病理生理学——细胞信号转导与疾病

这是一篇关于细胞信号转导与疾病 概述的思维导图，主要内容包括：三、细胞信号转导的调节，二、细胞信号的接受和转导，一、背景知识。

细胞信号转导与疾病 概述

• 一、背景知识
  • 细胞信号转导（cell signal transduction）
    • 定义
      • 指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，感受细胞外信号，经过细胞内复杂的级联信号转导，调节基因表达或蛋白质活性，进而使细胞发生相应生物学效应的过程
        • 代谢，增殖，分化，凋亡……
    • 结构基础
      • 细胞信号转导系统（cell signaling system）
        • 4组成
          • 细胞信号（配体）
          • 接收信号的特定的受体或类似于受体的物质
          • 受体后的细胞内信号转导通路
          • 细胞内的效应器
• 二、细胞信号的接受和转导
  • 一、细胞信号（cell signal）
    • 物理信号
      • 光、电、温度、机械力等
        • 其中机械力包括
          • 压力
          • 牵张力
          • 血液在血管中流动所产生的切应力
          • ……
    • 化学信号（通常被称为配体）
      • 包括
        • 细胞间
          • 可溶性化学分子（神经递质）
          • 气体分子（O2）
          • 细胞外基质（fibronectin，laminin）
          • ……
        • 细胞内
          • 环核苷酸（cAMP）
          • 脂质信使分子（IP3）
          • 气体信使分子（NO）
          • 离子信使分子 （Ca2+）
          • ……
      • 作用方式
    • 生物大分子的结构信号
      • 蛋白、多聚糖、核酸等生物大分子的三维结构的序列等
  • 二、细胞受体（cell receptor）
    • 定义
      • 是细胞表面或者亚细胞组分中的一种蛋白质，可以识别并特异地与配体结合，激活或启动一系列生化反应，导致该信号物质引发的特定生物学效应
    • 分2类
      • 膜受体（membrane receptor）
        • 化学本质
          • 一般为跨膜糖蛋白
            • 膜外区
            • 跨膜区
            • 胞内区
        • 举例
          • G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）
          • 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）
          • 酪氨酸蛋白激酶关联受体（tyrosine protein kinase-linked receptor，TPKR）
          • 受体型丝氨酸/苏氨酸激酶（receptor serine/threonine kinase，RSTK）
          • 死亡受体
            • TNFR、Fas……
          • 离子通道型受体
            • N-乙酰胆碱受体、环核苷酸受体、三磷酸肌醇受体……
          • 细胞黏附分子
            • 钙黏素、整合素……
      • 细胞内受体（本质上主要是配体依赖性转录调节因子）
        • 胞质内
        • 核受体（nuclear receptor）
          • 糖皮质激素受体(GR)，甲状腺激素受体(TR)，性激素受体(SHR)，维A酸受体(RAR)等
  • 三、受体介导的信号转导通路
    • 膜受体介导的跨膜信号转导通路
      • G蛋白耦联受体介导的信号转导途径
        • 细胞信号（配体）
          • 多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子以及光、气味等
          • 多种药物
            • β肾上腺素受体拮抗剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂……
        • 接收信号的特定的受体或类似于受体的物质
          • GPCR
            • 又称
              • 7次跨膜受体
                • 由一条7次穿膜肽链构成
            • 结构
              • 膜外区
              • 跨膜区
                • 螺旋内部
              • 有配体的结合部位
              • 胞内区
                • 有结合G蛋白的部位
            • 特点
              • 分布广泛、类型多样
        • 受体后的细胞内信号转导通路
          • G蛋白
            • 定位
              • 细胞膜胞质面
            • 结构
              • α、β、γ3种（3个）蛋白亚基组成
                • Gα
                  • 本身是GTP酶，可以与GTP结合（结合时为激活态）
                    • Gα与GβGγ亚基分离，激活下游
                    • 将GTP水解为GDP后回归非激活态， αβγ三个亚基再次聚合
                  • 分型
                    • Gs、Gi、Gq等
                • Gβ
                • Gγ
          • G蛋白下游：3种主要激活途径
            • 腺苷酸环化酶途径
              • 通过Gs蛋白
                • 激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）
                  • 引发：环磷酸腺苷（cyalic adenosine monophosphate，cAMP）-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路
              • 通过Gi蛋白
                • 抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）
                  • 产生与Gs蛋白相反的效应
            • 磷脂酶途径
              • 通过Gq蛋白
                • 激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC）
                  • 催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol diphosphate，PIP2）水解为：
                    • 三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）
                      • 结合肌质网/内质网上的IP3受体，促进其储存的Ca2+释放
                        • Ca2+与钙调蛋白结合，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶（calmodulin-dependent protein kinase，CaMK）
                          • 使Ca2+作为第二信使产生多种生物学效应
                    • 甘油二酯（diacylglycerol，DAG）
                      • 与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）
                        • 促进相应基因表达
        • 细胞内的效应器
          • 靶蛋白、靶基因
      • 受体酪氨酸激酶介导的信号转导途径
