2024年胎儿医学大会

这是一篇关于2024年胎儿医学大会的思维导图，主要内容包括：儿科领域VUS咨询——王剑，产前临床意义未明的CNV报还是不报——孔祥东，NIPT意外发现报还是不报——协和，产前WES发现VUS报还是不报：广东省出生缺陷防治中心，产前携带者筛查的边界，骨骼系统发育异常——协和，ART人群的NIPT，NIPT-Pro，DMD基因筛查新策略——许争峰，胎儿WES解读

2024年胎儿医学大会

• 胆道闭锁——郑珊（复旦大学附属儿科医院）
  • 手术日龄70.1±22.9天
  • 2年自体肝生存率38.5%（国际60%-80%）
  • 胆道发育始于孕7周
  • 产前超声异常
    • 1周内至少两次B超检查未见胆囊——胆囊不显示
    • 存在肝门区囊肿
    • 胆囊存在异常：胆囊形态异常；大小异常；大小不增长；胆管壁增厚、僵硬、扭曲
  • 儿科医院胆道闭锁患儿中25%存在产前异常（68例）
    • 无胆囊52.94%
    • 胆囊小35.29%
    • 肝门区囊肿11.76%
  • MRI鉴别一过性胆囊不显示，对针对胆道闭锁没有帮助
  • 羊水酶GGT正常可排除胆道闭锁（孕22周前羊水穿刺），GGT降低可能是（16%），阴性预测值高！！！
  • 医院正参加临床多中心研究
• 胎儿胆囊B超筛查——严英榴
  • 胆道闭锁的超声表现
    • 胆囊异常
    • 肝门区囊肿
    • 肝脏增大回声增粗
    • 右肝动脉
    • 肝脾综合征
    • 腹水
  • 胆囊相关病理，除了胆道闭锁，大部分预后良好
  • 胆囊大小的正常径线参考值
  • 胆囊增大预后好
  • 胆囊未显示（3天内未见胆囊）出生后随访是否胆道闭锁
    • 孤立性胆囊未显示，随访均正常
    • 合并微小异常（腹腔积液、肠管强回声）1/13胆道闭锁
    • 合并结构异常，继续妊娠随访均正常
  • 25个胆道闭锁的患儿中6个（24%）在产前筛查时发现胆囊未显示或小胆囊
  • 1囊性胆道闭锁vs2胆总管囊肿
    • 1肝门区囊肿伴胆囊形态异常
    • 2肝门区囊肿与胆囊相通
  • 产前发现后有利于产后及时观察
• 脐静脉-门静脉系统畸形——陈其民（儿童医学中心）
  • 出生后脐静脉造影（出生后保留一段期待）
  • 持续性右脐静脉、双脐静脉
  • 单脐动脉
  • 静脉导管未闭
  • 三维CT成像，3D打印
• 侧脑室增宽——徐两蒲（福建省妇幼保健院）
  • 正常值7.6±0.6mm
  • 分级
    • 轻度10-12mm，＞90%出生后恢复正常
    • 中度13-15mm，70%-93%出生后恢复正常
    • 重度＞15mm（脑积水）
    • 13-15mm不良妊娠结局风险增加
  • 不对称不算异常，单侧脑室扩张50%-60%
  • MRI检查轻中度VM，可增加额外5.4%的检出率
    • 颅内出血
    • 多小脑回畸形
    • 无脑回畸形
  • WES额外检出率32%，合并多系统异常35%，孤立性27%（共1500多例）
  • 产后随访1-4年，早发型比晚发型预后差一些？？？
  • 该医院孤立性轻度VM作为软指标继续随访观察，中重度VM或合并其他异常才启动产前诊断。指南如何要求？
• 胼胝体发育不全的产前诊断——卫星（一妇婴）
  • CC的发育始于妊娠第12周左右
  • CC的正常大小：见表
    • 30周前长度=孕周+（孕周个位数+1）
    • 30周后长度=孕周+8
  • 活产儿1/4000，神经发育迟滞患儿2.3%-6%
  • 完全性/部分性：ACC/pACC
  • 孤立性/复杂性
  • 超声存在假阳性，透明隔消失非特异性
  • 国外数据73例中73.7%合并其他畸形
  • MRI检查额外检出5.7-11.4%颅内异常，产后MRI发现4.4%/16.6%
  • 染色体异常检出率10%-15%，CNV额外检出率3.5-12.5%，WES额外检出32%
  • 孤立性ACC预后：65%正常，轻中重度异常35%
  • 一妇婴ACC继续妊娠不到20%，其中1例出生后发现巨脑回，严重智力发育障碍，其他预后良好
  • 产前“孤立”永远是相对的！咨询时要注意！！！
