《生化》第9版：3、酶

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3、酶

• 酶
• 酶分类
  • 结合酶
    • 辅因子分类
    • 辅因子成分
      • • 1、小分子有机化合物
          • 维生素PP： 硫胺素：维生素B₁ 核黄素：维生素B₂ 泛酸：VitB5、遍多酸 吡哆胺：维生素B₆的一种 生物素：VitB7、维生素H、辅酶R 钴胺素：维生素B₁₂
          • 尼克吸烟醛硫黄，午泛酰吃辅酶A， 磷酸吡哆转氨基，十二钴胺转甲基， 生物总排氧化碳，叶酸总转一碳单， 唯有辅Q又名醌，不伴维B却递氢。 （P21,5,6,12,7,叶酸，泛醌）
          • • 生物氧化：FMN和FAD也传递电子e，且是双电子双质子传递
            • 辅酶A（氨基乙硫醇+泛酸+磷酸+腺苷）
            • 缺乏维生素B12影响甲基化
            • 辅酶Q又名泛醌，是生物体内少数与B族维生素无关的辅酶，在氧化呼吸链中发挥重要作用（递氢）。
        • 2、金属离子（没考过）
• 酶的活性中心
  • 定义
    • 指酶与底物特异地结合，并催化底物的特定三维结构的区域
    • 酶形成裂缝或凹陷，深入到酶分子内部，多由氨基酸残基的疏水基团组成，形成疏水“口袋”
  • 酶活性中心组成
    • 辅酶辅基是酶活化中心的组成成分
      • 直接参与酶促反应
    • 必需基团（与酶活性相关的化学基团）
      • 结合基团（与底物形成复合物）
      • 催化基团（影响底物中某些化学键稳定性）
    • 活化中心外必需基团
      • 不参与催化、维持酶空间构象、调节剂结合部位
        • 非竞争性抑制剂作用位置
  • 同工酶
    • 同工酶是指催化相同化学反应，但酶蛋白的分子结构、理化性质、免疫学性质均不相同的一组酶，其活性中心的三维结构相同或相似
    • 意义
      • 同工酶存在于同个体不同组织中，使不同的组织具有不同的代谢特征
        • 可用于不同器官疾病的诊断
        • 可作为遗传标志，用于遗传分析研究
    • 乳酸脱氢酶（LDH）
      • 有5种同工酶：
        • LDH1，在心肌最高（一心一意）
        • LDH5，在肝脏含量较高（肝开窍于目，视力正常1.5）
        • 1心3脾5肝骨，2血2肾4肝独
    • 肌酸激酶
      • 有3种同工酶：
        • CK1在脑组织、CK2心肌、CK3骨骼肌含量高
        • 1脑2心3骨骼
• 酶的特点
  • 对比一般催化剂
    • 高效催化（极高催化效率）
    • 高度特异
      • 绝对特异性：特定结构底物（区分异构体）
        • 酶有针对底物共价键有特异性，离子键不属于共价键，不作为特异标准
      • 相对特异性：同类底物
    • 可调节性（可调节酶活性、酶量）
    • 不稳定性（蛋白质受理化因素影响）
  • 酶促反应与催化反应的比较
    • 酶催化的反应条件温和
  • 酶活性测定
    • 测定酶的活性的必要条件是保证酶促反应在最适宜的条件下进行，因此需要在最适pH、适宜温度下进行，且底物浓度应该足够
    • 大多数金属离子激活剂对酶促反应是不可缺少的，而有些酶并不需要激活剂，故激活剂不是测定酶活性必需的
• 酶催化机制
  • 酶通过促进底物形成过渡态而提高反应效率
  • 1、酶更有效地降低反应的活化能
    • 活化能
      • 指在一定温度下，1mol反应物从基态转变为过渡态所需要的自由能。
      • 是决定反应速率的内因，是化学反应的能障
    • 酶可通过降低反应的活化能，而加速化学反应速度
  • 2、酶与底物形成中间产物
    • ①诱导契合作用——使酶与底物密切结合
      • 机制：酶与底物并不一定完美契合，相互接近时，两者在结构上相互诱导、相互变形和相互适应，进而结合并形成酶-底物复合物
      • 意义：酶构象的变化有利于其与底物结合，并使底物转变为不稳定的 过渡态，易受酶的催化攻击，而转化为产物
    • ②邻近效应与定向排列——使底物定位于酶的活性中心
