脂类代谢

①脂肪酸分解代谢过程及能量的生成。②酮体的生成、利用和意义.③脂肪酸的合成过程,不饱和脂肪酸的生成.④多不饱和脂肪酸的意义。⑤磷脂的合成和分解。⑥胆固醇的主要合成途径及调控。胆固醇的转化。胆固醇酯的生成。⑦血浆脂蛋白的分类、组成、生理功用及代谢.高脂血症的类型和特点。

脂类代谢

• 概述
  • 构成
    • • 甘油三酯
        • 甘油的脂肪酸酯
          • 甘油的三个羟基分别为脂肪酸酯化形成的酯类
      • 脂肪酸
        • 脂肪烃的羧酸
          • 不含双键→饱和~
          • 含有双键→不饱和~
            • 一个双键→单~ 多个双键→多~
              • ω：从甲基碳起计双键位置
      • 磷脂
        • 甘油磷脂
        • 鞘磷脂
          • 神经酰胺的取代基-X为磷酸胆碱/磷酸乙醇胺取代→鞘磷脂
            • 取代基-X为葡萄糖、半乳糖或唾液酸→鞘糖脂
      • 胆固醇(体内最多类固醇)
        • 由环戊烷多氢菲母体结构衍生
  • 作用
    • 甘油三酯
      • 是机体重要的能源物质
        • 甘油三酯富含高度还原碳,氧化分解产能多
        • 甘油三酯疏水,储存时不带水分子,占体积小
        • 机体有专门的储存组织--脂肪组织
          • 甘油三酯是脂肪酸的重要储存库
    • 脂肪酸
      • 具有多种重要生理功能
        • 提供必需脂肪酸
          • 人体自身不能合成、必须由食物提供的脂肪酸
          • 亚油酸→α-亚麻酸→花生四烯酸
            • 合成不饱和脂肪酸衍生物 (必需脂肪酸的衍生物)
              • 前列腺素PG、血栓噁烷TXA2、白三烯LH
    • 磷脂
      • 是重要的结构成分和信号分子
        • 是构成生物膜的重要成分
          • 甘油磷脂中以磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸含量最高,鞘磷脂中以神经鞘磷脂为主
          • 磷脂酰胆碱也称卵磷脂，存在于细胞膜中。 心磷脂是线粒体膜的主要脂质
        • 磷脂酰肌醇是第二信使IP3的前体
    • 胆固醇
      • 是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体
        • 是细胞膜的基本结构成分
      • 可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物
        • 胆汁酸
          • 肝内
        • 类固醇激素
          • 肾上腺：醛固酮、皮质醇、雄激素
          • 睾丸间质细胞：睾酮
          • 卵泡内膜cell、黄体：雌二醇、孕酮
        • 皮肤
          • 维生素D3
• 代谢
  • 脂肪 =三脂酰甘油 =甘油三酯
    • 合成代谢
      • 场所
        • 肝（最强）、脂肪组织和小肠是合成甘油三酯的主要场所
      • 路径
        • 甘油
          • 糖酵解
            • 磷酸二羟丙酮→3-磷酸甘油→甘油
          • 其次来自于游离甘油
            • 肝肾等组织含有甘油激酶,可以利用游离甘油磷酸化生成
            • 脂肪细胞无此酶,不能利用甘油合成甘油三酯，只能利用3-磷酸甘油
        • 脂肪酸FFA
          • 机体可利用葡萄糖分解代谢的中间产物乙酰CoA合成脂肪酸
            • 脂肪酸的合成，部位在胞浆，脂酰基载体是酰基载体蛋白ACP 脂肪酸的延长，部位在内质网或者线粒体，脂酰基载体是辅酶A 来源于VitB5只有ACP和CoA
            • 软脂酸
              • 路径
                • 1.乙酰CoA通过柠檬酸循环从线粒体到胞质
                  • • 糖分解代谢产生的乙酰CoA位于线粒体内,不能自由透过线粒体内膜, 需通过柠檬酸-丙酮酸循环进入胞质才能进行脂肪酸合成
                • 2.乙酰CoA转化为丙二酰CoA
                  • 调节
                • 3.软脂酸经7次基本循环合成
                  • 以丙二酰CoA为基本原料,从乙酰CoA开始,经反复加成反应,每次循环(缩合-还原-脱水-再还原)延长2C。经7次循环反应合成16C的软脂酸。(脂酸合成,正好是β氧化倒过来)
                  • NADPH来源
                    • 磷酸戊糖途径(主要)
                      • 反应部位:胞质
                      • 主要功能：产生核糖-5磷酸，NADPH和CO2