• ACC！我们该如何？——李昊
  • CORPUS CALLOSUM
  • CC是颅内最大的白质连接体
  • 筛查率国内数据0.04%（辽宁省妇幼保健院）
  • 颅内合并症
  • 颅外合并症：心脏异常
  • 单纯性ACC患儿认知预后基本没有显著差异，65%-88%IQ正常范围，其余存在中重度智力缺陷
  • 学习成绩、执行能力、情绪控制、睡眠水平可能稍落后，也有部分高智商
  • 认知发育与母亲教育水平有关
  • 部分性ACC预后反而较完全性ACC更差
  • 咨询：2/3单纯性ACC患儿IQ正常，但预后存在一定差异性，且不可预测，即便IQ正常的患儿可能存在复杂的情绪或社会认知上存在轻度缺陷
• 胎儿透明隔腔评估——陈兢思（广医三院）
  • 18-37周超声未显示透明隔腔
  • 前脑无裂、ACC、视-隔发育不良、孤立性透明隔腔缺失（非常罕见）
  • 长度/宽度＜1.5时，可能存在pACC
  • 染色体异常增加，宽/双顶径率异常敏感性及特异性更高
  • 咨询困难：预后差异较大，症状的严重性及发生率存在明显差异
  • 产前发现视-隔发育不良62例，出生后确诊仅3例
• 脊髓圆锥低位病例讨论
  • 脊髓下端随着孕周逐渐上移，正常21周时达L3水平，28周以后圆锥位置几乎全部已达L3水平，孕37周后，圆锥位置95%应位于L1-L2。
  • 低于L3？诊断标准？
  • 下肢畸形、下肢感觉障碍、运动障碍、膀胱与肠道功能障碍、骨骼异常
  • 脊髓栓系的治疗与预后
  • 脊髓圆锥低位产前需要报吗？
• 双胎相关话题
  • ACS的使用
    • ACS指南推荐不一致
    • 单胎34-36+6周，有效，且母体安全——7d内发生晚期早产推荐使用ACS
    • 多胎，24-36+6周，无效
    • 获益随着胎龄增加降低，单胎/双胎，34-36+6周，无效
  • 双胎环扎
    • 5个指n南推荐进行常规筛查
    • 双胎宫颈环扎
• AIGene（马端）
  • MedicineAI
    • 画家系图
    • 表型分析
    • http://202.96.188.130:8181/不能使用
    • 药物基因组学
    • 病例管理
    • 人工智能的遗传咨询
• 胎儿WES解读（云南）
  • 人类外显子组约2.2万个基因18.8万个外显子，站人类基因组的1-2%，包含85%致病变异
  • 核型和CNV阴性的超声异常胎儿中WES增加8.5%-12.5%左右病因检出率，骨骼系统异常和多系统异常相对检出率最高
  • 建议所有产前WES进行核心家系检测，一般在孕25周前完成
  • OMIM：6400多种表型，4500多个基因
  • 挑战
    • 检测周期
    • 胎儿表型有限，变异解读困难
    • 羊水DNA治疗
    • 报告解读，遗传咨询
• DMD基因筛查新策略——许争峰
  • DMD/BMD发病率1/3500
  • 90%DMD患者伴有心脏损害，CK异常升高，敏感性强
  • XR，DMD基因，2/3遗传
  • NIPT可筛查出母源性的DMD
  • NIPT检测母体CNV的阳性预测值为72.32%
  • NIPT可检出80%的母源性的DMD
• NIPT-Pro
  • 遗传病确诊病例中显性单基因病站53%，其中80%为新发突变
  • 单基因病占胎儿结构异常的37.8%，染色体异常占62.2%
  • 骨骼系统异常24.1%由单基因缺陷引起，1.1%由染色体异常引起
  • 协同等位基因靶向富集测序（COATE-seq）
  • 用于评估130中常见人类遗传病，总体敏感性为98.5%，特异性为99.3%
  • 相对于PLUS准确性更高
  • 会受嵌合体影响，只能作为筛查
• ART人群的NIPT
  • ART出生缺陷是自然妊娠的1.37倍
  • ICSI子代染色体异常发生频率约为正常人群频率的3-5倍
  • PGT-A妊娠后仅6%接受羊水穿刺，36%拒绝了所有检测
    • 检测失败率低于自然妊娠
    • PPV低
    • 需要一种更好的算法来进行筛查：结合AFP和超声
  • 唐筛假阳性率高26%
  • 双胎的失败率20%
    • 多胎妊娠漏检率高
