药理学传出神经药物

这是一个关于药理学传出神经药物的思维导图，介绍了主要支配心脏、平滑肌、腺体等效应器的交感神经系统和副交感神经系统。探讨了植物神经系统/自主神经系统和肠神经系统的功能。在传出神经的解剖学分类方面，脑图区分了胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经，并列出了它们各自的递质类型：乙酰胆碱Ach和去甲肾上腺素NA。还概述了传出神经系统药物的作用方式和分类，包括它们如何直接影响递质的生物合成、转化、释放、再摄取和贮存，以及它们如何直接作用于受体。

传出神经

• 胆碱受体激动药
  • 胆碱受体
    • 副交感神经节后纤 维支配的效应器
      • 毒蕈碱型胆碱受体(M受体)
        • M1受体
          • 胃壁细胞→胃酸分泌
        • M2受体
          • 心肌→心肌收缩力、 心率降低
        • M3受体
          • 血管平滑肌→松弛， 平滑肌→收缩
    • 神经节 骨骼肌细胞
      • 烟碱型胆碱 受体(N受体)
        • Nn受体(神经节)
        • Nm受体(骨骼肌)
  • 直接作用的拟胆碱药
    • M、N受体激动药: ACh (工具药)
      • M胆碱受体激动药
        • 胆碱酯类
          • M、N受体均兴奋,但以M受体为主
          • 乙酰胆碱ACh
            • 胆碱能神经递质,极易被AChE水解。
            • 脂溶性差,不易通过血脑屏障。
            • 大剂量静脉注射才出现药理作用
            • 作用广泛,选择性差,无临床实用价值,仅用做工具药。
            • 药理作用
              • 1.心血管系统
                • (1)舒张血管:静注小剂量,全身血管舒张
                • ( 2 )减弱心肌收缩力——负性肌力作用
                  • ↓心房肌收缩性(ACh直接作用于M2受体)
                  • ↓心室肌收缩性
                • ( 3 )减慢心率—— 负性频率作用:舒张期自动除极化延缓,窦性心率减慢
                • (4)减慢房室结和浦肯野纤维传导——负性传导作用
                  • 抑制Ca2+内流,延长房室结和浦肯野纤维的不应期,
                • (5)缩短心房不应期: K+外流增加,复极加快
              • 胃肠道
                • 兴奋胃肠道平滑肌,↑张力、↑收缩幅度。恶心、呕吐、嗳气、腹痛、排便等
              • 泌尿道
                • 增加泌尿道平滑肌蠕动,膀胱逼尿肌收缩;外括约肌舒张
                  • 促进膀胱排空
              • 腺体:↑分泌。泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体、汗腺等
              • 眼:瞳孔收缩，调节痉挛(近视)
              • 支气管平滑肌:收缩
              • 2. N样作用(剂量稍大,激动N受体)
                • (1)兴奋N节的Nn受体
                • (2)兴奋肾上腺髓质Nn受体,肾.上腺素释放↑
                • (3)兴奋骨骼肌Nm受体:肌肉收缩,甚至颤动
              • 3.中枢神经系统:不易通过血脑屏障,中枢作用少
          • 乙酰胆碱结构改造得到的胆碱类激动剂
            • 醋甲胆碱(methacholine)又称乙酰甲胆碱
              • 特点:
                • ●水解速度慢,作用时间较ACh长;
                • ●对M胆碱受体有相对选择性;
                • ●心血管系统作用明显。
              • 用途:口腔黏膜干燥症。
              • 禁忌症:冠状动脉缺血、支气管哮喘、溃疡病患者。
            • 卡巴胆碱
              • 特点:
                • ●又称氨甲酰胆碱
                • ●属全拟胆碱药,不易被AChE水解,作用时间长;
                • ●选择性差,对M、N胆碱受体均有激动作用,阿托品的解救效果差;
                • ●对膀胱和肠道平滑肌作用明显。
              • 用途:
                • 术后腹气胀和尿潴留(皮下注射,禁静注) ;
                • 局部滴眼,治疗青光眼。
            • 贝胆碱
              • 特点:
                • 比ACh稳定,不易被AChE水解;
                • 选择性作用于胃肠道和泌尿道平滑肌,心血管作用弱;
                • 可口服和注E射。
              • 用途:
                • 术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留。
        • 生物碱类
          • 主要兴奋M胆碱受体
          • 毛果芸香碱
            • 药理作用:激动M胆碱受体
              • 对眼的作用
                • (1)缩瞳
                  • 兴奋瞳孔括约肌.上的M,受体,括约肌收缩,瞳孔缩小
                • (2)降眼压
                  • 瞳孔括约肌收缩,虹膜拉向中央,虹膜根部变薄,前房角间隙扩大,房水流出通畅一→ 治疗青光眼
                • (3)调节痉挛(近视)
                  • 悬韧带受睫状肌控制。睫状肌有环状和辐射状肌,环状肌优势支配( M受体)
                  • 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛，晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛
