肿瘤遗传学

这是一篇关于肿瘤遗传学的思维导图，肿瘤遗传学是遗传学和肿瘤学之间的交叉学科，它主要关注恶性肿瘤（癌症）的发生与遗传和环境因素之间的关系。内容包括：基因突变与肿瘤，肿瘤发生的遗传学理论，染色体异常与肿瘤，肿瘤的遗传易感性，肿瘤的遗传现象，概述。

11 肿瘤遗传学

• 概述
  • 环境、遗传与肿瘤的关系
    • 尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人都发生肿瘤，这表明还存在 个体的易感性
    • 个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的
    • 肿瘤的发生是 环境 和 遗传 因素共同决定的
  • 基因的变化是肿瘤发生发展的原因
    • 肿瘤从遗传学上来说，属于一种 体细胞遗传病
    • 基因突变的原因
      • 种系突变
        • 发生在精子/卵子/受精卵中的突变
      • 体细胞突变
        • 发生在体细胞中的突变
    • 遗传性肿瘤
      • 由 特定致病基因突变 导致并 具有家族聚集性 的肿瘤类型，约占癌症的5-10%
      • 胚系突变+体细胞突变
    • 散发性肿瘤
      • 没有明显家族史的肿瘤。导致散发性肿瘤的突变一般是在出生后发生的
      • 体细胞突变
• 肿瘤的遗传现象
  • 癌家族与家族性癌
    • 肿瘤的发生存在家族聚集现象，表现为两种现象
      • 癌家族
        • 多人患不同的癌症
      • 家族性癌
        • 一个家族中存在某种癌聚集现象
    • 癌家族
      • 是指 一个家族 的几代人中有 多个成员 患相同器官或不同器官的肿瘤
        • 著名的癌家族：G家族
    • 家族性癌
      • 是指一个家族内多个成员患 同一类型 的肿瘤
      • 家族性癌的特点
        • 一般是较常见的肿瘤，如结肠癌、乳腺癌
        • 该肿瘤在人群中大多数仍是散发，少数呈家族聚集性，如结肠癌患者有家族史者占12%~25%；
        • 患者一级亲属的发病率通常高于一般人群的3~4倍
        • 同卵双生者发病一致率高
  • 遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征
    • 遗传性肿瘤
      • 概念
        • 是指有 明显的 遗传缺陷（有致病基因），按照遗传规律发生的肿瘤，大多来源于神经组织或胚胎组织
      • 类型
        • 视网膜母细胞瘤 RB
          • 概述
            • 为眼球视网膜的恶性肿瘤,多见于幼儿, 70%患者2岁之前就诊。
            • 发病率为1/30000~1/15000
          • 分子机制
            • 致病基因Rb位于13q14。
          • 临床表现
            • 早期出现眼底灰白色肿块，多无自觉症状所以很难发现
            • 此后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射，称为“猫眼”
              • 注意：不要和 22q11微重复综合征（猫眼综合征）混淆
          • 预后
            • 恶性程度高, 可随血液循环转移, 也能直接侵入颅内, 预后不佳
            • 以眼球摘除为主要治疗方法
        • Wilms瘤 (Wilms tumor, WT)
          • 概述
            • 又称肾母细胞瘤 (nephroblastoma) 是婴幼儿泌尿系统
            • 最常见的恶性肿瘤, 发病率约为0.3-1.0/100 000 , 占婴儿肿瘤的8% , 3/4的肿瘤发生于4岁以前
            • 分为遗传型和散发型
              • 遗传型多为双侧发病且发病年龄早，符合AD遗传，约占38%
              • 非遗传型常单侧发病，且发病年龄晚，约占62%
          • 分子机制
            • Wilms瘤基因 (WT) 是一种抑癌基因
            • Wilms瘤患者的肿瘤组织中有WT基因的纯合缺失, 发生机制与视网膜母细胞瘤类似。
        • 神经母细胞瘤 (neuroblastoma)
          • 概述
            • 是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤,起源于神经崤,发病 率约为1/100 000
            • 分为遗传型和散发型
              • 遗传型发病年龄小,常有多发病灶,符合常染色体显性遗传 方式
              • 非遗传型为散发病例,发病年龄较大,病灶为单发
    • 遗传性肿瘤综合征
      • 类型
        • 家族性腺瘤性息肉病 FAP
          • 概述
            • FAP是一种AD遗传病，临床以 结肠和直肠 多发息肉为特征
              • 此外,息肉偶尔也可发生于上消化道等部位，息肉为腺瘤性，是一种严重的癌前病变
            • FAP患者发展成癌的平均年龄为39岁
