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信号转导
这是一篇关于信号转导的思维导图，主要内容包括：细胞信号传导的整合与控制，介导并调控细胞基因表达的受体及其信号通路，细胞通讯与信号转导。
编辑于2024-11-03 21:45:36- 鱼骨图
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信号转导
细胞通讯与信号转导
细胞通讯
一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞，并与 靶细胞相应的受体相互作用，再通过细胞信号转导产生 胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物 学效应的过程。
方式
分泌化学信号
内分泌
旁分泌
自分泌
化学突触
接触性依赖（细胞直接接触——跨膜蛋白）
胞间连丝/间隙连接
细胞的信号分子与受体
细胞的信号分子
物理信号
化学信号
亲脂性（疏水性）
分子小，可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合形成激素
亲水性
不能穿过细胞膜的脂双层分子，只能通过与靶细胞表面受体结合，引起细胞应答反应。 神经递质、生长因子、局部化学递质。
气体性
自由扩散直接进入细胞激活效应酶（如鸟苷酸环化酶），生成第二信使cGMP，参与细胞内生理过程
膜结合
受体
效应器官细胞质膜上或细胞内一类能够识别和选择性结合某种配体（信号物质）的大分子
两个功能域
与配体结合的区域
产生效应的区域
特点
特异性
亲和性
饱和性
可逆性
有效性
分类
细胞内受体
位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子
分类
核内受体
胞浆受体
细胞表面受体
主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或 者膜结合型信号分子，经过跨膜信号传导，将胞外信号传 入胞内。
跨膜蛋白
胞外配合体结合域
跨膜域
胞内下游组分结合域
分类
离子通道偶联受体
G-蛋白偶联受体
•单条多肽，7次跨膜，N端在 胞外，C端在胞内。 •氨基酸序列含7个疏水残基肽 段，每段22-24个氨基酸残基， 形成7次跨膜螺旋，其中5和6 之间的胞内环状结构对与G蛋 白的相互作用至关重要。
酶偶联受体
自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但受体胞内段与 酶相联系的一类受体。
基本细胞应答反应
快反应
改变细胞内特殊的酶类和其他蛋白的活性或功能，进而影响细胞代谢功能或运动等
慢反应
通过修饰细胞内转录因子刺激或有时阻遏特异靶基因的表达，从而改变细胞特异性蛋白的表达量。
第二信使
胞间信号作用于靶细胞后，胞内产生的非蛋白类小分子物质，其浓度变化应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节胞内酶和非酶蛋白的活性，在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的作用。
钙离子
环核苷酸（cAMP，cGMP）
IP3
DAG
分子开关
细胞信号转导过程中，在进化上保守的胞内蛋白，分别通过激活机制和失活机制精确调控细胞内一系列信号传递的级联反应
激活机制和失活机制
GTPase分子开关调控蛋白
GTPase超家族
三聚体GTP结合蛋白
G蛋白
哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器
单体GTP结合蛋白
蛋白激酶/蛋白磷酸水解酶
磷酸化
去磷酸化
钙调蛋白CaM
每个CaM分子具有4个钙离子结合位点
信号转导系统特性
特异性
放大效应
网络化与反馈调节机制
整合作用
信号转导系统的组成
胞外信号分子
细胞表面受体
胞内信号分子
靶蛋白
代谢酶
基因调控蛋白
细胞骨架蛋白
蛋白质模式结合域
细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的示意图
特征
40-120 aa
一侧具有较浅凹陷的球形结合域
本身为非催化结构域
不具有酶活性，能识别特定基序或蛋白质特异修饰位点
与识别对象的亲和力较弱，有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控
分类
蛋白激酶
衔接蛋白
转录因子
细胞骨架蛋白
结合域
SH2结构域
识别其他蛋白质分子中的磷酸化酪氨酸及其周围氨基酸残基组成的特殊模体，并与磷酸化酪氨酸的磷酸基团结合
SH3结构域
识别另一个信号转导分子中的富含脯氨酸的9~10个氨基酸残基构成的模体，亲合力与脯氨酸周围的氨基酸残基序列相关。
PH结构域
pleckstrin homology血小板同源序列
信号转导分子中的PH结构域主要与膜磷脂衍生物结合，使分子定位于细胞膜，有利酶活性的发挥。