              • 对腺体的作用
                • 较大剂量(皮下注射10~ 15mg) , 可使汗腺、唾液腺分泌增加。也使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏液分泌增加
                  • 治疗抗胆碱药阿托品中毒以及颈部放疗后的口腔干燥
              • 临床应用
                • 1.青光眼
                  • -闭角型青光眼。(1 ~ 2%毛果芸香碱)
                  • -开角型青光眼早期
                • 2.虹膜睫状体炎
                  • 与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连
                • 3.其他
                  • 口腔粘膜干燥症
                  • 抗胆碱药阿托品中毒
                • 不良反应
                  • 眼科局部用药无明显不良反应
                  • 剂量过大可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗
                • 注意事项
                  • 滴眼时压迫眼内眦,防止药液吸收产生副作用
          • 槟榔碱
          • 毒蕈碱
            • 经典M胆碱受体激动药
            • 从捕蝇蕈中提取,含量低
            • 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分
            • 误食了含毒蕈碱的毒蕈
              • 症状: M样症状,胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状
                • 包括:流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。
              • 处理:
                • (1)洗胃
                • (2)阿托品1-2mg ,每隔30min肌内注射一-次
    • N受体激动药
      • 烟碱(nicotine,尼古丁)
        • 液态生物碱,脂溶性极强,可经皮肤吸收
        • 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体,作用呈双相性。小剂量兴奋,大剂量抑制
        • 作用广泛、复杂,无临床实用价值,有毒理学意义
        • 长期吸烟与许多疾病有关:肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等
  • 抗胆碱酯酶药
    • 不直接作用于胆碱受体,通过 抑制胆碱酯酶,使ACh破坏减 少,积聚ACh发挥拟胆碱作用。
    • 胆碱酯酶
      • 乙酰胆碱酯酶(AChE)
        • ●AChE又称为真性胆碱酯酶,主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙, 尤其是运动神经终板突触后膜的皱褶中,也存在于胆碱能神经元和红细 胞内。特异性高，活性强,是水解ACh必需的酶
      • 丁酰(假性)
        • ●丁酰胆碱酯酶( pseudocholinesterase , BChE ) : 主要存在于血浆， 对ACh特异性低
      • AChE水解ACh分三步:
        • 1. ACh+AChE- 复合物: ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头,以静电引力与酶的阴离子部位结合,同时ACh羰基碳与酶酯解部位丝氨酸羟基结合
        • 2.复合物-→胆碱+乙酰化AChE
        • 3.乙酰化AChE - >乙酸+ AChE (复活)
    • 易逆性抗AChE药:开发及临床使用
      • 新斯的明( Neostigmine )
        • 体内过程
          • 吸收:化构中含季铵基团,脂溶性低,口服吸收少且不规则,需 大剂量，用药以注射为主。F:1%~2%
          • 分布:注射剂; t1/2 : 1.2h。一般肌注
            • 不易通过BBB->无明显CNS作用;
            • 不易通过角膜->无眼局部作用。
          • 代谢:肝
          • 肾排泄
        • 药理作用
          • 对骨骼肌和平滑肌选择性较强
          • 可逆性抑制AChE→ACh↑→兴奋M , N受体
            • 兴奋M受体
              • ①平滑肌兴奋
                • 胃肠道、膀胱逼尿肌兴奋(较强) →治术后腹气胀、尿潴留。但禁用于机 械性肠梗阻、尿路梗塞
                • 支气管收缩较弱->禁用于支气管哮喘
              • ②心脏: FC↓→CO↓, HR↓→治阵发性室上性心动过速(兴奋迷走神经无效时)
                • 减慢心率:抑制AChE ,间接激动心肌M受体。
            • 兴奋Nm- R
              • 直接兴奋骨骼肌运动终板上N2 - R;
              • 促进运动神经末梢释放ACh
              • 抑制AChE，ACh破坏↓, ACh积聚
                • 骨骼肌兴奋→治疗重症肌无力
        • 临床应用
          • 重症肌无力
            • 胆碱受体受损
            • 骨骼肌进行性无力
          • 术后腹气胀、尿潴留:促进排尿、排气
          • 解救竞争性肌松药中毒
          • 阵发性室上性心动过速
        • 不良反应