    • 每个胎儿贡献的FF相对较低
    • 双卵双胎少数情况一个胎儿会掩盖另一胎儿的影响
  • 低阳性预测值
  • 嵌合体胚胎移植：建议羊水穿刺
  • 双胎一胎消失（VTS）的影响
    • 发生率10-30%
    • 影响持续7-8周，但不会超过12-14周
    • 首次失败率7.6%，重新采样1.4%
    • 漏检少见，主要是假阳性率高
    • 建议15周以后再进行检测
  • 与自然妊娠相比18、13、性染色体非整倍体的PPV较差
  • FF偏低，新鲜胚胎周期超生理雌激素水平，可能导致胎盘功能障碍
  • 需要更大队列的研究——联系徐晨明教授，看是否可以和门诊合作
• 骨骼系统发育异常——协和
  • 2023版41组骨骼疾病
  • 总体发生率1/4000
  • 产前超声结构异常中占11-12%，准确率65-68%
  • MRI评估胎儿脊柱
  • 产前致死性骨骼发育不良
  • 发现骨骼异常的平均孕周为24周
  • PAR1
  • FGFR3
  • COL1A1、COL1A2
• 产前携带者筛查的边界
  • 与孕前筛查的不同点
    • 时间压力
    • 筛查的基因对象，建议只筛严重的
    • 遗传咨询的不同
  • 边界
    • 检测前咨询，谁来做，怎么做
    • 什么疾病该筛查，报告的规范，咨询的规范
    • 什么时候做，考量时间因素
  • 思考
    • PGT与携带者筛查
    • 先证者基因与携带者筛查
  • 段院长点评：胎儿医学组应该达成一个共识
• 产前WES发现VUS报还是不报：广东省出生缺陷防治中心
  • VUS的检出率20%左右
  • VUS的定义
  • VUS按贝叶斯评分0-5分
  • 产前难度升级
    • 表型的时间局限性
    • 表型的空间局限性
    • 功能性表型观察的局限性
    • 表现度和外显率的复杂性
  • 报不报先界定报告变异的类别
  • 广州经验，报告VUS，但是分医生/患者两个版本
• NIPT意外发现报还是不报——协和
  • 45号文指出需要告知孕妇及其家属，并进行进一步咨询和诊断
  • 性染色体异常阳性预测值50%左右，Y的异常75%以上
  • 罕见的非整倍体异常RATs
  • 染色体微缺失微重复综合征MMS
    • 国内产前诊断证实总体为38.42%
    • 10Mb一下的PPV仅18.8%
  • 母亲CNV致病性明确且超声表型相关
  • 母亲CNV致病性明确但外显不全
  • 母体CNV无表现但可能影响胎儿
  • 母亲自身免疫病，恶性肿瘤等疾病发现
• 产前临床意义未明的CNV报还是不报——孔祥东
  • 指南中CNV-VUS包括：不实用，且没有考虑到医生的咨询能力和孕妇的接受能力
  • 2个法宝：父母验证+重分析
  • 不报
    • 小于实验室设置的报告范围，微缺失小于500kb，微重复小于1Mb
    • 15q11.2 BP1-BP2微缺失，指南P，但是该中心不报
      • 外显率低
      • 正常人群有收录
      • 致病机制不明
    • 实验室设置的报告临界范围内的VUS，可以考虑不报
    • 22q11.21重复，报VUS，存在良性可能，建议父母验证
    • 16p13.11微重复
    • VUS尽量用括号提示表明倾向良性或倾向致病性（依据本地数据库）
• 儿科领域VUS咨询——王剑
  • 罕见基因：OMIM/HGMD
    • 导致何种疾病
    • 已报道的病例数
    • 是否来自不同课题组
    • 遗传模式
  • 临床表型：OMIN/GeneReviews/Orphanet等
    • 该基因所致疾病的表型
    • 与患者符合度
    • 发病年龄，严重程度是否符合
  • 人群频率：gnomAD等
    • AD模式一般人群为0.000
    • AR模式罕见病一般人群＜0.001
  • 错义变异
    • 有害的，多种软件预测：大多为保守的，有结构影响
    • 根据已报道变异评估其结构域PM1
  • 遗传咨询的重要性
    • 实验室报告+面对面咨询解读
    • 个性化解读
    • 避免过度干预
    • 避免漏检