基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（征求意见稿）

《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（征求意见稿）》是一份旨在指导申办者在药品临床研发中规范合理地应用基于疾病登记的真实世界数据的文件。

基于疾病登记的RWD应用指导原则（征求意见稿）

• 相关定义
  • 根据事先确定的登记目的，有组织的、系统的、根据所定义的随访/观察时限和时点中心化地收集与人口学、疾病、暴露、诊疗、结局等相关的患者个体层面的纵向数据所形成的数据库
  • 又称为病例登记（patient registries），针对患者的数据进行收集，包括患者的疾病状况，接受的治疗或所处的暴露，以及使用的药品
  • 可分为疾病登记、医疗产品登记（product registries）和健康服务登记（health service registries）
  • 疾病登记：单一疾病登记（如乳腺癌登记、高血压登记、戈谢病登记，本指导原则所述定义）；某一类疾病登记（如癌症登记，心血管病登记）；国家或地区规模的一类或多类疾病登记（如中国国家罕见病注册系统）
  • 登记数据优点
    • 根据特定研究目的前瞻性地建立特定疾病人群队列
    • 针对性地确定所要收集的数据以及收集数据的方法
      • 前瞻性设计建立结构化和标准化的数据库，利用性能不断提升的数字化工具高效获取数据。
    • 能够形成较完整的纵向数据，包括产品临床研发全生命周期数据的捕获
    • 体现以患者为中心的药物研发（PFDD）理念的患者体验数据的收集(如患者报告结局数据的收集)
    • 长期性、及时性和纵向性
  • 局限
    • 设计不严谨或执行质量不佳，可导致登记数据应用局限，产生不同偏倚
      • 设计时重要变量的遗漏或缺乏严格的规定（如测量方法、随访周期和时间点）会导致重要信息的缺失或不可用，引起多种偏倚或影响对某些偏倚的校正
      • 入排标准不当会影响目标人群的代表性或产生选择偏倚
      • 病情较重者比病情较轻者更倾向于入组而导致人群代表性受限
      • 失访率偏高可能导致的选择偏倚
      • 持久的质量控制得不到保障导致数据质量问题，所引发的多种问题和偏倚风险
      • 多种原因导致不同研究中心间的数据异质性问题（如医疗习惯与治疗水平、社会经济背景、自我疾病管理能力）可能引起多种偏倚，挑战研究设计和结果解释
• 疾病登记数据的应用场景
  • 产生补充或关键临床证据
    • 基于疾病登记数据产生的RWE可作为补充或关键临床证据支持药物监管决策
      • 儿科、罕见疾病、肿瘤等疾病登记中收集超说明书使用的数据，可能用于支持新增适应症
  • 为临床试验设计提供依据
    • 样本量估计时参数的确定依据
    • 病例选择的入选/排除标准的制定
    • 体现临床价值且能够灵敏反映临床疗效的研究终点的确定
    • 关键的观测时间点、时间窗和间隔的选择
    • 最小临床意义差别的探索
    • 患者就医行为和治疗偏好的刻画等
    • 相关基因或生物标记物的完整记录，精准定位试验的目标人群
  • 单臂试验的外部对照
    • 优先考虑作为外部对照，较电子病历等其它数据源数据更容易满足要求，数据获取和治理更具可行性
  • 上市后安全性监测和/或有效性评价
    • 有利于全面监测药品的安全性事件和发现罕见AE
    • 评价在随机对照临床试验中难以获取的较长周期或罕见的临床终点
    • 可设计不同的上市后产品的产品登记
    • 分析药品上市后登记数据
      • 洞察真实诊疗环境下的药品疗效
      • 支持不同的治疗策略（如剂量、疗程、用药频率等）下的疗效评估
      • 为指导临床实践提供依据
      • 为说明书修订提供依据
  • 丰富临床试验的实施方式
    • 配合干预性临床研究的实施，显著提高临床研究的效率
      • 病例数足够大的疾病登记系统，通过分析病例的临床特征，根据入排标准快速筛选病人
      • 招募基础上，还可实施随机化
      • 基于登记的随机对照临床试验(R-RCT)
        • 心脏病登记系统SWEDEHEART被用于临床试验中对招募病人进行随机化分配
  • 多场景应用
    • 基于疾病自然史登记系统