细胞内信号蛋白复合物的装配（有三种类型）
细胞表面受体和胞内信号蛋白通过支架蛋白预先形成信号复合物，当受体激活后，再依次激活细胞内信号蛋白向下游传递
受体结合胞外信号被激活，受体胞内多个氨基酸残基发生自磷酸化作用，提供锚定位点，形成短暂信号复合物，分别介导不同下游事件
受体结合胞外信号被激活，在邻近质膜上形成肌醇磷脂分子，募集PH结构域蛋白，装配信号复合物
介导并调控细胞基因表达的受体及其信号通路
信号通路
G-蛋白偶联受体及其介导的信号转导
七次跨膜蛋白
G-蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白
α 和γ亚基属于脂锚定蛋白
G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族
α亚基
3个功能位点
与受体结合并受其活化调节的部位
βγ亚基结合部位
GDP/GTP结合部位
ADP-核糖化位点
具有GTP酶活性
β、γ亚基
主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
G蛋白偶联受体(GPCR)具有7次跨膜α螺旋结构
功能
活化
失活
信号通路中的共同元件
效应蛋白
离子通道蛋白
腺苷酸环化酶
磷脂酶C
与GPCR相联系的效应蛋白的激活普遍机制
配体结合诱发受体构象改变
活化受体与Gα亚基结合
活化的受体引发Gα亚基构想改变，致使GDP与G-蛋白解离
GTP与Gα亚基结合，引发Gα亚基与受体和Gβγ亚基解离
配体-受体复合物解离，Gα亚基结合并激活效应蛋白（时间顺序不一定）
GTP水解生成GDP，引发Gα亚基与效应蛋白解离并重新与Gβγ亚基结合，恢复到三聚体G-蛋白的静息状态
参与反馈调节或者导致受体脱敏的蛋白
GPCR所介导的细胞信号通路
激活离子通道
心肌细胞M乙酰胆碱受体
乙酰胆碱 + M型乙酰胆碱受体 →Gi蛋白→ Giα亚基结合的GDP被GTP取代，Gi解离， Giβγ释放→开启钾离子通道，引发钾离子外流→ 导致细胞膜超级化，减缓心肌 细胞收缩频率
视网膜上的光敏感受体
视锥细胞（Cone）：光受体与色彩感受相关
视杆细胞（Rod）：光受体接受弱光刺激，感受光信号的有无，即黑白色
激活Gt蛋白偶联的光敏感受体诱发cGMP门控阳离子通道关闭
视紫红质：视杆细胞Gt蛋白偶联的光受体，为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成
光信号——Rh激活——Gt活化——cGMP磷酸二酯酶激活—— 胞内cGMP减少——阳离子通道关闭——膜超极化——神经递 质释放减少——视觉效应
激活或抑制腺苷酸环化酶
以cAMP为第二信使
刺激性激素受体（Rs）
抑制性激素受体（Ri）
共同点
具有相似的7次跨膜结构
胞外结构域分别响应刺激性和抑制性激素
胞内结构域分别与Gs和Gi蛋白偶联
刺激性G蛋白（Gs）
抑制性G蛋白（Gi）
共同点
异三聚体G蛋白，其β、γ亚基相同，α亚基不同
在信号转导中其分子开关作用：Gs偶联Rs和AC,激活AC；Gi偶联Ri和AC，抑制AC
腺苷酸环化酶（AC)
跨膜12次，在Mg+或Mg2+存在下，催化ATP生成cAMP
环腺苷酸磷酸二酯酶PDE：降解cAMP生成5‘-ATP,使cAMP水平下降
cAMP信号系统（又称PKA（protein kinase A cAMP依赖性蛋白激酶）系统）
PKA是cAMP信号系统的作用中心
PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态
cAMP-PKA信号途径调节糖原代谢
信号 + 受体 →G蛋白→ 活化AC→升高cAMP →激活 转录因子→促进基因表达→蛋白合成。 内分泌细胞激素的合成直至脑细胞有关长期记忆所 需蛋白的合成
cAMP-PKA信号途径调控基因表达
霍乱毒素对cAMP信号途径的影响
催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶活性，处于持续的活化状态，导致患者细胞Na+和水持续外流，严重腹泻脱水
百日咳毒素对cAMP信号途径的影响
催化Giα亚基ADP核糖基化，阻止了Giα亚基上GDP的释放，使Giα亚基处于非活化状态， Giα亚基失活导致气管上皮细胞内cAMP水平增高，促使液体、电解质和黏液分泌减少
cAMP信号系统的解除
信号解除：通过磷酸二酯酶将cAMP降解，形成5’-AMP
信号抑制：通过抑制型的信号作用于Ri，然后通过Gi起作用
激活磷脂酶C
以IP3和DAG作为第二信使
双元信使系统
质膜上的磷脂酶C（phospholipase C, PLC）水解PIP2为1,4,5-三磷 酸 肌 醇 （ inositol 1,4,5-trisphosphate, IP3） 和 二 酰 甘 油 （ 1,2- diacylglycerol, DAG），二者均可以作为细胞中的第二信使发挥作用。
IP3-Ca2+信号通路
