医学免疫学——抗原

《医学免疫学》 人民卫生出版社 第七版 第三章 抗原，包含抗原的性质与分子结构基础、影响抗原免疫原性的因素等。

抗原 Antigen

一、抗原的性质与分子结构基础

抗原（Ag）的概念

广义

指所有能激活和诱导免疫应答的物质

狭义（免疫学）

通常指能被T、B细胞表面的特异性抗原受体（T cell receptor, TCR或B cell receptor, BCR）识别及结合，激活T、B细胞增殖、分化和产生免疫应答效应产物（特异性淋巴细胞/抗体），并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质。

抗原的2个基本特性

相关概念

完全抗原（complete antigen)

定义

同时具有免疫原性和免疫反应性的物质

半抗原、不完全抗原（hapten，incomplete antigen)

定义

无免疫原性，只有免疫反应性的物质

举例

许多小分子化合物及药物（多糖、类脂和某些药物等）

如：青霉素降解产物青霉烯酸介导Ⅰ型超敏反应

特点

一个半抗原（hapten）相当于一个抗原表位

载体（carrier）

定义

赋予半抗原免疫原性的蛋白质或其它载体

半抗原 + 载体 → 完全抗原

举例（常用载体）

BSA（牛血清蛋白）

OVA（卵清蛋白）

BGG（牛血清丙种球蛋白）

免疫原性 (immunogenicity)

定义

指抗原被T、B 细胞表面的特异性抗原受体（TCR或BCR）识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答效应产物（活化的 T/B细胞或抗体）的能力

免疫反应性（immunoreactivity)

定义

指抗原与其所诱生的免疫应答效应物质（抗体或特异性淋巴细胞）发生特异性结合的能力

适应性免疫应答的抗原特异性

抗原特异性（antigenic specificity）

定义

抗原刺激机体产生的适应性免疫应答，以及效应产物（抗体、活化的效应T细胞）仅针对该特定抗原，而与其他抗原无关，显示专一性

决定抗原特异性的分子结构基础：抗原表位

抗原表位（epitope)的概念

①又称抗原决定基(antigenic determinant)，是决定免疫应答特异性的特殊化学基团，②是抗原分子能与TCR/BCR或与抗体特异性结合的最小结构与功能单位。③通常由5～15个氨基酸残基组成，也可由多糖残基或核苷酸组成

抗原结合价（antigenic valence)

一个抗原分子中能与抗体分子结合的抗原表位的总数

举例

天然蛋白大分子通常为多价抗原

含多种、多个抗原表位

一个半抗原相当于一个抗原表位

抗原表位的类别

依据结构分类（红：构象表位；绿：顺序表位）

顺序表位(sequential epitope)

又称线性表位（linear epitope)：由连续线性排列的氨基酸构成，主要是T细胞识别的抗原表位

构象表位(conformational epitope)

由不连续排列，但在空间上彼此接近形成特定构象的若干氨基酸组成，主要是B细胞或抗体识别的抗原表位

例题

表位1：顺序表位，T √， B√ 表位2：构象表位，T ×， B√ 表位3：顺序表位，T √， B×

依据T、B细胞识别的抗原表位的不同分类

T细胞表位

T细胞仅识别由APC加工后与MHC分子结合为复合物并提呈于APC表面的线性表位

2个依赖

抗原被APC消化成小抗原肽

macrophage—巨噬细胞

MHC呈递抗原肽给TCR识别

定义

被TCR结合的表位 (约8～17个氨基酸残基)，T细胞表位与MHC分子结合形成复合物

分类

CD8＋T细胞识别的表位

CD4+T细胞识别的表位

较长

B细胞表位

与抗体和BCR结合的表位(约5～15个氨基酸残基或5～7个糖基)， 一般位于抗原分子表面或肽链转折处

B细胞抗原识别与激活

特点

多为构象表位

T细胞表位与B细胞表位的特性比较

半抗原—载体效应

机制

概览图

具体步骤发展图

①

②

③

④

⑤

⑥

⑦

⑧

⑨

⑩

共同抗原与交叉反应

共同抗原表位(common epitope)