      • 为研究设计提供依据，如入排标准、干预阶段、研究终点、随访时限及时间点等的合理选择
      • 上市后研究中帮助精准定位特定的获益人群，识别和开发生物标志物
      • 作为单臂试验的外部对照
      • 罕见疾病自然史登记系统
        • 为罕见疾病研究提供有力支持，包括获得人口学、疾病特征、疾病进展等基本信息
• 数据库的建立
  • 疾病登记建立过程
    • 
  • 计划与设计
    • 制定计划依次考虑
      • 登记目的
        • 哪个疾病领域、何种规模、基于此疾病登记可以开展哪些研究以及这些研究可能回答的临床问题
      • 选择疾病领域
        • 单一疾病、同一类疾病或多类疾病
      • 定义目标疾病人群
        • 考虑本疾病登记的代表性
      • 定性长期或短期研究
        • 综合考虑科学性、实施的现实性和经费支持程度，拟定观察期的时限
          • 鼓励长期研究
      • 数据源
        • 充足性、适用性和可及性
      • 数据安全与伦理
        • 数据系统的安全性；数据使用的合规性和所涉及的伦理问题
      • 确认各相关方合作方
        • 多学科协作，确认各参与方角色和职责，组建项目团队
          • 鼓励患者的积极参与；鼓励项目团队同患者组织合作
      • 可行性论证
        • 科学意义和临床价值、数据的获取和质量保证、经费是否充足、患者的依从性、数据使用的安全性与合规性、伦理风险
      • 项目管理与实施计划
        • 组织实施、经费预算与管理、进度管理、人员管理、质量控制、沟通机制、风险管理
        • 考虑数据使用和共享机制
    • 设计
      • 目的
        • 根据具体疾病及其目标人群、治疗、结局和主要数据来源，简要阐明所要建立的疾病登记
        • 区域（如果有）、针对的疾病、研究期限、病例规模、基于疾病登记所要回答的临床问题
        • 例如罕见疾病的自然史、临床效果评价、预后预测、安全性监测、药物经济学评价等
      • 目标疾病人群
        • 定义目标疾病人群，明确所依据的诊断标准以及对应的疾病编码（如ICD编码）
        • 根据目标疾病制定病例入排标准，进而选择登记系统的入组人群
        • 入组人群是目标疾病人群的子集，严格意义上讲，应该从目标疾病人群中通过随机抽样产生(难以实施，影响代表性)
        • 提供患者招募及研究中心、基线特征等信息，便于后续评估研究人群代表性
      • 治疗/暴露
        • 尽可能详细记录
          • 药物治疗的剂量、频次、给药途径、疗程、药物组合方案（如果有）、药物商品名和生产厂家
          • 物理治疗（如放疗或激光治疗），具体的治疗参数和设备及其型号
          • 通常不特别限定治疗药物或治疗手段
        • 针对某种产品/治疗策略的临床研究
          • 评估疾病登记数据库可行性
            • 该产品/治疗策略的样本量是否足够
          • 划分研究组和对照组的划分
            • 定义伴随治疗
      • 临床终点
        • 长远考虑该疾病登记将要支持开展哪些临床研究，会涉及哪些重要的临床终点，包括有效性、安全性和药物经济（如需要）的主要和次要终点
      • 随访期
        • 短期研究：依据疾病特点和重要临床终点，兼顾经费承受能力
        • 长期研究：定义随访期的下限，对上限无要求
      • 变量词典
        • 应有专门的，围绕数据元素进行创建的，变量词典
        • 定义/标准术语：每一个变量应该有相应的标准的定义，如果引用的是其它的标准术语库，应注明出处。
        • 变量维度：将变量划分归属于若干维度，如人口学、病史、诊断、治疗或暴露、疗效结局（含主要终点和次要终点）、实验室检查、安全性事件、生活方式与饮食、社会与环境因素等。应合理划分
        • 变量的名称、标签与类型：每个变量的名称、标签和类型需要按照统一标准设定，设定时应注意变量名称的最大长度限定
        • 变量类型：明确定义采集形式，尽量使用标准化形式，如数值型、选项型(分类型)，不鼓励使用开放式文本。选项型变量，对选项标签进行规范化编码。同一疾病登记，统一编码原则及顺序