          • 过量易致胆碱能危象(cholinergic crisis) :出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、心动过缓,肌肉震颤、呼吸困难等
          • 胃肠道:.上腹部不适,恶心、呕吐、腹痛腹泻
          • 解救:洗胃，早期维持呼吸，常规给予阿托品
          • 禁用:机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘患者
      • 毒扁豆碱( Physostigmine )
        • 叔胺类化合物,脂溶性较高,口服吸收,可进入中枢。
        • 可通过血脑屏障，对CNS小剂量兴奋，大剂量致呼吸麻痹
        • 作用选择性低,很少全身用药
        • 主要用途为局部治疗青光眼: 0.05%溶液滴眼
          • 起效快、作用强而持久
          • 睫状肌收缩致头痛,不耐受
          • 后改用毛果芸香碱维持
    • 难逆性抗AChE药:毒/无临床价值
      • 有机磷酸酯类(Organophosphate)
• 抗胆碱药
  • M胆碱受体阻断药
    • 阿托品类生物碱
      • 阿托品
        • 选择性的M胆碱受体阻断药
        • 对M受体有较高选择性
        • 对M受体各亚型的选择性较低
        • 大剂量对神经节的N受体也有阻断作用
        • 体内过程
          • 口服吸收迅速, 1小时达峰值,维持3-4小时
          • 分布:全身，可通过胎盘屏障和血脑屏障; F : 50%，t1/2:2-4小时
          • 肾排泄
          • 眼科局部应用可维持数日(约7天)
        • 药理作用
          • 阻断M> N1 >>> N2受体
          • 止泌、扩瞳、解痉、快心/扩管、兴奋(中枢)、解毒
          • 各器官的敏感性不同 随剂量增加可依次出现:
            • 腺体分泌↓→瞳孔扩大和调节麻痹→平滑肌舒张→ 心率↑→中枢症状
        • 药理作用-临床用途-不良反应
          • • 抑制唾液腺分泌
          • • 扩瞳
            • 升眼压
            • 调节麻痹
          • • 阿托品能松弛许多内脏平滑肌,对过度活动及痉挛者， 其松弛作用较明显
          • • 房室传导加快
          • • 较大剂量扩张血管
          • • 中枢神经系统兴奋与阻断M2受体及促进突触前膜ACh释放有关
        • 阿托品:及旱、足量、反复，至“阿托品化
          • 1)皮肤干燥，面色潮红
          • 2)瞳孔散大
          • 3)肺部哕音显著减少或消失
          • 4) 心率加快至120~140次/ min
          • 5)意识障碍减轻或昏迷开始苏醒，轻度躁动不安
          • 阿托品第一天用量常超过200 mg，达到阿托品化，并维持48 h
        • 阿托品中毒的解救
          • 极量:po:1mg/次，3mg/天，scoriv:2mg/次
          • 最低致死量:成人80~130 mg，儿童约10 mg
          • 口服中毒，立即洗胃、导泻，促进毒物排胄
          • 使用毒扁豆碱1~4mg (小儿0.5mg)缓慢静滴。对抗阿托品
          • 中毒症状(包括谵妄与昏迷)慢!反复给药!
          • 中枢兴奋时，可用地西泮对抗，不可使用吩噻嗪类药物
          • 人工呼吸、物理降温(儿童更重要)
      • 东莨菪碱
        • 作用特点
          • 抑制CNS作用强(镇静催眠)、欣快作用
            • 抑制腺体分泌>阿托品
        • 临床应用
          • 1.麻醉前给药:
            • 优于阿托品
          • 2.晕动病(与苯海拉明合用)及妊娠呕吐、放射病呕吐
          • 3.抗帕金森病(中枢抗胆碱作用:缓解流涎、震颤、肌僵直)
          • 4.中药麻醉:洋金花的主要成分，华佗“麻沸散“
      • 山莨菪碱
        • 药理作用
          • 解除血管平滑肌痉挛作用较强;
          • 解除内脏平滑肌痉挛≈阿托品;
          • 抑制唾液分泌和扩瞳作用较弱;
          • 不易通过血脑屏障，中枢作用很弱。
        • 临床应用：感染性休克、内脏平滑肌绞痛
    • 合成及半合成衍生物
      • (一)合成扩瞳药
        • 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品
          • 有扩瞳及调节麻痹的作用，作用短暂; 主要用于一般的眼科检查
          • 有扩瞳及调节麻痹的作用，作用短暂
          • 主要用于一般的眼科检查
      • (二)合成解痉药
        • 季铵类:异丙托溴铵
          • 1.非选择性M-R阻断药
          • 2.对支气管M胆碱受体的选择性较高
          • 3.具有扩张支气管的作用，主要用于慢性阻塞性肺部疾病和支气管哮喘
        • 季铵类:溴丙胺太林(普鲁本辛)
          • 对胃肠道M胆碱受体的选择性较高
          • 用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛
          • 也用于遗尿症及妊娠呕吐
        • 叔胺类:贝那替嗪(胃复康)
          • 有镇静作用，适于兼有焦虑症的溃疡患者
      • (三)选择性M受体阻断药
        • 哌仑西平和替仑西平
          • 选择性阻断胃壁细胞上的M1、M4受体， 抑制胃酸及胃蛋白酶分泌
            • 用于消化道溃疡; 不易进入中枢
            • 治疗量较少出现口干和视力模糊，无阿托 品样中枢兴奋作用
• 肾上腺素受体激动药
  • 是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相 似的药物,与肾上腺素受体结合并激动受体,产生肾上腺素样作 用，又称拟肾上腺素药。 它们都是胺类,作用亦与兴奋交感神经的效应相似,故又称拟交感胺类。
