亿图脑图MindMaster第二章药物代谢动力学
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第二章 药物代谢动力学
概述
定义
药物代谢动力学简称为药代动力学、药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科
研究内容
一是机体对药物的处置，即药物的体内过程，亦即药物在体内的吸收、分布、代谢（又称生物转化）和排泄过程随时间变化的规律
吸收分布代谢排泄的英文字母而简称药物的体内过程为ADME
转运（药物在体内通过各种生物膜的过程）
药物在体内的主要转运方式：简单扩散
吸收
分布
排泄
转化（药物分子结构发生变化的过程）
代谢
排泄（血药浓度下降）
代谢
排泄
二是应用药代动力学原理及数学模型定量描述血药浓度随时间变化的规律以及机体对药物处置的速率过程
第一节 药物的体内过程
药物从进入机体至离开机体，分为ADME
药物的跨膜转运及药物转运体
概述
游离药物必须通过生物膜后才能到达作用部位，此过程称为药物的跨膜转运
药物转运方式分为被动转运、主动转运和膜动转运
药物的转运方式
被动转运
是指药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，以电化学势能差为驱动力，从高浓度向低浓度扩散
简单扩散
特点： （1）不消耗能量。 （2）不需要载体。 （3）转运时无饱和现象。 （4）不同药物同时转运时，无竞争性抑制现象。 （5）当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止。
药物在体内的主要转运方式！
分类
脂溶扩散
指药物通过溶于脂质膜而被动扩散
水溶扩散（膜孔扩散）
借助膜两侧的流体静压和渗透压差
水、乙醇、尿素
影响因素
膜两侧浓度差
当药物在浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散时，浓度差越大，扩散速度越快
当膜两侧浓度差相同时，浓度差为零，扩散停止
药物的脂溶性
油/水分配系数越大，扩散越快
药物在有机溶媒中的溶解度/药物在水中的溶解度
药物的解离度
通常只有非解离型才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离型一般较难通过，被限制在膜的一侧，称其为离子障现象
药物所在环境的pH
Fick扩散定律
pKa等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的p H，解离和不解离药物相等
每一种药物都有自己的pKa，pKa是常数
pKa是解离常数Ka的负对数，一般用来表示酸的强弱
从公式可见，体液pH算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，pH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。
四两拨三斤
体液pH值对药物解离度的影响规律
酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄
易化扩散
是载体转运的一种
特点
顺浓度差，不消耗能量，需要载体或通道介导，存在饱和现象和竞争性抑制现象
氨基酸、葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物和体内一些离子如钠离子、钾离子、钙离子等都采用此种转运方式
比简单扩散速度快
主动转运（逆流转运、上山运动）
概述
从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运
又称逆流运动、上山运动
特点
消耗能量
需载体参与
转运有饱和现象
转运有竞争性抑制现象
丙磺舒+青霉素
丙磺舒竞争性抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效
对转运药物具有选择性
原发性主动转运（一次性主动转运）
直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能
特点
转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结合区域
将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体的构象改变来单向转运离子
继发性主动转运（二次性主动转运）
不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运
驱动力的离子和被转运物质按同一方向转运
协同转运
相反方向
交换转运或逆转运、对向转运
膜动转运
胞饮（入胞）
胞吐（出胞）
药物转运体
跨膜转运蛋白
根据转运特点分类
易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体 SLC
原发性主动转运型的ATP结合盒式转运体 ABC
根据转运机制和方向
摄取性转运体
有机阴离子转运多肽
外排性转运体
P-gp
药物的吸收及给药途径
吸收快显效快 吸收多作用强
定义
药物由给药部位进入血液循环过程