        • 细胞信号（配体）
          • 以生长因子为代表，多为激素和细胞因子
        • 接收信号的特定的受体或类似于受体的物质
          • 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）
            • 又称
              • 酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor，TKR）
            • 结构（共同结构特征）
              • 单次跨膜受体
                • 膜外区
                  • 与配体结合后形成二聚体
                • 跨膜区
                • 胞内区
                  • 含有酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）
            • 特点
              • 受体本身也是激酶
        • 受体后的细胞内信号转导通路
          • 下游：
            • Ras-MAKP
            • PI3K-PKB（AKT）
            • PLCγ-PKC
            • 受体发生二聚化后，使自身具备PTK活性并催化胞内区的酪氨酸残基自身磷酸化
              • 磷酸化的酪氨酸可以被一类含有SH2结构域的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导
        • 细胞内的效应器
      • 酪氨酸蛋白激酶关联受体介导的信号转导途径
        • 细胞信号（配体）
          • 主要是各种激素和细胞因子
            • 如：白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素、红细胞生成素、生长激素（growth hormone，GH）
              • 主要参与免疫、造血和生长的调节
        • 接收信号的特定的受体或类似于受体的物质
          • 酪氨酸蛋白激酶关联受体（tyrosine protein kinase-linked receptor，TPKR）
            • 结构（共同结构特征）
              • 单次跨膜受体
                • 膜外区
                  • 与配体结合后形成二聚体
                • 跨膜区
                • 胞内区
                  • 与JAK激酶（Janus kinase，JAK）结合
                    • JAK激酶家族
                      • JAK1、JAK2、JAK3、TYK2
                    • 非受体酪氨酸蛋白激酶
        • 受体后的细胞内信号转导通路
          • 下游：
            • STAT
            • PI3K-PKB（AKT）
            • RAS-MAPK
            • 以GH为例子：
              • 受体发生二聚化后，激活受体的胞内区与胞质JAK家族成员结合，并且使JAK2和生长激素受体上的酪氨酸磷酸化
                • GH受体/JAK2复合体进而催化信号转导因子和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）中的酪氨酸磷酸化
                  • 形成STAT二聚体转移入核，与靶基因DNA上游的相应序列结合，诱导FOS等基因表达
        • 细胞内的效应器
      • 离子通道型受体介导的信号转导途径
        • 细胞信号（配体）
          • 神经递质等
        • 接收信号的特定的受体或类似于受体的物质
          • 本身是离子通道
            • 又称
              • 配体门控离子通道（ligand-gated ion channel）
            • 举例
              • 瞬时受体电位香草酸（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族
                • 非选择性阳离子通道受体
              • PIEZO家族
                • 机械敏感性阳离子通道的孔道蛋白
        • 受体后的细胞内信号转导通路
        • 细胞内的效应器
    • 细胞内受体介导的信号转导通路
      • 甾体激素受体（类固醇受体）介导的细胞信号转导途径
        • 配体
          • 类固醇
            • 雌激素、雄激素、孕酮、盐皮质激素、糖皮质
        • 受体定位
          • 细胞质内
        • 代表
          • 糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）
            • 非活化状态
              • 与HSP结合
            • 信号转导过程
              • 配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区
                • 激活的受体二聚化并移入核内
                  • 与DNA上的激素应答元件（hormone response element，HRE）相结合
                  • 或与其他转录因子相互作用
                    • 增强或抑制基因的转录
      • 非甾体激素受体（非类固醇受体）介导的细胞信号转导途径
        • 配体
          • 非类固醇
            • 甲状腺激素、维甲酸、维生素D
        • 受体定位
          • 细胞核内
        • 代表
          • 甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）
            • 多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并通过HRE调节基因转录
• 三、细胞信号转导的调节
  • 细胞信号转导系统（cell signaling system）
    • 4组成
      • 细胞信号（配体）
        • 信号调节
          • 激动剂（agonist）
          • 拮抗剂（antagonist）
      • 接收信号的特定的受体或类似于受体的物质
        • 受体调节
          • 受体数量的调节（量）
            • 受体下调
            • 受体上调
          • 受体亲和力的调节（质）
            • 受体增敏（receptor hypersensitivity）
            • 受体减敏（receptor hyposensitivity）
            • 主要通过受体的磷酸化和脱磷酸化实现
          • 其他
            • 受体滞留（receptor detainment）、受体内陷（receptor invagination）、受体的信号转导脱耦联、贮备受体（spare receptor）……
      • 受体后的细胞内信号转导通路
      • 细胞内的效应器
      • 受体后调节
        • 通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白活性
          • 蛋白激酶
        • 通过调控基因表达产生生物学效应
          • 胞外信号调节基因转录2方式
            • 胞外信号启动细胞的信号转导，激活的蛋白激酶首先使胞质中的转录因子磷酸化，使其激活并转入胞核，启动相应基因的转录过程
              • 间接
            • 某些信号（如：非甾体激素）可直接进入细胞，与核受体结合，调节靶基因的表达
              • 直接