  • 构效关系及分类
    • 基本化学结构: β-苯乙胺 (由苯环、碳链和氨基组成)
    • 分类
      • 1. α受体激动剂
        • a1、 a2受体激动药:去甲肾上腺素( NA/NE )
        • a1受体激动药:去氧肾.上腺素
        • a,受体激动药:羟甲唑啉,可乐定
      • 2. α、β受体激动剂
        • 肾上腺素( AD)、多巴胺( DA)、麻黄碱
      • 3.β受体激动剂
        • β1、β2受体激动药:异丙肾上腺素(ISO )
        • β1受体激动药:多巴酚丁胺
        • β2受体激动药:沙丁胺醇
  • α肾上腺素受体激动药
    • 去甲肾上腺素( noradrenaline , NA )
      • 体内过程
        • 1.吸收
          • 口服不产生吸收作用,因迅速被肠液破坏
          • 不肌注和皮下注射,因强烈血管收缩,可引起局部组织缺血坏死
          • 临床上一般采用ivgtt
        • 2.消除主要被COMT , MAO破坏
        • 3.肝脏是外源性NA代谢的主要器官
      • 药理作用
        • 非选择性激动α1和α2-R ,对心脏β1-R作用较弱,对,β2-R无作用 收缩血管,兴奋心脏,升高血压
        • 1.血管
          • 血管收缩:激动血管a1-R ,使全身小动脉和小静脉收缩,皮肤、粘膜>肾>肝、肠>骨骼肌(冠状动脉除外)
          • 冠状血管舒张
            • ①心肌的代谢产物(如腺苷)增加
            • ②血压升高,提高了冠状血管的灌注压力,冠脉流量增加
        • 2.心脏
          • 离体:心肌收缩力↑,传导↑,心输出量↑,心肌耗氧量↑,HR↑
          • 整体:血管收缩Bp↑一反射性心率↓ ,总外周阻力↑-心输出量不变或降低
          • 过大剂量,心脏自动节律性↑,出现心律失常(弱于AD )
        • 3.血压
          • 小剂量一 兴奋心脏,心输出量↑,收缩压↑,舒张压不变，脉压差变大
          • 较大剂量一血管强烈收缩外周阻力↑↑-收缩压↑,舒张压↑↑,脉压差变小
        • 4.其它
          • 对机体代谢影响小,大剂量时出现血糖↑ 对中枢作用较AD弱 增加孕妇子宫收缩频率
      • 临床应用
        • 1.休克
          • 神经源性休克早期,短时间应急
          • 用NA iv ,使收缩压维扶12kPa左右,保证心、脑等重要器官血液供应
        • 2.低血压症状
          • 嗜铬细胞瘤切除后低血压;
          • 麻醉药、镇静催眠药、吩噻嗪类中毒引起的低血压
        • 3.上消化道出血
          • 1-3mg稀释分次Po (局部作用) , 剧烈收缩食道或胃粘膜血管,产生止血作用
      • 不良反应
        • 1.局部组织缺血坏死
          • 停止注射或更换部位,热敷
          • 0.25%普鲁卡因局部封闭, α受体阻断剂(酚妥拉明)
        • 2.急性肾衰竭:用药期间监测尿量,保持25 mL/h以上
      • 禁忌证
        • 高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、少尿、无尿、严重微循环障碍及孕妇
  • α、β肾上腺素受体激动药
    • 肾上腺素AD
      • 肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌,先合成去甲肾上腺素,经苯乙胺-N-甲基转移酶( PNMT )甲基化,生成肾上腺素
      • 体内过程
        • 口服无效 ,皮下注射吸收缓慢 ,维持 1h ;肌注吸收快 ,维持10~30 min
        • 由COMT、MA0分解,代谢物和少量原形经肾排出
      • 药理作用
        • 1.心脏:激动心脏β1-R,作用快、强
          • 心率↑,心肌收缩性↑,输出量↑,传导加速
          • 心肌能量代谢提高,易引起心律失常(期前收缩、室颤)
        • 2.血管:激动α、β2受体
          • 主要作用于小A及毛细血管前括约肌
          • 激动α1-R :皮肤粘膜、内脏(肾、胃肠道)血管明显收缩;对脑和肺血管作用弱
          • 激动β2-R:骨骼肌、肝脏血管、冠脉:舒张
        • 3.血压
          • 小剂量和治疗量:收缩压↑(心脏兴奋) , 舒张压不变或↓,脉压差↑
          • 大剂量:收缩压及舒张压↑
          • 在高浓度时肾上腺素对α受体敏感性>β2受体 在低浓度时肾上腺素对β2受体敏感性>α受体
        • 4.平滑肌
          • (1)支气管
            • A.支气管平滑肌上的β2受体,强大的舒张作用。
            • B.收缩支气管黏膜血管(α1) , 降低毛细血管通透性,有利于消除支气管黏膜水肿
            • C.抑制肥大细胞( β2受体)释放组胺等过敏物质
          • (2)胃肠平滑肌张力降低( β1受体占有优势)
            • 松弛，表现为胃松弛、肠张力降低、蠕动频率和幅度降低(可能的原因:激动肠 神经丛胆碱能神经末梢a2受体,抑制ACh释放)
          • ( 3 )泌尿道平滑肌
            • (+)β-R
              • 膀胱逼尿肌舒张
            • (+) α-R
              • 三角肌、括约肌收缩
          • ( 4)子宫平滑肌
            • 与性周期、充盈状态和给药剂量有关(妊娠末期可抑制 子宫张力和收缩)
        • 5.代谢
          • 1)升高血糖
            • (+) α, β2-R促进肝糖原分解,抑制胰岛素分泌,降低外周组织摄取Glucose ,血糖↑
          • 2) (+) β-R→激活甘油三酯酶→脂解↑→血中游离脂肪酸↑
        • 6.中枢神经系统
          • 不易透过血脑屏障,
