导图社区 医学遗传学-表观遗传学
这是一篇关于13 表观遗传学的思维导图,主要内容包括:表观遗传的生物学意义,表观遗传与衰老,表观遗传与疾病,表观遗传学现象,表观遗传修饰机制,表观遗传学的定义及其特点,概念。
编辑于2024-05-29 22:31:0313 表观遗传学
概念
现实思考
英国一对同卵双胞胎一个患有白血病,而另一个却身体健康
克隆出来的宠物和被克隆的拥有不同性状
除了人类庞大的基因组之外,还有一套凌驾于基因组之上的系统来调控基因的表达
这个系统在生物学上叫做表观遗传学(Epigenetics)
对中心法则的补充
表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题,即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译,以及核酸并不是储存遗传信息的唯一载体
表观遗传学的定义及其特点
概念
表观遗传
DNA序列不发生改变而基因表达水平和调控发生的可遗传变化,即通过细胞分裂来传递 非DNA序列 遗传信息 (并产生可遗传的表型) 的现象
或:基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因表达水平与功能发生改变,并产生可遗传的表型
能体现表观遗传的最明显例子:细胞的分化
表观遗传学
研究表观遗传现象的学科,即探索从基因演绎为表型的过程和机制的学科
表观遗传信息包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等,是基因表达的蛋白质的 量 的变化
经典遗传学
基因序列改变所导致的基因表达的变化,是蛋白质的 质 的变化(遵循 中心法则)
表观遗传的特点
不涉及DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释
即 非DNA序列标记
可遗传
表观遗传的变异能在细胞或个体世代间遗传
可逆性
表观遗传所涉及的DNA甲基化和组蛋白修饰过程都是可逆的
多层次、多途径
表观遗传变异的作用可发生在DNA和染色质水平,也可发生在复制、转录、转录后及翻译后水平
表观遗传修饰机制
主要形式
基因 选择性转录表达 的调控
DNA甲基化
组蛋白修饰
甲基化
乙酰化
其它修饰
染色质重塑
基因 转录后 的调控
非编码RNA分子 的调节
siRNA
miRNA
piRNA
lncRNA
DNA甲基化修饰
形式
基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合(5-mC)
位置
结构基因5’端启动子区富含CpG二联核苷的区域称为 CpG岛
从位置上看,CpG岛所在区域常与 启动子 所在区域有所重叠
DNA甲基转移酶 DNMT
维持甲基化作用
DNMT1,在DNA复制中维持DNA甲基化型的存在,需要模板链指导
形成甲基化作用
DNMT3a 和 DNMT3b,从头开始合成5-mC,不需要模板链指导
当一个甲基化的DNA复制时,新合成的DNA双链呈 半甲基化,即只有母链有完整的甲基化标记,而另一条链会经过DNMT1的催化在与母链上5-mC对称的位置上使相应的胞嘧啶甲基化
DNA甲基化的功能
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍 转录因子复合体 与DNA的结合,所以DNA甲基化一般与 基因沉默(gene silence)相关联
即一旦基因调控元件所在区发生甲基化,则DNA的转录功能会受到阻碍甚至失去转录功能
启动子区域的CpG岛的非甲基化状态对相关基因的转录是 必需的
去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联
案例
分析
脆性X染色体综合征
是一种以智力低下为主要症状的遗传性智力障碍综合征
发病率仅次于唐氏综合症
致病基因
位于Xq27.3的脆性X智障基因FMR1
组蛋白修饰
概述
构成核小体的组蛋白氨基端可被多种酶进行各种修饰,如磷酸化、乙酰化和甲基化和泛素化等,组蛋白氨基端的大量修饰形成不同的组合,构成了可被转录复合物识别的组蛋白密码(histone code)
其中 乙酰化 和 甲基化 是最重要的修饰方式
组蛋白修饰与基因转录
组蛋白中不同氨基酸残基的 乙酰化 一般与染色质的 活化 相关
组蛋白 甲基化 主要发生在H3和H4的 Lys 和 Arg残基上,可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。(如:H3K9抑制,H3K4活化)
