第三章《药物效应动力学》

药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学，研究药物对机体的作用及作用机制。药理效应包括治疗作用和不良反应，其机制涉及药物与靶分子的相互作用及其后续分子事件，如信号转导通路。药效学可为临床合理用药和新药研发奠定基础。

第三章《药物效应动力学》

• 定义
  • 药物效应动力学
    • 研究药物对机体的作用及作用机制。
• 第一节 药物的基本作用
  • 一、药物作用与药理效应
    • 药物作用
      • ®指药物对机体的初始作用，是动因。 ®药物作用具有特异性。 ®药物作用特异性取决于药物的化学结构。
    • 药理效应
      • 定义
        • ®药物作用的结果，是机体反应的表现。 ®药理效应选择性则取决于药物在体内的分布不均匀、机体组织细胞的结构不同、生化机能存在差异等多方面因素。
      • 表现
        • 兴奋
          • 指药物使机体原有的功能活动增强。
        • 抑制
          • 指药物使机体原有的功能活动减弱。
  • 二、治疗效果
    • 定义
      • 指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。
    • 分类
      • 对因治疗
        • 指能消除原发致病因子的药物作用。
      • 对症治疗
        • 指能缓解或改善疾病过程中所出现的症状或体征的药物作用。
  • 三、不良反应
    • 定义
      • 凡与用药目的无关，并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。
    • 特点
      • 不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的。
    • 药源性疾病
      • 少数较严重的不良反应较难恢复。
    • 类型
      • 1.副作用
        • ®由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。 ®副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料。
      • 2.毒性反应
        • ®指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。 ®毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。 ®致癌、致畸和致突变反应也属于慢性毒性范畴。
      • 3.后遗效应
        • 指停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应。
      • 4.停药反应
        • 指突然停药后原有疾病加剧，又称反跳反应。
      • 5.变态反应
        • ®常见于过敏体质患者。 ®反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效。 ®反应的严重程度差异很大，与剂量无关。
      • 6.特异质反应
        • ®少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感。 ®这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。
• 第二节 药物剂量与效应关系
  • 剂量 -效应关系
    • 药理效应与剂量在一定范围内成比例。
  • 药理效应按性质分
    • 量反应
      • 定义
        • 效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者。
      • 量 -效曲线
        • 重要参数
          • 最小有效剂量或最小有效浓度
            • 即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。
          • 最大效应（Emax）
            • 随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能。
          • 半最大效应浓度（EC50）
            • 指能引起50%最大效应的药物浓度。
          • 效价强度
            • 指两种或两种以上药物能引起等效反应的相对浓度或剂量（一般采用EC50），其值越小则效价强度越大。
          • 量 -效曲线中段斜率
            • 是药物的重要特征，斜率较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和。
    • 质反应
      • 定义
        • 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。
      • S 形量 -效曲线
        • 重要参数
          • 半数有效量（ED50）
            • 即能引起 50% 的实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）。
          • 治疗指数（TI）
            • ®通常将药物的 LD50/ED50的比值称为治疗指数（TI），用于表示药物的安全性。 ®治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。
• 第三节 药物与受体
  • 一、受体研究的历史
  • 二、受体的概念和特性
    • 受体
      • 是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。
    • 配体
      • 体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。
    • 结合位点
      • 配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点。
    • 受体特性
      • ①灵敏性②特异性③饱和性④可逆性⑤多样性
  • 三、受体与药物的相互作用
    • （一）经典的受体学说—占领学说
      • 药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性（α）才能激动受体而产生效应。
      • 内在活性
        • ®指药物与受体结合后产生效应的能力。 ®只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。
    • （二）受体药物反应动力学
      • ®（D：药物；R：受体；DR：药物 -受体复合物；E：效应） ®KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量。 ®KD越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。
  • 四、作用于受体的药物分类
    • （一）激动药
      • 完全激动药
        • 具有较强亲和力和较强内在活性（α=1）
      • 部分激动药
        • 有较强亲和力，但内在活性不强（α＜1）
    • （二）拮抗药（阻断药）
      • 定义
        • 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物。
      • 分类
        • 竞争性拮抗药
          • ®能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。 ®通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量 -效曲线平行右移，但最大效能不变。
        • 非竞争性拮抗药
          • 与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量 -效曲线右移，而且也降低其最大效能。
  • 五、受体类型及信号转导
    • （一）G 蛋白偶联受体
    • （二）配体门控离子通道受体
    • （三）酶联膜受体
    • （四）细胞内受体
    • （五）鸟苷酸环化酶受体
  • 六、受体的调节
    • 类型
      • 受体脱敏
        • 指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。
        • 激动药特异性脱敏
          • 仅对一种类型受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变
        • 激动药非特异性脱敏
          • 若组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感
      • 受体增敏
        • 与受体脱敏相反的一种现象，可因长期应用拮抗药而造成。