                      • 限速酶:葡糖-6-磷酸脱氢酶
                    • 柠檬酸-丙酮酸循环（少量）
                      • 参与脂肪酸合成，作用是将乙酰CoA从线粒体运送到胞质，该循环中有苹果酸的参与，苹果酸在苹果酸酶的作用下脱氢生成丙酮酸，脱下来的氢由NADPH接受
                • 4.软脂酸的延长
            • 不饱和脂肪酸
              • • 油麻花
                  • 人体所需多不饱和脂肪酸必须从食物（主要是从植物油脂）中摄取
          • 小肠黏膜细胞吸收的脂类物质运送至脂肪组织、肝脏后
          • 脂肪组织还可水解极低密度脂蛋白甘油三酯,释放脂肪酸用于合成甘油三酯
        • 甘油三酯
          • 甘油一酯途径
            • 主要发生在小肠黏膜细胞
              • 利用消化吸收的甘油一酯和脂肪酸合成甘油三酯
          • 甘油二酯途径
            • 主要发生在肝和脂肪细胞
              • 利用糖酵解途径生成的3-磷酸甘油，在脂酰CoA转移酶的作用下，依次加上三分子脂酰CoA合成甘油三酯，合成过程为：3-磷酸甘油→1-脂酰-3-磷酸甘油→磷脂酸→1，2-甘油二酯→甘油三酯
    • 分解代谢 (脂肪动员)
      • 定义
        • 指储存在白色脂肪细胞内的脂肪在脂肪酶作用下,逐步水解,释放游离脂肪酸和甘油供其他组织细胞氧化利用的过程
          • 脂肪细胞只能利用3-磷酸甘油 脂肪细胞甘油激酶活性低，产物即甘油
      • 调节
        • • 禁食、饥饿、交感神经兴奋→脂解激素↑→脂肪分解→升血糖
      • 路径
        • 甘油转变为3-磷酸甘油被利用
          • 肝的甘油激酶活性很高,脂肪动员产生的甘油主要被肝摄取利用, 而脂肪细胞和骨骼肌等因甘油激酶活性很低,故不能很好地利用甘油
        • 脂肪酸FFA的分解
          • 除脑组织外,大多数组织均可进行,其中肝、心肌、骨骼肌最活跃， 先胞液后线粒体(游离脂肪酸不溶于水，需要清蛋白作为载体运输到各组织) (不能自由透过线粒体膜的物质:脂酰CoA、NADH、草酰乙酸、乙酰CoA)
            • 脂肪酸分解：FAD、NAD+ 脂肪酸合成：NADPH
          • 饱和脂肪酸（β-氧化）
            • 过程
              • 肉碱脂酰转移酶Ⅰ是唯一限速酶
              • • 1.脂肪酸的活化
                  • • 焦磷酸PPi生成后，会迅速被细胞内焦磷酸酶水解→ 生成1分子脂酰CoA消耗2分子高能磷酸键
                • 2.脂酰CoA进入线粒体
              • 3.脂酰CoA的β-氧化
                • 脂肪酸合成消耗NADPH 脂肪酸氧化生成NADH和ATP
                • • 乙酰CoA彻底氧化→10ATP
                • 注
                  • 脂酰CoA每进行一次β-氧化将生成少两个碳原子的新的脂酰CoA，当新脂酰CoA还剩4个碳原子时为丁酰CoA，丁酰CoA再进行“脱氢”→“水化”→“再脱氢”后即生成乙酰乙酰CoA
                    • 乙酰乙酰CoA是酮体生成，脂肪酸β氧化，胆固醇合成的共同中间产物
            • 产能
              • • 硬脂酸：18C→120ATP 软脂酸：16C→106ATP
          • 其他脂肪酸
  • 酮体
    • 乙酰乙酸30%、β-羟丁酸70%、丙酮
    • 代谢
      • 酮体在肝内合成 (肝线粒体)
        • 以脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA为原料,由酮体合成酶系催化完成
          • 葡萄糖分解产生的不参与酮体合成
          • A. 2分子乙酰CoA，由乙酰乙酰CoA硫解酶催化
            • 无关键酶
            • 释放1分子CoASH，缩合成乙酰乙酰CoA
          • B. 乙酰乙酰CoA与乙酰CoA在HMG-CoA合酶催化下,
            • 释放出1分子CoASH，缩合成羟基甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)
          • C. HMG-CoA 在 HMG-CoA 裂解酶作用下
            • 裂解产生乙酰乙酸和乙酰 CoA
          • D. 乙酰乙酸
            • 大部分由NADH 供氢,在β-羟丁酸脱氢酶催化下
              • 还原成β-羟丁酸
            • 少量乙酰乙酸转变成丙酮