      • 邻近效应
        • 是指底物与酶的活动中心相互接近，有利于反应的进行
      • 定向排列
        • 是指底物与酶结合时，其受催化攻击的部位定向地对准酶的活性中心，使酶的活性中心易于诱导底物分子中的电子轨道按有利于反应的方式排列
    • ③表面效应——使底物分子去溶剂化
      • 酶的活性中心多形成疏水口袋，使底物分子去溶剂化
      • 排除水分子对酶和底物分子中功能基团的干扰性吸引和排斥，防止水化膜的形成，利于底物与酶分子的密切接触和结合
  • 酶的催化机制
    • ①普通酸-碱催化作用（质子）
      • 酶是两性解离的蛋白质，酶活性中心上有些是酸性基团（质子供体），有些是碱性基团（质子受体）。 这些基团参与质子的转移可提高效率
      • 一般的催化剂进行催化反应时，通常只限于一种解离状态
    • ②共价催化作用（电子）
      • 是指催化剂与反应物形成共价结合的中间物，降低反应活化能，然后把被转移基团传递给另外一个反应物的催化作用。
      • 酶可起：亲核催化作用、亲电子催化作用
      • 分类
        • 亲核催化：指酶活性中心的亲核基团释出电子，攻击过渡态底物上具有部分正电性的原子或基团，形成瞬时共键，激活底物，并很容易进一步水解形成产物和游离的酶
        • 亲电子催化：酶活性中心的亲电子基团与富含电子的底物形成共价键
• 酶促反应动力学
  • 酶促反应动力学的概念
    • 研究酶促反应速率、各种因素对酶促反应速率影响机制的科学
  • 底物浓度
    • 米-曼方程
      • • 其它因素不变时，[S]对反应速率影响的作图呈矩形双曲线
      • 米氏常数Km
      • 鉴别：别构酶方程式呈S形曲线，其中n＝亚基数
      • • 脑中己糖激酶的Km值较低，对葡萄糖亲和力较高，故可保持饥饿条件下脑部的能量供应
  • 酶浓度
    • 当[S]远大于[E]时，[E]对反应速率的影响呈直线关系
  • 温度、pH
    • 存在最适温度、最适pH
  • 抑制剂
    • 是指能使酶催化活性下降，而不引起酶蛋白变性的物质
    • 抑制剂可与酶活性中心、活性中心之外的调节位点结合
    • 根据抑制剂和酶结合的紧密程度，可将酶的抑制作用分两类：
    • 不可逆性抑制
      • 不可逆抑制剂（抑制剂与其共价结合）
      • 抑制剂不能被透析滤过去除，酶活性不能恢复
      • 图
        • A.阿托品（M，解毒蕈碱样毒性） B.解磷定（N，解烟碱样毒性）
    • 可逆性抑制
      • 抑制剂与酶非共价可逆性结合
        • 抑制剂可被透析、滤过去除，酶活性可以恢复
      • 分类
        • 竞争性抑制剂（抑制剂与底物竞争活性中心）
          • 抑制剂与底物的分子结构类似
          • 特点：抑制程度取决于抑制剂与酶的相对亲和力、抑制剂与底物浓度的相对比例
          • 举例：
            • 丙二酸抑制琥珀酸脱氢酶
            • 磺胺药抑制二氢蝶酸合酶
        • 非竞争性抑制（抑制剂结合活性中心之外的调节位点）
          • 是指抑制剂与酶活性中心外的结合位点非共价结合（不影响酶与底物的结合，底物也不影响酶与抑制的结合），但抑制酶-底物复合物不能进一步释放出产物
          • 特点：抑制剂不影响酶对底物的亲和力，但可使Vmax降低
          • 举例：亮氨酸对精氨酸酶的抑制，哇巴因(毒G）对钠泵的抑制，麦芽糖对α淀粉酶的抑制
        • 反竞争性抑制（抑制剂与酶-底物复合物结合）
          • 抑制剂与酶-底物复合物非共价结合，使中间产物的量下降
          • 举例：苯丙氢酸对胎盘型碱性磷酸酶的抑制
      • 三种可逆性抑制比较
  • 激活剂
    • 指使酶由无活性变为有活性或使酶活性增高的物质
    • 包括
      • 激活剂大多为金属离子—Mg2+、K+、Mn2+
      • 少数为阴离子——Cl-是唾液淀粉酶的非必需激活剂
      • 也有许多有机化合物激活剂——胆汁酸盐
    • 必需激活剂
      • 大多数金属离子激活剂对酶促反应是不可缺少的