表观遗传修饰是 可逆 的修饰
如:组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase, HDAC)协调催化完成
与甲基化修饰的对比
非编码RNA分子的调节
概念
RNA的最新分类
编码RNA:mRNA
非编码RNA noncoding RNA, ncRNA
不具有编码功能的RNA分子,被称为非编码RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)
miRNA的作用机制
表观遗传学现象
主要类型
基因组印迹
染色质重塑
X 染色体失活
假基因和内含子
基因表达的重新编程
基因组印迹
概念
是指来自 父方 和 母方 的等位基因在通过 精子 和 卵子 传递给子代时发生了修饰,使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表达特性
这种修饰常为DNA甲基化修饰,也包括组蛋白乙酰化、甲基化等
一般而言,被修饰的等位基因称印迹基因,常为失活状态从而使后代呈现出亲代来源依赖性单等位基因表达的现象
印迹基因
在小鼠中已发现>80个印迹基因
一般认为在人中具有大致相等数量的印迹基因
基因表达谱的分析结果表明可能有更多的印迹基因
主要功能: 出生前的生长发育
父系基因的表达 → 胚胎发育能力增强
母系基因的表达 → 胚胎发育能力削弱
在特定细胞系及神经发育方面有重要功能
遗传印迹相关疾病
Angelman syndrome
Prader-Willi Syndrome
印记中心ICs
染色质重塑
概念
是指 染色质 位置、结构 的变化,主要包括紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动造成染色质的解压缩,从而暴露了基因转录启动子区中的顺式调控元件,为反式作用因子与之结合提供可能
染色质重塑过程由三类结构所介导
组蛋白共价修饰复合体
核心组蛋白N端尾部的共价修饰进行催化
ATP依赖型的核小体重塑复合物
通过水解的能量交换组蛋白,使核小体重定位或被去除
DNA甲基化
标记顺式调控序列从而调节转录因子与DNA的相互作用,或者形成不活跃的染色质结构发挥作用
X染色体失活
概述
1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说,并认为这是一种基因剂量补偿的机制
Lyon假说
X失活是典型的表观遗传现象
是以 整条染色体 为靶标的表观遗传修饰的一个特例
X失活中心 Xic
定位于Xq13.3
Xic长约1Mb,包括4个已知基因
Xist、Xce、Tsix 和 DXPas34
关键基因:XIST
Xist转录生成的RNA将所在的X染色体整体包裹,启动异染色质化和失活过程
X染色体失活从Xic区段开始启动,然后扩展到整条染色体
失活的X染色体有两个显著特点
一是 组蛋白H4 不被乙酰化
二是 CpG岛 的高度 甲基化
假基因和内含子
概念
假基因
假基因 是与有功能的基因在核苷酸顺序的组成上非常相似,却不具有正常功能的基因
假基因具有调节基因表达的作用,包含着许多重复多次的DNA序列,能够阻止特定的基因被打开,进而干预细胞的基因沉默机制
内含子
内含子 参与了RNA介导的细胞调节功能
内含子可调节真核生物mRNA的选择性剪切,还可以产生有功能活性的RNA
基因表达的重新编程
概述
对于一个生物机体来讲,所有结构和功能各不相同的细胞虽具有完全一样的基因组,却有着不同的基因表达模式
与组织和细胞特异性的基因表达模式的建立和维持相关的细胞信息,必须是可以通过细胞分裂而遗传的,同时也应该具备被删除和重建的潜在可能性
在细胞分化过程中,施加在基因组的发育限制并不是永久的遗传改变,而是可逆的表观遗传修饰
表观遗传的修饰机制:实现选择性的基因表达
表观遗传与疾病
表观遗传与肿瘤
正常细胞中,在常染色质中活跃的转录基因未发生甲基化,异染色质和被甲基化基因的表达被抑制
癌细胞中,抑制被解除,肿瘤抑制基因沉默,癌基因表达
基因 启动子 区的CpG岛在 正常 状态下一般是非甲基化的,当其发生甲基化时,常导致基因转录沉默,使重要基因如抑癌基因、DNA修复基因等丧失功能,从而导致正常细胞的生长分化失调以及DNA 损伤不能被及时修复
表观遗传与衰老
概述
随着年龄的增长DNA甲基化明显降低,且大部分5-mC出现在DNA重复序列中
表观遗传的生物学意义