              • 而一些人是此病的突变型,息肉生长较慢，发生癌变的平均年龄为55岁，称为衰减性 家族性腺瘤性息肉病
          • 分子机制
            • 定位于染色体5q21-q22的APC基因是该病的主要致病基因
            • APC基因是一种抑癌基因，由APC基因突变引起的细胞过度生长可导致息肉发生，最后发展为癌症
          • 临床表现
            • 结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免
            • 结肠腺瘤性息肉基因 (APC)产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白
        • 神经纤维瘤 NF
          • 概述
            • 是由于神经崤细胞发育异常导致多系统 损害而引起的疾病
            • 属于AD遗传病
            • 分为神经纤维瘤 I型 (NF1) 和神经纤 维瘤Ⅱ型 (NF2)
          • 分子机制
            • F1基因是一种抑癌基因, 位于染色体17q11.2
              • 该基因 突变是NF1的主要致病原因
            • 位于染色体22q12.2的 NF2基因是NF2的致病基因
          • 临床特点
            • 其主要特征为患者皮肤牛奶咖啡斑和周围 神经多发性神经纤维瘤
            • 如有6个以上直 径超过1.5 cm的牛奶咖啡斑即可诊断
        • 基底细胞痣综合征 BCNS
          • 概述
            • 属于AD遗传病
            • 40%为新生突变,这种突变与父亲高龄有关
          • 分子机制
            • BCNS基因是基底细胞痣综合征的主要相关基因
            • 定位 于染色体9q22.3-q31,是一种抑癌基因
          • 临床特点
            • 患者面部、手臂和躯干可见多数基底细胞痣
            • 青春期增 多,青年期即可发生恶变
            • 40岁时90%恶变为基底细胞 癌并有颌骨囊肿
• 肿瘤的遗传易感性
  • 概述
    • 大多数情况下, 人类肿瘤不能用单基因遗传方式来解释, 复杂的 多基因基础 和 环境因子 共同作用, 在决定肿瘤易患性上起重要作用
    • 肿瘤的 遗传易感性 既包括 基因水平 的改变, 也包括 染色体水平 的改变
    • 肿瘤的遗传易感因素可能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿瘤发生
  • 酶活性差异与肿瘤
    • 有机化合物以及其它进入人体内的生物制剂等在体内的代谢都要经过酶系的催化, 这类酶系称为药物代谢酶系
    • 药物代谢酶系的遗传多态现象决定了个体对环境中的致突变剂、化学致癌剂的不同反应方式, 从而决定个体的肿瘤易感性
  • 机体免疫与肿瘤
    • 20世纪60年代末,Burnet提出了免疫监视学说,认为机体 正常的免疫系统不仅能抵御外来抗原侵入,同时也能识别 成为“异己”的突变细胞并予以排斥,但免疫缺陷使突变 细胞得以逃脱这种监视而发展成为肿瘤
    • 原发性免疫缺陷 (尤以T细胞免疫缺陷) 者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100~300倍 , 以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。
    • Bruton低丙球蛋白血症患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等 。 该病是最 常见的先天性B细胞免疫缺陷病 , 患儿血清IgG 、IgM 、IgA水平很低或检测不到 。 该病基因定位于X染色体q21.3-22 , 进一步研究表明该 病并非由X染色体上单一基因的缺陷引起而是多基因异常的结果 , 由 携带有缺陷基因但表型正常的母亲传给儿子。
  • 染色体不稳定综合征与肿瘤
    • 概述
      • 人类一些以体细胞 染色体断裂 为主要特征的综合征多具有AR 、AD或XR遗传特性, 统称为染色体不稳定综合征, 它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向
    • 相关疾病
      • Bloom 综合征(BS )
        • 概述
          • 身材矮小, 慢性感染, 免疫功能缺 陷, 日光敏感性面部红斑和轻度颜 面部畸形, 且多在30岁前发生各种 肿瘤和白血病
        • 分子机制
          • 染色体不稳定性或基因组不稳定性是其显著的 细胞遗传学 特征
          • 患者外周血淋巴细胞培养中, 染色体易发生断裂, 且姐妹染色单体交换 (SCEs) 率高于正常人10倍, 常见四射 体结构。
          • 染色体易断裂的主要原因是由于DNA修复酶系统缺 陷, DNA复制过程中出现异常结构
          • 该病致病基因BLM定于15q26.1 , BLM基因突变是 BS综合征发病的分子基础
          • BLM编码蛋白为RecQ DNA解链酶家族成员
      • Fanconi贫血症(FA )
        • 罕见的儿童骨髓疾病, 又称为先天性全血细胞减少症
        • AR