信号+受体→G蛋白→活化PLC(磷脂酶C)→升高IP3→开放钙离子通道→钙离子浓度升高→细胞反应
钙离子
多种胞外刺激信号调节钙离子的跨膜转运，引起胞内游离钙离子浓度变化，进而和钙结合蛋白（钙调蛋白、钙依赖型蛋白激酶和钙依赖型磷酸酶）结合，影响细胞的生理生化活动。
钙离子结合蛋白
钙调蛋白(CaM）
有四个钙离子结合位点
引起CaM构象改变，而活化CaM与靶酶结合，使靶酶活化引起生理反应。
钙依赖型蛋白激酶（CDPK）
CDPK在其氨基端有一个激酶活性域，在其羧基端有一个类似CaM的结构区域，在两者之间还有一个抑制域。
类似CaM的结构区域上的钙离子结合位点与Ca2+结合后，抑制解除，酶被活化。
钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
细胞外液游离钙浓度高
细胞内液的钙离子含量很低，且90％以上储存在细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离钙离子含量极少
细胞内钙离子浓度的调节
升高
细胞质膜钙通道开放，引起钙内流
细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放
降低
胞液钙离子可以再经细胞质膜及钙库膜上的Ca2+-ATP酶返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。
DAG-PKC信号通路
DAG留在细胞质膜上，在磷脂酰丝氨酸（ phosphatidylserine, PS）和Ca2+协同下激活蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）。 •PKC属于丝/苏氨酸蛋白激酶，底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，广泛参与细胞各项生理活动。
信号+受体→G蛋白→活化PLC→升高DAG→激活PKC→激活调控蛋白→细胞反应
PKC是钙离子和磷脂酰丝氨酸依赖性的丝苏氨酸蛋白激酶
短期生理效应：细胞分泌、肌肉收缩
长期生理效应：细胞增殖、分化
DAG通过两条途径终止作用
被DAG激酶磷酸化形成磷脂酸，进入肌醇磷脂代谢途径
被DAG脂酶水解
酶偶联受体介导的细胞信号通路
受体有类似的结构特征和作用机制： -具有类似的结构，绝大多数是单次跨膜蛋白，N-端在胞外，是配体结合域，C端在胞内，中间为疏水α螺旋 -具有基本相同的活化机制，二聚化是单次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制 -受体胞内激酶结构域或者胞内段结合激酶的活性被激活后，在二聚体特定的酪氨酸残基位点发生彼此交互磷酸化，称为 受体的自磷酸化（autophosphortlation）
单次跨膜蛋白
催化性酶偶联受体
受体酪氨酸激酶
RTKs胞内段含有酪氨酸激酶结构域，具有酪氨酸蛋白激酶活性，并具有不同的酪氨酸残基自磷酸化位点
会二聚化和自我磷酸化
细胞因子受体
细胞因子受体胞内段本身不具有激酶活性，但是具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jak kinase）的结合位点，是与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体
主要分为5类
受体酪氨酸激酶（RTK）
-受体丝氨酸/苏氨酸激酶（RSTK）
-受体酪氨酸磷酸酯酶
-受体鸟苷酸环化酶（RCG）
酪氨酸蛋白激酶偶联受体（TKCR）
受体酪氨酸激酶介导的Ras-MAPK信号通路
RTK-MAPK磷酸化级联反应信号通路： 配体+ RTK →受体磷酸化→激活Ras→ Raf（MAPKKK） → MAPKK → MAPK → 进入细胞核→ 其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰，对基因表达产生多种效应
活化的RTK激活Ras蛋白：接头蛋白（adapter proteins）连接活化的RTK与Ras 激活蛋白（如GEF），导致GDP-GTP交换，活化的Ras诱发信号通路下游事件
Ras蛋白
是目前所知最保守的一族癌基因，对细胞生长、增殖、发育分化及癌细胞产生起重要作用。 •其产物Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，又称Ras样GTP酶。 •190 aa 组成的小分子单体GTP结合蛋白，具有GTPase 活性，分布于质膜胞质一侧。
Raf蛋白
Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性，又称MAPKKK，可激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK)系统
细胞因子受体与JAK/STAT信号通路
细胞因子
由细胞分泌的影响和调控细胞增殖、分化、成熟的活性因子
细胞因子受体