细胞信号转导与疾病 信号异常与疾病

• 一、内源性信号异常与疾病
• 二、外源性信号异常与疾病
  • • 一、理化损伤性刺激
      • DNA损伤性刺激
        • 紫外线、射线、过多的活性氧、化学致畸物、致癌物……
      • 非DNA损伤性刺激
        • 缺氧、渗透压变化、切应力变化、营养剥夺……
      • 各种物理刺激
        • 心肌的牵拉刺激、血管中流体的切应力对血管的刺激……
    • 二、生物损伤性刺激
      • 各种病原体及其相关物（菌体蛋白、脂多糖、核酸等）作为配体……
        • 相关概念
          • 环磷酸鸟苷-腺苷单磷酸合成酶（cyclic guanosine monophosphate -adenosine monophosphate synthase，cGAS）
            • 定位
              • 胞质
            • 本质
              • 是一种细胞DNA感受器
                • 主要识别双链DNA
            • 作用
              • 激活c-GAS-STING信号通路，在病毒、细菌感染以及自身免疫性和炎性疾病中发挥重要功能
            • 作用机制
              • 当cGAS与异常DNA结合后，生成第二信使环化二核苷酸
                • 后者可激活下游干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）
                  • 从而诱导Ⅰ型干扰素等炎症细胞因子的表达，启动免疫应答

细胞信号转导与疾病 受体异常与疾病

• 一、概述
  • 受体病（receptor diseases）
    • 定义
      • 因受体的数量、结构或调节功能变化，不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病
• 二、分述
  • • 一、遗传性受体异常与疾病
      • 受体缺陷导致的疾病
        • 激素水平不低，但细胞受体缺陷
          • 家族性高胆固醇血症 （familial hypercholesterolemia，FH）
            • 表现
              • 由于基因突变引起的低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症
            • 临床表现
          • 家族性肾性尿崩症（familial nephrogenic diabetes insipidus, FNDI）
            • 表现
              • 由于基因突变引起ADH的V2型受体（V2R）数量减少或功能缺陷，为X染色体显性遗传，患者多为男性，口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特征
          • 雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）
            • 表现
              • 是由于遗传性的雄激素受体（androgen receptor，AR）数目减少或功能低下，导致性分化发育障碍
          • 遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病
      • 受体过度激活导致的疾病
        • 肿瘤……
          • 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）过度激活……
    • 二、免疫性受体异常与疾病
      • 刺激型
        • 格雷夫斯病（Graves disease）
          • 又称
            • 毒性弥漫性甲状腺肿
          • 表现与对比
      • 阻断型
        • 重症肌无力
          • 表现
            • 机体产生攻击乙酰胆碱受体（AChR）的抗体，导致神经肌肉间传递功能障碍
          • 临床特征
            • 受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力
              • 轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命
    • 三、继发性受体异常与疾病
      • 心力衰竭（Heart Failure）
        • 背景知识
          • 肾上腺素能受体
        • 表现
      • 哮喘（asthma）耐药性

细胞信号转导与疾病 受体后信号转导成分异常与疾病

• 一、受体后信号转导成分异常与肿瘤
  • RAS基因突变与肿瘤
    • RAS家族的组成
      • KRAS（突变最常见）
        • 尤其在实体肿瘤中发生率较高
      • NRAS
        • 突变存在于黑色素瘤和多种血液肿瘤中
      • HRAS
        • 突变主要发生在膀胱癌、甲状腺癌、宫颈癌和头颈癌等
  • BRAF基因突变与肿瘤
    • BRAF蛋白
      • 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于RAF激酶家族，参与MAPK信号通路
• 二、受体后信号转导成分异常与其他疾病
  • 霍乱毒素（cholera toxin，CT）导致的腹泻
  • 肢端肥大与巨人症
    • • 图中“生长素”应该更改为“生长激素”