    • 非必需激活剂
      • 有些酶即使激活剂不存在时，仍有一定的催化活性激活剂则可使其活性增强
• 酶的调节
  • 酶活性调节（快速调节）
    • ★别(变)构调节
      • 一些代谢物与酶的活性中心外的某个部位非共价可逆结合，引起酶的构象改变，从而改变酶的活性
      • 别构酶
        • 指受别构调节的酶，酶与别构效应剂结合部位称别构部位
      • 别构效应剂
        • 引起别构效应的物质，如代谢终产物、中间产物、底物等（还有辅酶、辅因子等）
        • 别构激活剂
          • 是指能使别构酶活性增加的别构效应剂
        • 别构抑制剂
          • 是指能使别构酶活性降低的别构效应剂
      • 别构调节特点
        • A、不同于米氏方程，反应速度与底物浓度的曲线为S形， 别构酶常由多亚基组成，S曲线反映了多个亚基间具有协同作用
        • B、别构酶多是关键酶，催化不可逆反应，控制着代谢通路的闸门
        • C、别构调节可引起酶的空间构象变化（≠构型变化：一级结构变化）
        • D、别构效应剂可能是，也可能不是参与反应的辅酶、底物或产物（可逆结合）
        • E、别构酶有催化中心、调节中心二个中心，并非催化、调节亚基
    • ★化学修饰调节（共价修饰）
      • 酶蛋白肽链上的一些基团可在其他酶的催化下，与某些化学基团共价结合，同时又可在另一种酶的催化下，去掉已结合的化学基团，（均属酶促反应）从而影响酶的活性，酶的这种调节方式称之
      • 调节
        • 在化学修饰过程中，酶发生无低活性与有/高活性两种形式互变
      • 形式
        • 磷酸化-脱磷酸化
          • 最常见，含有羟基-OH的才能磷酸化，（苏Thr、丝Ser、酪Tyr)
        • 乙酰化-脱乙酰化、甲基化-脱甲基化、腺苷化-脱腺苷化、一SH和-S-S-互变
    • 酶原激活
      • 在一定条件下，酶原激活指酶原向有催化活性的酶转变的过程
        • 有些酶在细胞内合成或初分泌、或在其发挥催化功能前处于无活性状态，这种无活性的酶的前体称为酶原
      • 本质
        • 酶原需要通过激活过程才能转变为有活性的酶
        • 酶原激活实际上是酶的活性中心形成或暴露的过程
      • 机制
        • 酶原的激活大多是经过蛋白酶的水解作用，去除一个或几个肽段后，导致酶原分子构象改变，从而表现出催化活性
      • 几种酶激活形式
  • 酶量调节（缓慢调节）
    • 酶合成的调节
      • 某些底物、产物、激素、生长因子、药物等可以在转录水平上影响酶蛋白的生物合成。
      • 需要通过调节基因表达，通过转录、翻译进而调节酶合成属于缓慢而长效的调节
      • 诱导作用
        • 一般在转录水平上能促进酶合成的物质，称为诱导物
        • 诱导物诱发酶蛋白合成的作用称为诱导作用
      • 阻遏作用
        • 在转录水平上能减少酶蛋白合成的物质，称为辅阻遏物
        • 辅阻遏物与无活性的阻遏蛋白结合而影响基因的转录，这种作用称为阻遏作用
    • 酶降解的调节
      • 组织蛋白降解的溶酶体途径
        • 也称非ATP依赖性蛋白质降解途径
        • 主要降解长半寿期蛋白、细胞外的蛋白、膜结合蛋白
      • 组织蛋白降解的胞质途径
        • 也称ATP依赖性泛素介导的蛋白降解途径
        • 主要降解短半寿期蛋白质、异常或损伤的蛋白质
• 酶在医学
  • 1、酶与疾病关系
    • 与多巴胺生成障碍的疾病
      • 帕金森病
  • 2、酶活性的改变是疾病诊断指标
  • 3、某些酶可作为药物用于疾病的治疗
  • 4、有些药物通过抑制体内的酶达到治疗目的
    • 氯霉素、磺胺：抗菌 甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶：抗肿瘤 别嘌呤醇：使尿酸合成减少，治疗痛风 洛伐他汀：使胆固醇生成减少，治疗高脂血症（尤其以胆固醇升高为主）
  • 5、酶可作为试剂用于临床检验和科学研究