          • 治疗量:不明显,大剂量:兴奋
        • 7.眼睛
      • 临床应用
        • 1.心脏骤停
          • 在采取综合措施的前提下,心室内注射AD
        • 2.过敏性休克(青霉素过敏、食物,花粉)
          • 1）①小血管扩张,毛细血管通透性↑, 血浆容量和外周阻力↓,血压↓
          • ②支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿→呼吸困难
          • ③心脏抑制
          • 2)支管哮喘:控制急性发作
            • 对支气管的舒张作用强大:①激动支气管平滑肌的β2受体
            • ②抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺
            • ③收缩支气管粘膜血管(α1) ,降低毛细血管的通透性
            • 有利于消除水肿、减少渗出。
          • 3)血管神经性水肿及血清病:缓解症状
        • 3.局部应用:与局麻药配伍及局部止血
        • 4.青光眼:降低眼内压,肾上腺素通过受体介导机制增加房水经小梁网通道流出
          • 在眼科主要用其血管收缩,瞳孔散大和降低眼内压的作用。尽管肾上腺素用于治疗原发及继发开角型青光眼已有很长的历史,关于该药的研究较多,但至今为止，关于该药的作用机制仍有争论
      • 不良反应
        • 心悸、烦躁
        • 血压升高、甚至脑出血
        • 心肌缺血、心律失常
        • 心室纤颤
        • 禁用
          • 高血压
          • 脑动脉硬化
          • 器质性心脏病
          • 糖尿病
          • 甲亢
    • 多巴胺( dopamine，DA )
      • 体内来源
        • 合成NA的前体物,药用品为人工合成,属儿茶酚胺
      • 体内过程
        • 口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢, iv滴注,不易通过血脑屏障,半衰期短
      • 药理作用
        • 1.心血管:与浓度有关
          • 激动D1> β1> α1,促NA释放
          • 低浓度:(+)肾、肠系膜和冠脉上的D1-R ,血管扩张,血管阻力↓
          • 高浓度: (+ ) α-R占主要优势,显著收缩血管
            • (+)激动心脏β-R
            • ( + )神经末梢释放NA ,使心收缩力增强;心输出量增加，心率加速。血压升高
        • 2.肾脏
          • 激活D1受体→肾血管扩张→肾血流→滤过率↑→排钠排水→利尿 直接抑制重吸收
          • 大剂量激活α1受体,收缩肾血管→少尿
      • 临床应用
        • 1.抗休克
        • 2.急性肾功能衰竭
          • 与利尿剂合用疗效较好
      • 不良反应
        • 1.治疗量- -般较轻,如恶心、呕吐等
        • 2.剂量大或静滴过快可引起心律失常,肾血流减少,肾功能下降等,一旦发生应及时减速减量或停药。必要时可用酚妥拉明
    • 麻黄碱( ephedrine )
      • 体内来源
        • 中药麻黄中提取的生物碱,药用人工合成品
      • 药理作用
        • 激动a、受体,并促进肾.上腺素能神经末梢释放NA
        • 与AD比较,本药的特点
          • 1.化学性质稳定,口服有效
          • 2.拟肾上腺作用温和而持久
          • 3.中枢兴奋作用较显著
          • 4.易产生快速耐受性
      • 临床应用
        • 1.防治支气管哮喘发作和轻症的治疗
        • 2.治疗鼻黏膜充血所致鼻塞
        • 3.防治某些低血压状态:如硬膜外麻醉和腰麻所引起低BP
        • 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状
      • 不良反应
        • 中枢兴奋症状。禁忌症同AD
  • β肾上腺素受体激动药
    • 异丙肾上腺素( isoprenaline )
      • β、β2受体激动药
      • 体内过程
        • 口服无效,在肠粘膜与硫酸基结合失效
        • 舌下含药舒张局部血管,吸收迅速
        • 气雾剂吸入给药,吸收较快
        • 在肝及其它组织中被COMT代谢,少被MAO代谢,较少被NA能神经所摄取,故作用较AD长
      • 药理作用
        • 对β-R有强大的激动作用,对β1和β2-R选择性低,对α-R几乎无作用
        • 1.心脏:典型β-R激动作用,正性肌力和正性频率
          • 与AD比较,加快HR、加速传导作用较强,显著兴奋窦房结,能引起心律失常
        • 2.血管和血压:舒张血管,激动β2-R舒张骨骼肌血管,也舒张冠状血管
          • 小剂量,收缩压↑,舒张压↓,脉压差加大
          • 大剂量,扩血管后回心血量减少,血压下降
        • 3.支气管平滑肌
          • 激动2-R ,舒张支气管平滑肌比AD略强,也能抑制组胺等过敏物质释放。但对支气管粘膜血管无收缩作用,故消除粘膜水肿不如AD。
        • 4.其他:增加组织耗氧量
          • 与AD比,升高血中游离脂肪酸作用相似,而高血糖作用较弱
      • 临床应用
        • 1.心脏骤停
          • 心室自身节律缓慢、高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停。0.2 ~ 1mg作心内注射,常与NA或间羟胺合用作室内注射
        • 2.房室传导阻滞: II. 1度房室传导阻滞(舌下含药, ivgtt)
        • 3.支气管哮喘:急性发作,舌下或喷雾给药,快而强
        • 4.休克:已少用
      • [不良反应及禁忌症]