        • 特征:患者全血细胞减少, 白血病的发病率比一般人 高20倍
        • 病因:缺少核酸外切酶 (exonuclease) , 非同源染色体之间常交联、易位
        • 培养的FA细胞中染色体自发断裂率明显增高, 单体断裂、裂隙 等染色单体畸变很多, 双着丝粒染色体、核内复制也很常见, 但SCE率不高
        • 检测培养细胞对丝裂霉素C的敏感性成为诊断FA的有效方法
      • 共济失调性毛细血管扩张症(AT)
        • 多见于儿童期的常染色体隐性遗传病, 1岁起进行性小脑共济失调
        • 6岁后眼和面 、颈部出现瘤样小血管扩张, 尤其对X线敏感。多发淋巴瘤 、 白血病等
        • AT的致病基因ATM的产物参与DNA损 伤修复、细胞凋亡和细胞周期调控。
      • 着色性干皮病(XP)
        • 特征:患者皮肤对紫外线非常敏感。常发 基底细胞癌和鳞状上皮癌或恶性黑色素瘤
        • 常在儿童期发生恶性肿瘤,并死于癌转 移
        • 病因:缺少核酸内切酶, DNA的切除修复 系统有缺陷,不能切除紫外线诱发的嘧啶 二聚体,因而导致突变率增高
        • 着色性干皮病至少有A、B、C、D、E、F、G和V 8种变异型 ,推测至少有8种不同的基因产物参与NER
• 染色体异常与肿瘤
  • 肿瘤细胞的染色体畸变
    • 1914,肿瘤的染色体理论
      • 肿瘤细胞来源于正常细胞
      • 肿瘤细胞是具有染色体异常的有 缺陷的细胞
      • 染色体畸变是引起正常细胞恶性 转化的主要原因
    • 肿瘤细胞的染色体 数目异常
      • 多数肿瘤细胞为 非整倍性畸变，其染色体的增多或减少 并不是随机的，比较常见的是8、9 、12和21号染色体的 增多或7 、22 、Y染色体的减少。
      • 染色体数目成倍地增加,但通常不是完整的倍数,为高异倍性。如许多实体性肿瘤染色体数可在3~4倍数之间
      • 同一肿瘤所有细胞的染色体异常可以是相同的(单克隆 起源),也可以是不同的(多克隆起源)。但大多数肿 瘤都可以见到1 、2个干系
      • 如果某个细胞系生长占优势或细胞百分比占多数, 此细胞系就称为该肿瘤的 干系 (stem line)
        • 干系的染色体数目称为 众数 (modal number)
      • 细胞生长处于劣势的其它核型的细胞系称为 旁系 (side line)
    • 肿瘤细胞的染色体 结构畸变
      • 在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常，包括 易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等
      • 染色体微结构异常是用常规的染色体显带方法不能或 不容易被发现的染色体结构异常
        • 可用荧光原位杂交技术 (FISH ) 、 光谱核型分析技术 (spectral karyotyping , SKY ) 以及微阵列比较基因组杂交技术 (aCGH) 等进行检测。
    • 标记染色体
      • 概念
        • 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常，并导致部分染色体断裂与重接，形成一些结构特殊的染色体，称为 标记染色体
      • 意义
        • 标记染色体被视为癌细胞的特征之一
      • 类型
        • 特异性 标记染色体
          • 在某一类肿瘤细胞中所特有，且能在肿瘤细胞中稳定遗传，可作为肿瘤诊断的标记物，如
            • 慢性粒细胞白血病：Ph染色体
            • Burkitt淋巴瘤：14q+染色体
        • 非特异性 标记染色体
      • 举例
        • Ph染色体
          • 又称 费城1号染色体
          • 是存在于 慢性粒细胞白血病(CML) 患者血中有一个小于G组的染色体
          • 大约95%的慢粒都是Ph阳性, 因此可作为CML诊断依据
          • 经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果
            • 易位使9号染色体长臂上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr基因重新组合成bcr-abl融合基因
            • 融合蛋白具有增高了的 酪氨酸激酶 活性, 从而导致CML的发生
          • 意义
            • 首次证明了一种染色体畸变与一 种特异性肿瘤（CML）之间的恒定关系
        • 14q+染色体
          • 在90%的Burkitt淋巴瘤 (非洲儿童恶性淋巴瘤) 病例中可以见到 一 个长臂增长的14号染色体(14q+)
          • 是8号染色体长臂末端的一段 (8q24) 易位到14号染 色体长臂末端 (14q32) , 形成了8q-和14q+两个异常染色体
            • t(8;14)(q24;q32)
          • c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近, 置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下, 从而使基因转录活性明显增高