抗原分子中含多个抗原表位，而不同抗原间可能含相同或相似的抗原表位

交叉抗原(cross antigen)——共同抗原

含共同抗原表位的不同抗原

交叉反应(cross-reaction）

假如甲、乙两种微生物具有共同抗原表位，那么由甲种微生物的共同抗原刺激机体产生的 抗体，也可与乙种微生物中相同的抗原表位结合

意义举例

天花病毒 — 牛痘病毒

接种牛痘预防天花

交叉抗原引起自身免疫病

溶血性链球菌感染引起风湿性心脏病

链球菌中含有与心肌抗原的交叉抗原

二、影响抗原免疫原性的因素

抗原分子的理化与结构性质

异物性

定义

指其化学结构与宿主的自身成分相异或从未与宿主胚胎期免疫细胞接触过

分类

异种物质

特点

抗原与机体之间种系关系越远，免疫原性也越强

同种异体物质

如人类红细胞表面的血型抗原，白细胞表面的组织相容性抗原等

自身抗原

如自身成分发生改变或未与胚胎期免疫活性细胞充分接触的物质如：精子、脑 组织、眼晶状体蛋白等

理化状态

分子大小

化学属性

蛋白免疫原性最强

多糖，脂多糖有免疫原性

脂类、DNA、组蛋白通常没有免疫原性

物理性状

多聚体＞单体

颗粒性＞可溶性（分子状态）

分子结构与分子构象

分子结构的复杂性（如芳香族氨基酸）

抗原分子中某些特殊化学基团的立体构象，某些抗原变性后失去免疫原性

化学基团的性质和位置影响抗原表位的免疫原性

易接近性

定义

指抗原表面这些特殊化学基团与淋巴细胞表面相应的抗原受体(BCR)相互接触的难易程度

特点

常与这些化学基团在抗原分子中分布的部位有关

宿主的特性

遗传因素

MHC基因多态性及其他免疫调控基因差异

种群差异

个体差异

年龄、性别和健康状态

青壮年

新生动物

对多糖类抗原不应答，容易引起细菌感染

性别

雌性比雄性动物诱导抗体的能力强

有无免疫抑制剂

抗原进入机体的方式

剂量，途径，次数及佐剂的使用都影响机体对抗原的应答强度

剂量

过低过高引起免疫耐受

注射部位

诱导免疫应答的（易→难）难易程度

皮内＞皮下>肌内>腹腔注射和静脉注射>口服

免疫间隔时间要适当

恰当的佐剂

弗氏佐剂-IgG类抗体

明矾佐剂-IgE类抗体

四、非特异性免疫刺激剂

免疫刺激剂

定义

某些物质可非特异性激活T/B细胞应答

分类

超抗原（superantigen，SAg）

定义

只需要极低浓度(1~10ng/ml)即可非特异性激活大量的淋巴细胞克隆（大约占淋巴细胞的 2%-20%），产生极强的免疫应答

举例

如金黄色葡萄球菌肠毒素A-E

HSP

gp120

表现

左：一般抗原（特异性高、应答率低 右：超抗原（非特异性结合激活T细胞、应答率高

作用特点

具有强激活T细胞（CD4+T细胞）作用

可刺激T细胞总数的5～20%

不需APC处理，直接与MHC-II类分子和TCR-Vβ结合

无MHC限制性

不涉及抗原表位与与MHC及TCR的识别

非特异性激活T细胞，又可致T细胞产生免疫耐受或抑制

超抗原与普通抗原的比较

分类

内源性超抗原

主要为逆转录病毒产物

举例

小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)蛋白

它表达在细胞表面，作为次要淋巴细胞刺激抗原(MLS)

HIV病毒的表面蛋白GP120

外源性超抗原

主要为细菌的结构蛋白或代谢产物

举例

金黄色葡萄球菌肠毒素（SE）

毒素休克综合症毒素1（TSST1）

A族链球菌致热外毒素A-C

生物学意义

疾病

急性毒素性休克综合征

风湿性关节炎

艾滋病

超抗原与T细胞的耐受诱导

佐剂（adjuvant）

定义

指预先或同时与抗原混合注射机体，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质

作用机制

改变抗原物理性状，延长抗原在体内存留的时间

刺激单核巨噬细胞增强其对抗原的处理和提呈能力

刺激淋巴细胞增生和分化，从而增强和扩大免疫应答的效应

分类

油性乳剂—弗氏佐剂（Freund adjuvant）

弗氏完全佐剂（FCA）

石蜡油+羊毛脂+卡介苗

弗氏不完全佐剂（FIA)