        • 心悸、头晕、皮肤潮红等常见,增加心肌耗氧，诱发心律失常、心肌梗死等,特别是支气管哮喘患者。禁用于:冠心病、心肌炎和甲亢等
• 肾上腺素受体阻断药
  • 概念:又称肾上腺素受体拮抗剂，能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用
  • α肾上腺素受体阻断药
    • 概念:能选择性地与α受体结合,其本身不激动或较少激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与a受体结合,从而产生抗肾上腺素作用
    • 非选择性α肾上腺素受体阻断药
      • 1.短效类:
        • 酚妥拉明（又名立其丁/竞争类）
          • 本类药物以氢键、离子键与范德华引力与受体结合 结合力弱,易解离,作用温和,维持时间短
          • 体内过程
            • 生物利用度低 ,口服效果仅为注射给药的20% ,常肌注或静脉给药
            • 口服后30 min血药浓度达峰值,作用维持约3~6 h ;肌内注射作用维持30 ~ 45 min
            • 药物在体内迅速代谢,大多以无活性的代谢物由尿排出
          • 药理作用
            • 对α1和α2受体具有相似亲和力
            • 1.血管
              • 血管扩张,血压下降,静脉和小静脉明显,也舒张小动脉，肺动脉压下降尤为明显
              • 机制
                • ①阻断血管平滑肌的α受体
                • ②直接扩张血管作用
            • 2.兴奋心脏
              • 机制
                • 血压下降
                  • 反射性（+）交感神经
                • 阻断突触前膜α2受体
                  • NA释放
                • 兴奋心脏β1受体
            • 3.其他
              • 拟胆碱样作用
                • 激动M受体,兴奋胃肠道平滑肌，胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加
                  • 皮肤潮红胃十二指肠溃疡、胃炎病人慎用
              • 组胺样作用
                • 激动H1、H2受体，胃酸分泌↑、皮肤潮红
          • 临床应用
            • 1.外周血管痉挛性疾病
              • 如肢端动脉痉挛性病(雷诺氏病)、手足发绀和血栓闭塞性脉管炎。
              • 雷诺综合征
                • 雷诺现象和雷诺病合称为雷诺综合征 ，是由于间歇性末梢小动脉 痉挛、管腔狭窄引起的一种血管疾病
            • 2.静脉滴注NA外漏
            • 3.休克
              • 解除血管痉挛
              • 扩张血管,↓外周阻力,↑血液灌注,改善微循环;↑心输出量
              • 增加心输出量,↓肺循环阻力,防止肺水肿发生
              • 用药前必需补足血容量,适用于感染性、心源性、神经源性休克
            • 4.充血性心力衰竭和急性心肌梗塞
              • 机制
                • 扩张血管,↓外周阻力及心脏后负荷,心输出量↑,心肌耗氧量↓,心力衰竭减轻
            • 5.嗜铬细胞瘤
              • 嗜铬细胞瘤所引起的高血压及高血压危象
                • ( 5mg + 5%葡萄糖20 mL i.v)
              • 嗜铬细胞瘤的鉴别诊断(少用) : 酚妥拉明可使血压下降
            • 6.药物引起的高血压
              • 拟交感胺药物
            • 7.其他
              • 口服或直接阴茎海绵体内注射用于诊断或治疗阳痿
          • 不良反应
            • 1.心血管系统症状
              • 大剂量酚妥拉明可引起直立性低血压,注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。需缓慢注射或滴注
            • 2.胃肠道反应
              • 腹痛、恶心和呕吐等,诱发或加剧消化道溃疡
            • 3.冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡患者慎用
        • 妥拉唑林
          • 阻断α受体作用与酚妥拉明相似，但较弱
          • 拟胆碱作用和组胺样作用较强
          • 可用于:外周血管痉挛性疾病、 NA静滴时药液外漏的治疗
          • 不良反应与酚妥拉明相似,但发生率高
      • 2.长效类:
        • 酚苄明（非竞争类）
          • 体内过程
            • 口服吸收差,局部刺激性强,不肌注和皮下注射, 一般静脉注射
            • 在体内环化成乙撑亚胺基才能与a受体结合,故起效慢
            • 脂溶性高 ,缓慢释放 ,排泄慢 ,作用持久，一次用药,可维持3~4天
          • 药理作用
            • 1.舒张血管、降低外周阻力
              • 明显降血压作用,强度与交感神经兴奋程度有关
            • 2.心率↑
              • 通过减压反射;阻断突触前膜α2-R ;阻滞NA再摄取
            • 3.抗5-HT和抗组胺作用
              • 高浓度
          • 临床作用
            • 1.外周血管痉挛性疾病
            • 2.抗休克:感染性休克
            • 3.治疗嗜铬细胞瘤:不宜手术或恶性
            • 4.良性前列腺增生引起的排尿困难
          • 不良反应
            • 1.直立性低血压
            • 2.反射性心动过速
            • 3.鼻塞(血管扩张引起)