            • 增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化, 最终导致细胞恶变
• 基因突变与肿瘤
  • 概述
    • 无论是由 遗传因素 还是由 环境因素 引起的肿瘤都是从基因的变化开始的, 基因 是肿瘤发生与发展的分子基础
  • 癌基因
    • 癌基因的概念
      • 癌基因 (oncogene) 是指人和动物 正常体细胞内 以及 致瘤病毒 所含有的能导致细胞恶性转化的核酸片段, 它们一旦异常活化便能促使人或动物的正常细胞发生转化
    • 类型
      • 病毒癌基因(v-onc)
        • 存在于病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因
      • 细胞癌基因 (原癌基因) (c-onc; proto-oncogene)
        • 是指 宿主细胞序列中 与 病毒癌基因序列 具有同源性的基因，它们能促进细胞的生长和增殖，是正常细胞生长所必需的
    • 癌基因的发现
    • 病毒癌基因与细胞癌基因的关系
      • 序列上高度同源
      • c-onc有内含子, v-onc无内含子
      • v-onc有致癌能力，而c-onc无致癌能力，但激活后可能致癌
      • v-onc来源于c-onc
      • 病毒感染宿主细胞后，将c-onc以mRNA的形式摄取至自身基因 组中,并经某些突变,最终形成v-onc
    • 原癌基因 的类型以及激活机制
      • 细胞癌基因按照其功能不同可以分为六大类
        • 生长因子
        • 生长因子受体
        • 信号转导分子
        • 细胞周期调控分子
        • 细胞凋亡调节分子
        • 转录因子
      • 原癌基因激活的机制
        • 点突变
          • 概述
            • 单个碱基的替换即点突变
            • 点突变可产生 异常的基因产物
            • 也可以由于点突变使基因 失去正常调控而过度表达
          • 举例
            • 膀胱癌细胞株由于原癌基因H-ras的12位密码子 GGC 变为 GTC，使甘 氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。
        • 启动子插入
          • 概述
            • 原癌基因附近插入一个 强大的启动子 (如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列) , 也可被激活
        • 基因扩增
          • 概述
            • 原癌基因还可因某种原因 自身扩增而过度表达
            • 在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织的肿瘤细胞中, 有时见到的 双微体 (DMs) 和染色体上的 均染区 (HSRs) , 就是原癌基因 DNA 片段扩增的表现
          • 特殊类型
            • 双微体 (DMs)
              • 扩增的DNA脱离染色体,分散、成双的染色质小体
            • 均质染色区 (HSRs)
              • 缺少正常深、浅染色区的染色体片段
        • 染色体易位
          • 概述
            • 由于染色体断裂与重排导致原癌基因在染色体上的位置发生改变, 使原来无 (低) 活性的原癌基因 易位 至启动子、增强子等附近，形成 融合基因，产生异常的蛋白而使细胞转化
          • 举例
            • Burkitt淋巴瘤
              • 8 ; 14易位
              • c-myc基因易位到14号染色体的免疫球 蛋白重链基因附近, 使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制 之下, 其活跃的功能活性使c-myc基因转录活性明显增高。增多的 myc蛋白使一些控制生长的基因活化, 最终导致细胞恶变
            • 慢粒白血病
              • 9；22易位
              • 融合基因bcr-abI
    • 原癌基因 激活的可能途径
      • 原癌基因被激活后其致癌机制主要表现在以下 三个方面
        • ①出现新的表达产物，即原来不表达的基因开始表达
        • ②出现异常的表达产物
        • ③出现过量的正常表达产物
        • 这些作用最终导致正常细胞的表型改变进而转化为恶性细胞
    • 细胞 癌基因 与 肿瘤抑制基因 的比较
  • 肿瘤抑制基因
    • 肿瘤抑制基因的概念
      • 又称为抑癌基因或抗癌基因
      • 其功能是抑制细胞的增殖和促进细胞的分化
      • 当两个等位基因都因 突变或缺失 而丧失功能, 即处于纯合失活状态时, 细胞就会因 正常抑制 的解除而恶性转化
      • 许多人类 遗传型肿瘤综合征 常常有肿瘤抑制基因的缺失或失活
    • 肿瘤抑制基因的发现
    • 常见的抑癌基因
      • Rb基因
        • 概念
          • Rb基因是在研究Rb家系时发现的 ,是最早发现的肿瘤抑制基因