石蜡油+羊毛脂

微生物及其产物

脂质体； 细胞因子等

应用

1. 用于预防接种及制备动物抗血清。

2. 抗肿瘤及抗感染的辅助治疗

丝裂原（mitogen）

定义

也叫有丝分裂原，属于非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂

机制

通过与细胞表面的丝裂原受体结合，刺激精静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞，并进行有丝分裂，从而激活某一类淋巴细胞的全部克隆

三、抗原的种类

根据诱生抗体是否需要Th细胞参与分类

胸腺依赖性抗原(thymus-dependent antigen, TD-Ag)/T细胞依赖性抗原

定义

多数蛋白质抗原刺激B细胞产生抗体时，必须依赖T细胞的辅助

特点

双信号诱导激活B细胞

非胸腺依赖性抗原(thymus-independent antigen, TI-Ag)/非T细胞依赖性抗原

定义

某些抗原刺激机体产生抗体时无需T细胞的帮助

举例

如细菌脂多糖，聚合鞭毛素等

分类

TI-1 Ag

特点

既含抗原表位，又具有丝裂原性质

可特异性或非特异性激活多克隆B细胞

举例

细菌脂多糖（LPS）

TI-2 Ag

特点

含多个重复B细胞表位

新生动物（婴儿）B细胞发育不成熟，故对TI-2 Ag不应答或低应答

举例

肺炎球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素等

特点

非胸腺依赖性抗原(TI-Ag)的激活B细胞的双信号

TD-Ag与TI-Ag的特性比较

根据与机体的亲缘关系分类

异嗜性抗原（heterophilic antigen)——Forssman 抗原

定义

存在于人、动物、微生物等不同种属间的共同抗原

举例

异种抗原（xenogenic Ag）

定义

指来自不同种属的抗原

举例

临床治疗用的马血清抗毒素

同种异型抗原（allogenic Ag）/同种抗原/同种异体抗原

定义

同一种属不同个体间所存在的不同抗原

举例

人类血型抗原、人主要组织相容性抗原（人白细胞抗原——HLA）

HLA是人群中多态性最高的同种异型抗原

自身抗原（autoantigen）

定义

举例

免疫隔离部位抗原的释放

如：交感性眼炎

自身抗原发生改变或修饰

青霉素、头孢菌素等小分子药物（半抗原）可吸附到红细胞表面，使其获得免疫原性，引起药物过敏性血细胞减少症

独特型抗原（idiotypic antigen）

TCR，BCR或IG的V区具有的抗原性

根据抗原提呈细胞中抗原来源分类

内源性抗原（endogenous antigen）

定义

指在抗原提呈细胞（APC）内新合成的抗原

在细胞内合成，在胞质内加工的抗原

举例

病毒感染细胞合成的病毒蛋白

肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原

胞内某些自身正常成分

在胞质内被加工处理为抗原肽，与MHC Ⅰ类分子结合成复合物，提呈于APC表面，被CD8+T细胞的TCR识别

外源性抗原（exogenous antigen）

定义

指细菌蛋白等外来抗原，其通过胞吞、胞饮和受体介导内吞等作用进入APC，在内体-溶酶体中被降解为抗原肽并与MHC Ⅱ类分子结合为复合物，提呈至APC表面，被CD4+T细胞的TCR所识别

举例

被吞噬的细胞、细菌或某些自身成分

其他分类

产生方式

天然抗原

人工抗原

物理性状

颗粒性抗原

可溶性抗原

化学性质

蛋白质抗原

核酸抗原

多糖抗原

其他

疾病相关

移植抗原

肿瘤抗原

耐受原(tolerogen)

可诱导机体产生免疫耐受的抗原

变应原/过敏原(allergen)

能诱导变态反应（过敏反应）的抗原

背景知识

免疫系统的组成