药物的理化性质
除血管内给药外，药物通过其他途径给药都要经过跨膜转运，多以被动转运方式吸收
脂溶性
脂溶性大的易吸收
解离度
弱酸性药物中毒，应该采用弱碱性药物碱化尿液，减少弱酸性药物的重吸收，促进其排泄解毒
分子量
分子量小的易吸收
给药途径
静脉>吸入>腹腔注射>舌下>肌注>皮下注射>口服>直肠>皮肤
静脉给药没有吸收过程
分类
根据吸收方法和吸收途径
消化道内吸收
口服给药
最安全 最常用 吸收部位为胃肠道
小肠面积大，血流大，范围宽
吸收途径
肠粘膜→肝门静脉→肝→肝静脉→体循环
影响因素
药物方面
药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量）
脂溶性大，分子量小，解离度小——-易吸收
剂型
机体方面
胃肠道PH
胃内容物PH 1.0～3.0
肠内容物PH 4.8～8.2
酸酸碱碱促吸收
胃排空速度和肠蠕动
合用多潘立酮，莫沙必利等药物，吸收少（加快肠蠕动） 合用颠茄、6542、甲氧氯普安等，吸收多（抑制肠蠕动）
胃肠内容物
影响吸收面积，餐前空腹吸收好
胃肠中的食物可使多数药物的吸收减少
首关效应/首过消除
某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象
首关效应明显的药物不宜口服给药，如硝酸甘油，首过灭活约95%
首关效应主要取决于肠黏膜及肝脏的酶活性，所以这种现象是剂量依赖性的
增加剂量是克服因首关效应而使药物作用降低的方法之一，但前提是仅适合于治疗指数高的药物
改变给药途径（舌下、直肠），也可不同程度克服首关效应
药物转运体
舌下给药
避免首关效应
特别适合经胃肠道吸收时易被破坏或首关效应明显的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺等
优点
舌下血流丰富，吸收较快
舌下吸收面积小，吸收量有限，故不能成为常规给药途径
直肠给药
优点
防止药物对上消化道的刺激
部分药物可避开肝脏的首关效应，从而提高药物的生物利用度
药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进人下腔静脉，可避开首关效应，但如果栓剂插人过深或直肠上静脉位置向下变异，药物吸收后进人直肠上静脉，则可经过门静脉入肝而不能避开首关效应。
消化道外吸收
皮肤粘膜，注射部位，鼻黏膜，支气管或肺泡
药物的分布及药物与血浆蛋白的结合
定义
药物吸收后随血液到达全身各组织器官的过程
药物吸收后可不均匀分布到多个组织器官，各组织器官的药物量是动态变化的
分布不均匀不同步
是药物血浆消除的方式之一
分布速率主要取决于药物的理化性质、器官血流量以及膜的通透性
影响药物分布的主要因素
血浆蛋白结合率
结合型药物分子量增大，不易通过生物膜，故不能发挥药理作用
游离型药物与结合型药物通常处于动态平衡状态
药物与血浆蛋白结合
白蛋白：主要与血浆中弱酸性药物结合
α1-酸性糖蛋白：主要与血浆中弱碱性药物结合
脂蛋白：主要与血浆中脂溶性较强的药物结合
临床意义
药物与血浆蛋白结合的饱和性
当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强，可能发生明显的中毒反应。
药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象
竞争排挤，浓度增加
容易受血浆蛋白影响华法林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合
华法林，格列类不能与阿司匹林合用，会中毒
华法林中毒出血 格列类中毒低血压
疾病对药物与血浆蛋白结合的影响
细胞膜屏障
血脑屏障
是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障
阻止许多大分子、水溶性或解离型药物进入脑组织，但脂溶性高的药物仍能与简单扩散的方式通过血脑屏障
病理状态可增加其通透性
急性高血压或静脉注射高渗溶液可以降低血脑屏障的功能，炎症也可改变其通透性。
青霉素在健康人即使大剂量静脉注射也很难进人脑脊液，但是可进人脑膜炎患者的脑脊液中，且可达到有效浓度。
高脂溶性的药物容易通过生物膜进入血脑屏障，许多高亲脂性的药物却不能透过血脑屏障（环孢素，长春新碱，多柔比星）
原因：血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞可高表达外排性转运体P-gp
外源性有机酸及天然乳胶透过血脑屏障
碱性肽转运体，单羧酸类转运体
胎盘屏障
通透性高
指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障
将母体与胎儿的血液分开
阻止水溶性或解离性药物进入胎儿体内，脂溶性高的药物能通过胎盘屏障
胎盘对药物的转运并无屏障作用
孕妇用需谨慎
血眼屏障
局部给药
是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称
脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过
全身给药药物很难在眼中达到有效浓度
滴眼或结膜下注射，球后注射及结膜囊给药
血-关节囊液屏障