      • 酮体在肝外氧化利用
        • 肝缺乏酮体氧化的酶系 →不能酮体氧化
        • 乙酰乙酸
          • 1.乙酰乙酸的活化,形成乙酰乙酰CoA
            • 在心,肾,脑线粒体，由乙酰乙酸硫激酶催化,直接活化生成
            • 在心,肾,脑及骨骼肌线粒体，由琥珀酰CoA 转硫酶催化生成
          • 2.乙酰乙酰CoA的硫解形成乙酰CoA
            • 由乙酰乙酰CoA 硫解酶催化生成
        • β-羟丁酸
          • β-羟丁酸在β-羟丁酸脱氢酶催化下，形成乙酰乙酸
        • 丙酮
          • 经呼吸排出
    • 意义
      • 是肝向肝外组织输出能量的重要形式
        • 心肌、肾皮质利用酮体能力＞葡萄糖
        • 脑组织
          • 正常情况下,只利用葡萄糖供能,但长期饥饿、糖供应不足时, 酮体是脑组织的主要能源物质
      • 注
        • 正常情况下,血中仅有少量酮体,为0 .03~0.5mmol/L,但在饥饿、糖尿病、高脂低糖饮食时,脂肪动员加强,酮体生成增加,如超过肝外组织的利用能力,则可引起酮症。血酮体超过肾阈值,便可随尿排出，引起酮尿。严重糖尿病患者血中酮体显著增高,可导致酮症酸中毒，丙酮含量高，经呼吸道呼出，产生烂苹果味特殊气体
    • 调节
  • 磷脂
    • 甘油磷脂
      • 合成
        • 场所
          • 各组织均含有相应酶系，肝、肾、肠活性最高
            • 合成在内质网膜外侧面进行。在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质,称磷脂交换蛋白,催化不同种类磷脂在膜之间交换,使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上
        • 原料
          • 甘油、脂肪酸
            • 主要由葡萄糖转化而来,甘油2位的多不饱和脂肪酸为必需脂肪酸,只能从食物(植物油)摄取
          • 胆碱
            • 可由食物供给,亦可由丝氨酸及甲硫氨酸合成
          • 丝氨酸
            • 是合成磷脂酰丝氨酸的原料,脱羧后生成乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的原料，乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基生成胆碱
          • ATP、CTP
            • ATP供能, CTP参与乙醇胺、胆碱、甘油二酯活化,形成活化中间物
        • 途径
          • 磷脂酰胆碱PC、磷脂酰乙醇胺PE
            • PC也可由PE甲基化形成，但较少(15%)
            • 通过甘油二酯合成途径合成
              • 原料的合成
                • 丝氨酸脱羧变成乙醇胺
                • 乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基生成胆碱
              • 胆碱、乙醇胺的活化(磷酸化+CDP缩合)
                • CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶(CCT)是关键酶
                  • 游离与结合态的调整，游离态无活性
              • 甘油二酯的合成
              • CDP-胆碱向甘油二酯提供磷酸胆碱
          • 肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、心磷脂通过 CDP-甘油二酯合成途径合成
            • CDP-甘油二酯的合成
            • 在相应酶的催化下,分别与肌醇、丝氨酸、磷脂酰甘油缩合, 即生成磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、心磷脂
      • 分解
    • 鞘磷脂
      • 合成
      • 分解
  • 胆固醇
    • 合成
      • 场所
        • 组织
          • 除成熟脑组织,RBC外所有,肝为主80%,小肠次之
        • 亚细胞
          • 胞液、光面内质网
      • 原料
        • 每合成1分子胆固醇,需要18乙酰CoA 、36ATP、16NADPH+H⁺
        • 乙酰CoA(主要原料)
          • 葡萄糖、氨基酸、脂肪酸在线粒体内的分解产物
        • NADPH、ATP
      • 过程
        • 比较酮体生成
          • • 胆固醇的合成所需的乙酰CoA来源于糖代谢， 酮体来源于脂肪酸β氧化
