相、连续相
类型
水包油（O/W）型乳剂：油为分散相，分散在水中
油包水（W/O）型乳剂：水为分散相，分散在油中
常用的乳化剂
表面活性剂
阴离子：肥皂、十二烷基硫酸钠或十六烷基硫酸钠
两性离子型：卵磷脂
非离子型
聚山梨酯类（吐温）：HLB值为8~16，O/W型乳化剂
脂肪酸山梨坦类（司盘）：HLB值为3~8，W/O型乳化剂
天然或合成乳化剂
阿拉伯胶：O/W型乳剂，在pH值2~10稳定
明胶：O/W型乳剂，用量为油相的1%~2%
磷脂：O/W型乳剂，乳化作用较强，用量为1%~3%，纯品可作注射用
胆固醇：W/O型乳剂，具有吸水性
西黄蓍胶：乳化能力较差，通常与阿拉伯胶合用以增加乳剂的黏度
其他还有白及胶、酪蛋白、果胶、琼脂、海藻酸盐及甲基纤维素
固体粉末
可形成O/W型乳剂：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅藻土、白陶土等亲水性固体粉末
可形成W/O型乳化剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等亲油型固体粉末
稳定性
影响因素
乳化剂的性质与用量：一般乳化剂用量越多，乳剂越易形成且稳定，但过多会造成外相过于粘稠不易倾倒，一般用量为所制备的乳剂量0.5%-10%
分散相浓度与乳滴大小：一般最稳定的乳剂分散相浓度为50%左右，74%以上易发生不稳定现象；为了保持乳剂稳定，在制备乳剂时应保持乳滴大小均匀
油相与水相密度差：越大越容易分层
ς电位：引入其他电解质使ς电位降低，出现絮凝现象，影响稳定
黏度与温度：最适宜的乳化温度为50℃-70℃，贮存温度以室温为佳
乳剂不稳定现象
分层（乳析）
乳剂在放置过程中，分散相逐渐集中在顶部或底部的现象，主要是由分散相与分散介质的密度差造成的
防止方法：减少乳滴的直径；增加连续相的黏度；降低分散相与连续相之间的密度差
可逆现象
絮凝
由于ς电位的降低，乳滴聚集成团的现象
可逆现象
絮凝是乳剂破裂的前期
转相
乳剂由O/W型转变为W/O型乳剂或者相反的变化
转相时物理变化，可逆
破裂
分散相乳滴合并，进而分离成油水两相的现象（与连续相分离成不相混溶的两层液体）
破裂是不可逆的
酸败
乳剂受外界因素（光、热、空气等）及微生物作用，使体系中油或乳化剂发生变质
制备
干胶法（乳化剂与油先混匀）
适用：阿拉伯胶、阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶
制法：先将阿拉伯胶分散在油中，研匀，按比例加水，用力研磨制成初乳，再加水将初乳稀释至全量，混匀，即得
初乳中油、水、胶有一定的比例
植物油：水：胶=4:2:1
液体石蜡：水：胶=3:2:1
挥发油：水：胶=2:2:1
湿胶法
适用：粘稠树脂类药物的乳浊液
制法：先将乳化剂分散在水中，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀释至全量
初乳中油：水：胶的比例与干胶法相同
植物油：水：胶=4:2:1
液体石蜡：水：胶=3:2:1
挥发油：水：胶=2:2:1
新生皂法
油水两相混合时，两相界面生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂
原理：植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（70℃以上）或振摇，以生成的新生皂为乳化剂，可形成乳剂
氢氧化钠、三乙醇胺→一价皂→O/W型
氢氧化钙→多价皂→W/O型
两相交替加入法
适用：天然胶类、固体微粒乳化剂
制法：向乳化剂中每次少量交替加入水或油，边加边搅拌，形成乳剂
机械法
水相、油相、乳化剂混合后用乳化机械
机械法制备乳剂不考虑混合顺序
胶体溶液型液体制剂
概述
质点在1-100nm范围的分散相分散在分散介质中所形成的液体制剂
分散介质：水（大多数），非水溶剂（少数，乙醇、丙酮、乙醚）
种类
高分子溶液（亲水胶体）——单分子形式
凝胶
有的高分子溶液在温热条件下为粘稠性流动液体，温度降低时成不流动的半固体，称为凝胶；形成凝胶的过程，称为胶凝
分类
脆性凝胶：失去内部水分后变脆，易粉碎，如硅胶
弹性凝胶：脱水后不变脆，而具有弹性，如琼脂、明胶
触变胶
在一定温度下静置，为半固体溶液；振摇后，又可恢复可流动的胶体溶液，该性质称为触变性，胶体称为触变胶
应用：混悬型滴眼液或注射液
溶胶（疏水胶体）——多分子聚集体（胶体微粒）
丁达尔现象：溶胶外观透明，但具乳光
热力学不稳定体系
性质（高分子溶液）
带电性
带正电荷：琼脂、明胶、血红蛋白
带负电荷：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶等
等电点
在等电点时，高分子化合物不带电
溶液pH<等电点，蛋白质带正电
溶液pH>等电点，蛋白质带负电
渗透压
高分子溶液有较高的渗透压，渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关
黏性
高分子溶液是粘稠性流动液体，测定高分子溶液的黏度，可以确定高分子化合物的分子量
稳定性
高分子溶液
原理：主要与水化作用有关，由于质点周围形成较坚固的水化膜，阻碍质点的相互聚集
破坏水化膜的方法
加入脱水剂：如乙醇、丙酮
加入大量电解质，由于电解质强烈水化作用，夺去了高分子质点水化膜的水分而使其沉淀，这一过程称为盐析
陈化现象：高分子溶液在放置的过程中会自发聚集而沉淀。陈化速度受电解质、pH值、絮凝剂影响
溶胶
双电层：带相反电荷的吸附层和扩散层
ς电位：双电层之间的电位差
可用ς电位作为估计溶胶稳定性的指标，ς电位升高有利于溶胶稳定性的提高
影响溶胶稳定性的因素
电解质的作用：对ς电位影响最大，在溶胶中加入少量电解质，可使ς电位升高，增加稳定性，而电解质浓度过大，会使ς电位降低
高分子化合物对溶胶的保护作用：高分子溶液到一定浓度可起保护作用
溶胶的相互作用：胶粒带有相反电荷的的溶胶混合会发生沉淀，两种溶胶的用量应恰使电荷相反的胶粒所带的总电荷相等时，才会完全沉淀
胶体溶液的制备
高分子溶液的制备
溶解法
有限溶胀
无限溶胀
溶胶的制备
分散法
研磨法
胶溶法
超声波分散法
凝聚法
硬脂酸钠、三乙醇胺——O/W型乳化剂 硬脂酸钙、镁、铝——W/O型乳化剂