            • 4.恶心、呕吐(局部刺激)
            • 5.乏力、嗜睡(中枢抑制)
    • 选择性α1肾上腺素受体阻断药
      • 临床常用哌唑嗪、坦洛新等
      • 主要用于治疗高血压病、顽固性心功能不全
      • 对动脉和静脉上的α1受体有较高的选择性阻断作用
      • 对突触前膜α2受体作用极小,降压时不会引起NA释放增多
      • 在扩张血管、降低外周阻力、血压降低的同时,加快心率的作用较弱
    • 选择性α2肾上腺素受体阻断药
      • 育亨宾( yohimibine )为科研工具药
        • 选择地阻断外周突触前膜的α2受体,并可通过血脑屏障,进入中枢神经系统,阻断中枢α2受体
        • 为选择性α2受体阻断药,也是5-HT拮抗剂
        • 作用复杂,主要用作实验研究中的工具药
        • 并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变
  • β肾上腺素受体阻断药
    • 概念
      • 能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体从而拮抗其型拟肾上腺素的作用
      • 它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗,部分药还有α受体阻断作用
    • 分类
      • 1.按对受体的选择性分:
        • ①非选择性β受体阻断药:普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔
        • ②选择性β1受体阻断药:阿替洛尔、美托洛尔
        • ③兼有α受体阻断作用的β受体阻断药,如拉贝洛尔
      • 2.按有无内在拟交感活性:
        • ①无内在拟交感活性:普萘洛尔等
        • ②有内在拟交感活性:吲哚洛尔、醋丁洛尔
      • 3.按对1受体的选择性和无ISA两种重要特性分:
        • ①1A类无内在活性的β1、β2受体阻断药，如普萘洛尔
        • ②1B类有内在活性的β1、β2受体阻断药,如吲哚洛尔
        • ③2A类无内在活性的β1受体阻断药,如阿替洛尔
        • ④2B类有内在活性的β1受体阻断药,如醋丁洛尔
        • ⑤3类α、β受体阻断药,如拉贝洛尔
    • 体内过程
      • 1.吸收:
        • 脂溶性高的药物如普萘洛尔、美托洛尔等口服易吸收,但首过消除明显,生物利用度低;而水溶性高的药物如阿替洛尔，口服吸收差,但首过消除较低，生物利用度较高。
        • 由于肝脏代谢功能的个体差异较大,故首过消除大的药物其血浆 浓度的个体差异也较大
      • 2.分布:
        • 进入血液的受体阻断药可分布到全身各组织 高脂溶性的普萘洛尔和中脂溶性的美托洛尔可进入血脑屏障
      • 3.消除:
        • 脂溶性高的受体阻断药主要在肝脏代谢,脂溶性低的受体阻断药如阿替洛尔和纳多洛尔主要以原形从肾脏排泄
    • 药理作用
      • 1.β受体阻断作用
        • (1)心血管系统
          • 1 )心脏: β受体阻断药最主要的作用
            • β受体阻断药的作用取决于机体交感神经张力
            • 心率减慢
            • 心肌收缩力减弱
            • 延缓心房和房室结传导
            • 心输出量下降
            • 心肌耗氧量下降
            • 血压略降
          • 2)血管:
            • 阻断血管上β2受体(较弱) 加上心脏功能被抑制,可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力↑ 冠状动脉、肝、肾、骨骼肌等组织器官血流量减少
          • 3)血压:
            • 对正常人血压影响不明显,而对高血压患者具有降压作用
        • ( 2 )支气管平滑肌
          • 1 )阻断支气管平滑肌的β2受体,收缩支气管平滑肌而增加呼吸道阻力
          • 2 )作用较弱,对正常人影响较少
          • 3 )在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者,有时可诱发或加重哮喘
        • ( 3 )代谢
          • ①脂肪代谢
            • 抑制脂肪分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放
          • ②糖代谢
            • 受体阻断药往往会掩盖低血糖症状如心悸等,从而延误了低血糖的及时诊断
            • 可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解
          • ③控制甲亢症状
            • 降低机体对儿茶酚胺的敏感性,抑制T4向T3转换
        • ( 4)肾素
          • 阻断β1受体,减少交感神经兴奋所致肾素的释放
          • 其作用部位可能在肾小球球旁细胞的β受体上
      • 2.内在拟交感活性作用,ISA
        • 有些β肾上腺素受体阻断药能阻断β受体外,对受体亦具有部分激动作用,即ISA 由于这种激动作用较弱,通常被其β受体阻断作用所掩盖
        • 具有ISA的受体阻断药,其激动受体的作用表现为弱的心率加速，心排出量增加等
        • ISA较强的药物在临床应用时,其抑制心肌收缩力,减慢心率和收缩支气管作用较不具ISA的药物弱
        • 具有ISA的受体阻断药的特点:
          • 对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱
          • 增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可产生心率加快和心排出量增加等作用
      • 3.膜稳定作用
        • (1)抑制细胞膜对离子的通透性
        • (2)具有局麻药(神经细胞)及奎尼丁样作用(心肌细胞)
        • (3)在高浓度时才有作用，常规量时不明显