        • 由乙酰CoA合成甲羟戊酸MVA
          • 2分子乙酰CoA缩合形成乙酰乙酰CoA
          • 乙酰乙酰CoA和乙酰CoA在HMG-CoA合成酶作用下
            • 生成HMG CoA
          • HMG CoA在HMG CoA还原酶作用下
            • 生成甲羟戊酸MVA
        • 甲羟戊酸经15C化合物转变为30C的鲨烯MVA，经脱羧、磷酸化等反应生成鲨烯
        • 鲨烯环化形成羊毛固醇，再经氧化、脱羧、还原等反应,脱去3个甲基,生成27碳胆固醇
        • 细胞内：脂酰CoA和胆固醇在ACAT（脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶）的作用下生成胆固醇酯 血浆内：卵磷脂和胆固醇在LCAT（卵磷脂胆固醇酯酰转移酶）的作用下生成胆固醇酯和溶血卵磷脂
      • 调节(HMG CoA还原酶)
    • 去向
  • 血浆脂蛋白
    • 概述
      • • 病理
          • VLDL→肝合成→转运内源性甘油三酯
            • 障碍→脂肪肝
          • LDL→血浆合成→转运内源性胆固醇
            • 障碍→ox-LDL攻击损伤的血管内皮细胞→动脉粥样硬化
    • 代谢
      • 乳糜微粒CM
        • 合成
          • 食物脂肪消化后，小肠黏膜细胞用摄取的中长链脂肪酸再合成甘油三酯,并与合成和吸收的磷脂、胆固醇,加上apoB48,AI、AⅡ、AⅣ等组装成新生CM,经淋巴道入血,从HDL获得ApoC及E,形成成熟CM
        • 降解
          • CM中的甘油三酯很快被血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶(LPL)逐步水解释放出脂酸被组织细胞摄取利用，空腹12-24h后血浆中不含CM
            • apoCII是LPL不可缺少的激活剂
      • 极低密度脂蛋白VLDL
        • 合成
          • 肝细胞以葡萄糖分解代谢中间产物,食物来源的脂肪酸等为原料合成甘油三酯,再与apoB100、E等组装成VLDL
          • VLDL的甘油三酯在LPL作用下,逐步水解,同时其表面的apoC、磷脂及胆固醇向HDL转移,而HDL的胆固醇酯又转移到VLDL
        • 降解
          • VLDL颗粒逐渐变小,密度逐渐增加,转变为中密度脂蛋白IDL
            • 部分IDL为肝细胞摄取代谢
            • 未被肝细胞摄取的IDL甘油三酯被LPL及肝脂肪酶进一步水解,最后只剩下胆固醇酯和apoB , IDL即转变为LDL
      • 低密度脂蛋白LDL
        • 合成
          • LDL主要由VLDL在血浆中转变而来
        • 降解
          • 肝是降解LDL的主要器官(占50% ),肾上腺皮质, 卵巢,睾丸等组织摄取及降解LDL的能力也较强
            • 血浆LDL降解既可通过LDL受体途径(占2/3 ), 也可通过单核吞噬细胞系统完成
      • 高密度脂蛋白HDL
        • 合成
          • 主要由肝合成,小肠可合成部分
        • 降解
          • 肝细胞清除
    • 高脂血症
      • ①成人空腹12-14h血浆甘油三酯>2.26mmol/L、胆固醇>6.21mmol/L ②儿童胆固醇>4.14mmolL。
        • Ⅰ型高脂蛋白血症患者血脂变化：甘油三酯↑↑↑胆固醇↑ Ⅱa型高脂蛋白血症患者血脂变化：胆固醇↑↑ Ⅱb型高脂蛋白血症患者血脂变化：胆固醇↑↑甘油三酯↑↑ Ⅲ型高脂蛋白血症患者血脂变化：胆固醇↑↑甘油三酯↑↑且电泳出现宽β带 Ⅳ型高脂蛋白血症患者血脂变化为甘油三酯↑↑； Ⅴ型高脂蛋白血症患者血脂变化也为甘油三酯↑↑↑胆固醇↑
• 小结
  • • • 脂肪酸
        • 酮体(乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮)
          • 磷脂
            • 胆固醇
              • 脂蛋白
  • 合成
    • 路径
    • 场所
      • 线粒体+胞内
        • 肝线粒体
          • 内质网膜外侧面
            • 肝,小肠的胞液、光面内质网
    • 限速酶
      • 乙酰CoA羧化酶
        • • 磷酸胆碱胞苷转移酶(CCT)
            • HMG-CoA还原酶
    • 影响因素
  • 去向
    • 路径
      • 脱氢(FAD)-加水-脱氢(NAD)-硫解
        • 产能：1.5(2n-1)+2.5(2n-1)+10n-2
    • 场所
      • 先胞液后线粒体
        • 肝外
    • 限速酶
      • 肉碱脂酰转移酶l