生物类似药研究

生物类似药研究的背景、监管要求，研究内容等，层次逻辑清晰，内容实用，感兴趣的小伙伴可以收藏一下~

生物类似药研究

• 背景
  • 简化上市申请（ANDA）
    • 美国：小分子药品原研药专利到期时申请，以批准仿制药上市
  • 法规
    • 生物制品价格竞争与创新法案（BPCI法案）
      • 几乎并未讨论到底多么相似可以被认为是高度相似
    • 生物类似性指南草案
      • 《证明与参照药具有生物相似性的科学要点》（FDA，2012a）
        • 目的：帮助申请人说明所提出的蛋白质治疗产品与参照药的生物相似性，以达到法规要求的上市申请目的
      • 《证明与参照药具有生物相似性的质量要点》（FDA，2012b）
        • 目的：为申请人提出生物类似药上市申请时所提交的CMC环节的科学性和技术性信息提供建议
      • 《生物类似药：关于2009年版BPCI法案实施办法的问答》（FDA，2012c）
  • 相似性标准
    • 生物相似性
      • 生物类似药与参照药高度相似，尽管存在临床不活跃成分的微小差别，但在安全性、纯度和效价方面，不存在具有临床意义的差异
    • 互换性
      • 如果生物制品与参照药相似，且用于任何患者均会产生相同的临床结果，则可认为该生物制品与参照药具有互换性
      • 由于生物制品有可能会在一个个体上使用多次，由参照要改为生物类似药，或交替使用后，安全性或疗效降低的风险应不高于一直采用参照药的风险
      • 互换性比相似性更为严格
      • 互换性意味着任何使用的患者均可产生相同的临床结果
• 生物类似药与小分子药物的区别
  • 化药
    • 通过化学合成制成
    • 有明确的化学结构
    • 容易描述
    • 通常相对稳定
    • 无免疫原性问题
    • 大多数情况下口服
    • 大多数情况下由全科医师给出处方
  • 生物制品
    • 由活的细胞或生物体制成
    • 相关分子混合物构成的异质结构
    • 难以描述
    • 容易变异，并且对环境条件如光照和温度非常敏感
    • 存在免疫原性问题
      • 生物类似药可能会产生不必要的免疫反应，导致有效性或安全性改变
    • 大多数情况下注射
    • 大多数情况下由专科医师给出处方
  • 生物类似药
    • 与原研药不完全相同，不应该采用普通仿制药上市程序
    • 与小分子仿制药相比，生物类似药有更复杂的生产工艺、安全性和有效性控制措施
• 监管要求
  • 对于相似性评价，FDA需考虑
    • 制造过程的稳定性
    • 结构相似性可被评估的程度
    • 理解作用机制的程度
    • 存在有效的、程序化的药效学（PD）检测
    • 相似的药动学（PK）
    • 相似的免疫原性
    • 一定数量的有效临床数据
    • 对原产品的了解程度
  • 典型案例
    • 重组人生长激素Omnitrope，诺华山德士仿制辉瑞的生长激素Genotropin
    • 基于以下评价获得批准
      • 建立了与Genotropin结构高度相似的理化试验
      • 针对Omnitrope的心得非临床药理学和毒理学数据
      • PK、PD以及相似的生物利用度数据
      • 针对Omnitrope的对照试验和长期随访研究的临床有效性和安全性数据
      • 丰富的临床经验以及大量关于重组人生长激素临床效果（安全性和有效性）的已发表文献
    • 点对点个案审评
  • FDA成立委员会
    • 目的
      • 制定审查标准和生物类似药审批流程，而不是进行特设的个案审核
      • 保证基于US PHS法案第351（K）节，对所提出的生物类似药研发项目的监管方法和指南是一致的
    • 频繁审核新生物类似药的中心
      • 药物评价和研究中心（CDER）
      • 生物制品评价和研究中心（CBER）
    • 审核生物类似药申请的三个委员会
      • CDER/CBER生物类似药执行委员会（BIC）
      • CDER生物类似药评价委员会（BRC）
      • CBER生物类似药评价委员会
  • CDER BRC或CBER BRC审核程序
    • 申请人提出咨询请求
    • 内部审核小组会议
    • 内部CDER BRC（或CBER BRC）会议
    • 内部BRC后续会议
    • CDER（CBER）与申请人的共同会议
• 生物相似性
  • 定义与基本原则
    • BPCI法案：与参照药高度相似，尽管存在临床非活性成分的微小差别，但在安全性、纯度和效价方面，不存在具有临床意义的差异
    • 单独的研究无法证明高度相似，需进行多个不同的研究
    • 安全性、有效性：必须进行临床试验证明安全性和有效性方面无临床意义上的差异
    • 质量：在研究中纳入参照药制造过程的关键阶段、试验开发/验证、过程控制/验证以及参照药的产品规格
    • 还需要检验生物类似药与参照要制造过程中的相似性（原材料、使用材料和最终产品）
    • 一些案例中，如果替代终点如PK、PD或基因组学标志物可以预测主要疗效/安全性的临床终点，则PK/PD或记忆组学研究也可用于评价生物相似性
  • 生物等效性/生物相似性标准
    • 统计学认为，当均值、变异度或特定研究感兴趣的重点反应的分布相似时，可以认为两个制品具有相似性
    • 实际工作中，往往采用特定研究终点反应的均值评价生物相似性
    • 典型例子：基因药物制品通常采用药物吸收来评价平均生物等效性
    • 实际工作中，生物相似性、生物等效性、可比性、生物可比性和一致性交替使用
  • 生物相似性与非劣效性
    • 某些情况下，单侧试验（非劣效性试验）对于比较安全性与有效性，要比双侧试验（等效性试验）更适用，且样本量更小
    • 如果参比制剂的剂量高于说明书中所推荐的计量不会产生安全问题，则单侧试验足以比较某些蛋白质品的有效性。需证明受试制剂在安全性和免疫原性方面不会比参比制剂增加更多风险
    • 统计学上认为，非劣效性检验可以包括等效性检验和优效性检验
  • 实际问题
    • 什么样的相似程度则可被认为是高度相似
      • 除了证明研究终点中规定的平均值相似外，还需证明研究终点变异性的相似性
    • 评估生物相似性应采用哪些标准
    • 是否存在一种可行的通用标准
    • 是否应考虑反应的变异性或分布的相似性
    • 生物相似性评价应采用哪些终点
    • 是否应该进行临床试验
    • 如果生物类似药优于参照药会怎样
    • 是否存在统一的生物相似性评价方法
• 生物制品药的互换性
• 科学问题