局部直接注射给药
体液的pH和药物的解离度
口服NaHCO3抢救巴比妥类药物中毒
细胞内液pH：7.0 细胞外液pH：7.4 血浆pH：7.4（7.35-7.45）
弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内，弱碱性药物则相反
器官血流量与膜的通透性
肝、肾、脑、肺等高血流量器官，药物分布快且含量较多，皮肤、肌肉等低血流量器官，药物分布慢且含量较少。
再分布
硫喷妥钠
药物从血流量丰富的器官到其他组织器官的过程
药物与组织的亲和力
药物的浓积器官不一定是作用的靶器官！
药物与组织亲和力不同可导致药物在体内选择性分布
碘——甲状腺 四环素与钙——络合沉积于骨骼及牙齿中； （硫喷妥钠）——脂肪组织；
药物转运体
P-gp外排性转运体
药物的代谢
代谢的定义是指药物在体内发生化学结构的改变
代谢器官
肝脏，其次是小肠，肾，肺，脑组织
代谢的方式与步骤
Ⅰ相反应
由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450）以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化
氧化
微粒酶体系的氧化
非微粒酶体系的氧化
还原
微粒酶体系的还原
非微粒酶体系的还原
水解
微粒酶体系参与的水解有酯键水解、酰胺键水解、糖苷水解等，可通过血浆或其他组织的水解酶而水解
非微粒酶体系参与的水解也有酯键水解、酰胺键水解等
Ⅱ相反应
结合反应
该反应是母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合
各种药物代谢的方式不同，有的只需经受I相或Ⅱ相反应，但多数药物要经受两相反应。多数药物的代谢是从I相到Ⅱ相反应序贯进行，但也有例外。如异烟胖的酰肿部分先经Ⅱ相的乙酰化反应，然后再进行I相的水解反应。
代谢部位及其催化酶
代谢的主要部位是肝
催化酶
细胞色素P450单加氧酶系、含黄素单加氧酶系、环氧化物水解酶系、结合酶系和脱氢酶系
专一性酶
胆碱酯酶，单胺氧化酶
非专一性酶
混合功能氧化酶系统
肝药酶微粒体细胞色素P450酶系统，简称“肝微粒体酶”，该系统中最主要的酶是细胞色素P450，CYP
促进数百种药物的代谢，又称“肝药酶”
在人体中分离出70余种CYP
CYP分类
CYP催化底物的特性
特点
选择性低
有一定的特异性，但并不十分严格，不同亚型的CYP能催化同一底物，而多种底物都可被同一种CYP所代谢
变异性大（个体差异大）
易受多种因素影响，如遗传、年龄、性别营养状况、疾病状态等都可导致CYP活性发生变化，使其代谢速率明显不同。
CYP氧化药物的过程
代谢的影响因素
遗传因素
环境因素
酶的诱导
提高肝微粒体药物代谢酶的活性，从而提高代谢的速率
酶的诱导剂
具有肝药酶诱导作用的化学物质
能促进自身或其他药物代谢，连续用药可因自身诱导或诱导其他药物代谢而使药效降低
药酶诱导剂
苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平（二苯卡马利）
共同特点亲脂、易与CYP结合并具有较长的半衰期
临床后果
使治疗效果减弱
使治疗效果增强
主要是指那些在体内活化或产生毒性代谢物的药物
酶的抑制
指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢
药酶抑制剂
红霉素、氯霉素、环孢素、西咪替丁、异烟肼、唑类（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑）葡萄柚汁（红绿环抱夕阳美，异乡独坐葡萄醉）
保泰松
临床后果
使治疗效果减弱
使治疗效果增强
代谢减慢，作用增强，甚至毒性反应
氯霉素和苯妥英钠↑
生理因素与营养状态
年龄不同，肝药酶活性不同
病理因素
代谢的意义
失活
绝大多数药物经过代谢后，药理活性都减弱或消失，称为失活
活化
有极少数药物被代谢后才出现药理活性，称为活化
药物的排泄
排泄
指药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程
肾脏是最主要的排泄器官
气体和挥发性药物从肺排出
胆汁，乳腺，汗腺，唾液腺及泪腺，头发，皮肤
肾排泄
药物经肾脏排泄的方式
肾小球滤过
游离型药物或代谢物都能从肾小球滤过
影响因素
药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率
肾小管分泌
近端肾小管
具有主动转运特点
发生竞争性抑制
例：丙磺舒、青霉素↑，疗效增强
肾小管重吸收
方式
主动重吸收
近曲肾小管
重吸收的物质主要是身体必需的营养品
被动重吸收
远曲肾小管
被动扩散
水溶性药物难于通过肾小管上皮细胞的类脂质膜，易从尿中排出，而亲脂性分子易被重吸收
尿液PH影响药物解离度，从而影响药物重吸收
苯巴比妥，水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使弱酸性药物在肾小管中大部分解离，重吸收减少，排泄增加而解毒
酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄
胆汁排泄
途径：肝脏——胆汁——肠腔——粪便
肝肠循环
胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有的药物再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程称为肝肠循环
药时曲线“双峰”或“多峰”
药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长
中断肝肠循环，半衰期和作用时间都可缩短，利于某些药物解毒
洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒
胆汁清除率高的药物在临床用药上有一定的意义。如氨苯西林、头孢哌酮、利福平，红霉素等主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。
肠道排泄
未被吸收的口服药物
随胆汁排泄到肠道的药物
由肠粘膜主动分泌到肠道的药物
乳汁排泄
哺乳期妇女应避免使用易通过乳汁排泄的药物，以免对乳儿产生中毒反应
其他排泄途径
第二节 药物的速率过程
药物动力学基本原理
药动学模型
房室模型
是从速率论的角度，建立一个数学模型模拟机体。它将整个机体看成一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型
划分依据
药物在体内各组织器官的转运速率，只要某部位的药物转运速率相同或相似，就可归纳为一个房室
一室模型、二室模型和多室模型
一室模型在体内转运快，在体内分布迅速达到平衡
非房室模型
消除速率过程
一级动力学过程（一级速率过程）
是指药物在某房室或某部位的转运速率dC/dt或dX/dt与该房室或部位的药物浓度（C）或药量（X）的一次方成正比
等比消除、恒比消除
线性动力学过程
剂量依赖性速率过程
意义：药物分类评估药量
多数药物是简单扩散，故多数药物属一级动力学过程
特点
半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关
按相同剂量相同时间间隔给药，约经5个半衰期达到稳态浓度，约经5个半衰期药物的体内消除近于完毕
零级动力学过程（零级速率过程）
指药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比
定量消除，恒量消除
非线性动力学
特点
半衰期不恒定
体内药物消除速度与初始浓度无关
米-曼速率过程
是一级动力学与零级动力学互相移行的过程，在高药物浓度时是零级动力学过程，而在低药物浓度时是一级动力学过程
相关药物：水杨酸、乙醇、苯妥英钠
药动学参数及其基本计算方法
半衰期
表观分布容积是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的液体总体积
表观分布容积小，血浆蛋白结合多较集中于血浆
单位：L/kg或L
表观分布容积是一个假想的容积，并不代表体内具体的生理空间
意义
可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量
可以推测药物在体内的分布程度和组织中摄取程度
可以进行血药浓度与药量的换算
推测药物在体内的分布情况
例如：一体重60 kg的人，体液总量约为42 L 若Vd为5 L 药物分布于血浆中 若Vd为10~20 L 药物分布于细胞外液 若Vd为40 L 全身体液 若Vd为100 L 全身+于某一器官或组织中蓄积
判断药物的排泄速度
表观分布容积越大，药物体内分布越广，排泄越慢
反应一次给药后一段时间药物在体内的总量
一次给药的AUC与剂量成正比，剂量越大，体内药量越多，AUC越大
是计算生物利用度的基础数值
生物利用度（F）
生物利用度是指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度
吸收程度用AUC表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度（Cmax）的时间即达峰时间（Tmax）来表示
静脉注射药物的生物利用度是100%
分类
绝对生物利用度
评价药物吸收程度和速度
相对生物利用度
比较不同制剂的吸收情况，判断两种药物制剂是否具有生物效应的依据
是指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除
单位：L/h或ml/min
意义：反应肝肾功能
稳态血药浓度与平均稳态血药浓度
随着给药给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在给药间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态血药浓度（Css），又称秤值
连续给药，经5个t 1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（Css）—一又称坪值
达到Css时，给药速度与消除速度相等。
负荷剂量
半衰期长的药物达到稳态血药浓度需时很长，不利于治疗。为及早达到稳态水平，可给予较大的首次剂量，第一次给药就能使血药浓度达到稳态水平，此剂量称为负荷剂量
静脉给药的波动幅度最小
首剂加倍
负荷剂量等于两倍维持剂量
可使血药浓度迅速达到坪值