          • Rb基因定位于13q14.1，编码蛋白质 (pRb)有928个氨基酸组成，其分子量为110kDa
          • pRb是一种核磷酸蛋白质
        • 功能
          • pRb的主要作用是 调节细胞周期，其调节细胞周期的能力与pRb磷酸化状态有关
      • P53基因
        • 概念
          • P53基因定位于17p13.1 , 长20kb , 含有11个外显子, 编码393个氨基酸, 其分子量为53kDa
          • P53在人类50%的肿瘤都存在突变, 如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等
          • 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合
        • 功能
          • P53是”基因卫士”
            • 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录
            • 诱导细胞周期发生G1期阻滞、细胞凋亡、细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等
    • 细胞 癌基因 与 肿瘤抑制基因 的比较
  • 肿瘤转移基因 和 肿瘤转移抑制基因
    • 在细胞基因组中，具有促进肿瘤细胞浸润和/或转移潜能的基因称为肿瘤转移基因
    • 肿瘤转移抑制基因亦称抗肿瘤转移基因。由于此类基因在非转移肿瘤中呈高表达，而在转移肿瘤中低表达，故认为其与抑制肿瘤转移有关而得名
• 肿瘤发生的遗传学理论
  • 单克隆起源学说
    • 概述
      • 论点：肿瘤的发生是由单个突变的体细胞增殖而成
      • 肿瘤的细胞遗传学结果证实几乎所有的肿瘤都是单克隆起源,也就是说患者的所有肿瘤细胞都起源于一个单一的前体细胞
      • 肿瘤的发生是由单个突变的体细胞增殖而成, 也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群
    • 证据
      • 白血病和淋巴瘤的分子水平分析, 表明所有肿瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排, 暗示它们来源于单一起源的B细胞或T细胞
      • 在证明活性和失活的X染色体研究方面, 对女性肿瘤的研究发现, 某种肿瘤的所有癌细胞都有相同失活的X染色体, 表明它们是单一细胞起源
      • 肿瘤细胞学研究中发现, 肿瘤的所有细胞都具有相同的标记染色体, 再次证明恶性细胞的单克隆起源
  • 二次突变学说
    • 概述
      • 一个正常细胞转化为肿瘤细胞, 必须经过两次或两次以上的基因突变。
      • 第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传得来, 为合子前突变, 也可能发生在体细胞
      • 第二次突变则均发生在体细胞
    • 举例
      • 视网膜母细胞瘤 (RB)
        • 为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿,70%患者2岁之前就 诊 ,恶性程度高 ,可随血运转移,也能直接侵入颅内
        • 致病基因Rb位于13q14
        • 分为 遗传型 和 散发型
          • 遗传型: 常双眼发病, 发病早, 常1岁左右发病（发病时间早，多发病灶）
          • 散发型: 多为单眼发病, 发病晚, 2~3岁以后发病（发病时间晚，单发病灶）
    • 二次突变学说的主要论点(两次打击学说)
      • 生殖细胞突变+体细胞突变 → 遗传性 肿瘤
        • 遗传性肿瘤病例中，第一次 突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二次 突变随机发生在体细胞中
        • 在这种情况下,双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形成肿瘤
      • 正常体细胞两次突变 → 散发性 肿瘤
        • 非遗传性肿瘤是 同一个体细胞发生两次独立的突变, 而在双侧视网膜同一细胞发生二次突变的可能性较小
  • 多步骤遗传损伤学说
    • 概述
      • 在细胞癌变过程中, 不同阶段发生不同的基因突变, 癌症的最终形成需要这些事件的共同发生
      • 肿瘤发生是一个多阶段逐步演进的过程, 肿瘤细胞 是正常细胞经历一系列进行性的基因突变逐渐演变而成的, 这些突变有的来自种系细胞遗传, 有的源于体细胞。
    • 举例
      • 结肠癌
  • 肿瘤发生机制的新近研究
    • 端粒-端粒酶假说
      • 端粒是细胞有丝分裂的时钟 (mitotic clock) , 在细胞有丝分裂过程中, 端粒DNA不断丢失而 使端粒缩短, 当端粒缩短到一定程度时, 多数细胞由于 端粒太短而失去功能并死亡, 但极少数细胞, 如胚胎细胞和生殖细胞, 由于存在端粒酶活性, 具有不断分裂的能力。
      • 端粒酶的激活可以维持端粒的长度 , 从而使细胞获得无限增殖的能力 , 因此端粒酶被认为是迄今发现的最为广泛的肿瘤标志物 , 同时也成为当今最引人注目的抗肿瘤治疗的新靶点之一
    • 其他