细胞表面与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体，其本身不具有酶活性，活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶。
JAK（Janus激酶）
成员包括Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2。 -N端与受体结合，C端为激酶结构域。 -每种激酶成员与特异的细胞因子受体结合
STAT（信号转导子和转录激活子）
例子：促红细胞生成素Epo及其受体介导的信号转导
红细胞生成素（erythropoietin, EPO）是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞生成。 EPO：分子量6-7万, 糖蛋白。 EPO属于兴奋剂，可增加人体内红细胞数量，使肌肉获得更好的氧供，增强运动员的耐力。
PI3K-PKB（Akt）信号系统
PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）
PI3K由2个亚基组成：p110催化 亚基，p85调节亚基，具有SH2 结构域，可结合活化的RTKs 和 多种细胞因子受体的胞内磷酸酪 氨酸残基，从而被募集到质膜， 使其催化亚基靠近质膜内小叶的 磷脂酰肌醇
既具有Ser/Thr 激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶活性；
蛋白激酶B（PKB）
激酶活性区序列与PKA（68％）和PKC（73％）高度同源，又称为RAC-PK（related to the Aand C kinase). -反转录病毒癌基因v-akt的编码产物，又称为Akt。 -N端PH结构域，可与PI-3-P结合。 -中间激酶结构域。
是Ser/Thr蛋白激酶，又称Akt
作用机制
外源信号刺激→PKB被招募到细胞质膜上通过PH结构域与PI-3-P结合，被PH结构域掩盖而抑制的催化位点活性得以释放。
其完全活化需要另外两种Ser/Ter蛋白激酶。 • PKB的底物：糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激 酶、某些转录因子、翻译因子抑制剂4E-BPI以及 细胞凋亡相关蛋白BAD等。
生物学作用
促进细胞存活
促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存
调节细胞内蛋白质分选过程或内吞过程
TGF-β 受体及TGF-β –Smad 信号通路
TGFβ（转化因子生长受体β）
动物细胞合成和分泌，以非活性形式储存在细胞胞外基质的信号分子超家族
通过细胞表面酶联受体发挥作用；受体的激酶活性能直接磷酸化并激活特殊类型的转录因子Smads，进入核内调节基因表达。
其他细胞表面受体介导的信号转导通路
Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路
Wnt受体和 Hedgehog受体7次跨膜，但不激活G蛋白
静息状态下，两条通路中的关键转录因子被泛素化，作为蛋白酶体识别切割的靶标，处于失活态
信号通路的激活：胞质蛋白复合体去装配、泛素化的抑制、活性转录因子释放，转位到核调控基因表达
Wnt- β-Catenin信号通路
Wnt 是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白
β-Catenin 是转录调控蛋白
Hedgehog受体介导的信号通路
Hedgehog (Hh)是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质信号分子
Hedgehog受体有3种跨膜蛋白： Patched (Ptc) Smoothened (Smo) iHog
NF-kB 和 Notch信号通路
细胞间解除依赖性通讯方式信号分子及其受体均是膜整合蛋白； 信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻细胞受体蛋白的相互作用信号激活的受体发生两次切割，释放转录因子，调节细胞分化方向
NF-kB：核转录因子 其蛋白家族包括五个含有Rel homology domain（RHD）的蛋白
细胞信号传导的整合与控制
细胞信号应答反应特征
细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质
不同细胞中的同样受体，但因不同的胞内信号蛋白，可引发不同的下游通路
细胞通过整合不同通路的输入信号，调节细胞对信号的反应（收敛或发散）
蛋白激酶的网络整合信息
受体脱敏与下调
逐渐降低表面受体的数目
受体没收和受体下调
受体本身脱敏
降低与配体的亲和力
受体磷酸化、与其它蛋白结合
信号蛋白失活
信号蛋白发生改变，是信号级联反应受阻
抑制性蛋白产生
抑制性蛋白产生并负反馈降低或阻断信号传导途径