      • 4.眼
        • 噻吗洛尔治疗青光眼,机制可能是通过阻断睫状体的β受体,减少cAMP生成，进而减少房水产生
    • 临床应用
      • 1.心律失常
        • 多种原因引起室上性和室性心律失常均有效
      • 2.心绞痛和心肌梗死
      • 3.高血压:一线用药
        • 阻断心脏β1受体,↓心肌收缩力及心输出量
        • 阻断受体使肾素分泌↓,随之↓血浆血管紧张素II水平
        • 阻断突触前膜β2受体,抑制正反馈作用,↓NA的分泌
      • 4.慢性心功能不全(充血性心衰) : 扩张型心肌病的心衰
        • ①改善心脏舒张功能
        • ②缓解由儿茶酚胺引起的心脏损害
        • ③抑制PG或肾素所致的缩血管作用
        • ④使β受体上调,恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性
      • 5.甲状腺功能亢进:普萘洛尔
      • 6.其他:
        • 噻吗洛尔减少房水形成,降低眼内压,原发性开角性青光眼
        • 普萘洛尔治疗偏头痛和酒精中毒
    • 不良反应
      • 1.心血管反应
        • 过量可致心力衰竭，心动过缓,房室传导阻滞,心脏停博等
      • 2.诱发或加重支气管哮喘
      • 3.反跳现象
        • 长期应用突然停药,引起病恶化
        • 原因:与受体上调有关(β受体数目增加,受体对递质敏感性增加)
      • 4.其他
        • 加强降血糖作用,掩盖低少数人出现的血糖而出现严重后果
    • 禁忌证
      • 禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞 和支气管哮喘的病人。心肌梗死病人及肝功能不良者应慎用
    • I类 非选择性β受体阻断药
      • 普萘洛尔( propranolol ,心得安)
        • 体内过程
          • 1. po易吸收,吸收率大于90%。首关消除率60% ~ 70%，F仅30%
          • 2.口服后1-3h血浓达高峰，t1/2为2-5h
          • 3.蛋白结合率大于90% ,易通过血脑屏障和胎盘
          • 4.主要在肝脏代谢,其代谢产物为4-羟普萘洛尔,仍具有受体阻断药的活性
          • 5.血药浓度个体差异大, 25倍
        • 药理作用
          • 1.具有较强的β受体阻断作用,对β1和β2受体的选择性很低
          • 2.无内在拟交感活性
        • 临床应用
          • 1.用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等
          • 2.可诱发支气管哮喘
          • 3.个体差异大,应从小剂量开始, 逐渐增加剂量。剂量个体化
      • 纳多洛尔( nadolo)
        • 在肾功能不全且需用受体阻断药者可首选
      • 噻吗洛尔( timolol)
        • 是目前已知的受体阻断剂作用最强者
        • 主要用于治疗青光眼(抑制房水生成)
      • 的ISA
        • 主要激动β2受体，血管扩张,有利于高血压病的治疗
    • II类 选择性β受体阻断药
      • 阿替洛尔和美托洛尔
        • 1.对β1受体有选择性阻断作用 对β2受体阻断作用较弱,但对哮喘病人仍应慎用
        • 2.主要用于治疗高血压,后者有降低心肌耗氧量的作用
  • α、β肾上腺素受体阻断药
    • 拉贝洛尔( labetalol ,柳胺苄心定)
      • 药理作用
        • 有两个光学中心，四个不同的异构体
        • 作用机制:
          • 1.兼有α、β受体的阻断作用, α受体竞争性拮抗剂，β受体非选择性阻断剂。对β受体的阻断作用是对α受体阻断作用的5 ~ 10倍
          • 2.β2受体部分激动作用,对β2受体的内在拟交感活性及药物的直接作用,可使血管舒张,增加肾血流量
          • 3.抑制神经末梢对递质的重摄取。
      • 临床应用
        • 1. 中度和重度的高血压、心绞痛
        • 2.静注可用于高血压危象。
    • 卡维地洛( carvedilol )
      • 特点:
        • 1.同时具有α1、β1和β2受体阻断活性的药物,还具有抗氧化作用
        • 2.第一个被正式批准用于治疗心衰的受体阻断药
        • 3.用于治疗充血性心力衰竭可以明显改善症状
• 传出神经系统药物的作用方式和分类
  • 传出神经系统药物的作用方式
    • 直接作用于受体
      • 激动药
      • 拮抗药/阻断药
    • 影响递质
      • 影响递质的生物合成
      • 影响递质的转化
      • 影响递质的释放
      • 影响递质的再摄取和贮存
      • 神经末梢
  • 传出神经系统药物的分类
• 传出神经系统的生理功能
• 传出神经系统的递质和受体
  • 突触的超微结构
  • 传出神经的递质
    • 乙酰胆碱Ach
    • 去甲肾上腺素NA
  • 传出神经系统的受体
    • 受体的类别
      • 胆碱受体
        • M胆碱受体（毒蕈碱性胆碱受体）
        • N胆碱受体（烟碱型胆碱受体）
      • 肾上腺素受体
      • 多巴胺受体（D受体）
    • 传出神经系统受体的结构和功能
      • M胆碱受体
        • M受体激动可抑制腺苷酸环化酶的活性，并可激活钾离子通道或抑制钙离子通道
      • N胆碱受体
        • 去极化，打开膜上电压门控离子通道，产生动作电位，导致肌肉收缩
      • 肾上腺素受体
• 概述
  • 传出神经的解剖学分类
    • 植物神经系统/自主神经系统
      • 主要支配心脏、平滑肌、腺体等效应器
      • 交感神经系统
      • 副交感神经系统
      • 肠神经系统
    • 运动神经系统
  • 传出神经系统按递质分类
    • 神经递质
    • 传出神经按递质分类
      • 胆碱能神经
      • 去甲肾上腺素能神经