        • 关联关系：定义变量之间的关联关系，如疾病诊断与检查结果、治疗的关联
        • 合法值：定义变量采集的合法值范围，也称为有效范围，注意变量的合法值范围指的是变量值对于疾病登记是否合理、有效，需区别于临床检查值的正常值/参考值范围。实验室检查结果的参考值范围在研究过程中可能会定期更新，可单独管理，避免出现变量字典的频繁修改
        • 衍生数据：定义衍生数据的产生方法，如根据年龄产生的年龄分组变量，根据身高和体重产生的体重指数（BMI）等
        • 随访时间点：每个变量都需要确定其基线和随访性质。随访采集的变量，不同变量的随访周期和时间点不完全相同，需明确每一个变量的随访周期和时间点
      • 样本量
        • 设计阶段根据最迫切需要回答的一个或多个具体的研究问题估计样本量，确保数据库最终样本量不低于设计确定的样本量
        • 实际操作中，疾病登记在保证最低样本量的前提下，通常不设上限，而且随着登记数据的积累，样本量不断增大
        • 最初设计样本量未必满足所有在疾病登记建设过程中提出的一些新的临床研究
          • 应评估疾病登记数据库当时或扩大规模后能否满足新提出的临床研究对样本量的要求
      • 数据来源
        • 自身采集的数据和与外部融合的数据
          • 医疗环境，患者住院或根据随访安排来医院复诊，可产生日常的和随访的诊疗和各种检查数据
          • 非医疗环境，数据主要来源于院外随访、PRO/ePRO和监测设备（如可穿戴设备）
  • 数据库构建
    • 充分考虑互操作性的要求，从系统、数据标准、通用数据模型等维度实现不同数据库、系统之间的通讯、数据交换及信息使用
    • 系统
      • 建议采用经验证的EDC系统进行疾病登记的数据采集及数据管理/治理
        • ①安全的物理和网络环境
        • ②系统运行的稳定性及数据安全性
        • ③用户角色管理及权限控制
        • ④稽查轨迹，即数据在系统中录入并保存后，所有的稽查轨迹均应被记录且不允许被删除或修改
        • ⑤标准化操作程序
        • 互操作性能的要求：通过定义数据交换的结构和格式，实现系统间的数据传输及业务信息交换
          • 充分考虑在多个数据库/数据系统间进行数据交换的需求
          • 根据不同数据库/数据系统的属性及数据结构，提前定义数据交换标准，进行传输测试，确保信息准确传输
        • 参考《临床试验的电子数据采集技术指导原则》
    • 数据标准
      • 构建疾病登记数据库时建议优先考虑行业通用的数据标准，例如CDASH（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization）
      • 涵盖疾病登记建设的各个环节，如方案设计、数据采集、分析、交换、递交、报告撰写等
      • 充分考虑相关标准适用性及数据结构的兼容性
        • 最终递交的数据应符合《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》要求
      • 通用数据标准未覆盖/不适用的数据模块，在疾病登记的系统层面应制定统一标准，在相同或不同的疾病队列中应用
    • 通用数据模型
      • 数据库及数据采集方案的设计阶段，清晰定义
        • 明确数据源与通用数据模型的映射关系：
          • 变量的定义
            • 源数据的提取/转换/加载规则
              • 多个数据库的数据转换标准
      • 参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》
  • 数据获取、录入与质量控制
    • 系统内前瞻性收集方式生成，也可能融合外部数据，如既往数据或其它系统的数据
    • 主要获取来源
      • 院内系统数据
        • 电子病历数据，是疾病登记数据最主要的来源。无论患者是否住院，其基线数据、诊疗数据、各种检查数据等，均产生于院内系统
      • 随访数据
        • 通过随访患者获取数据是保障数据纵向性的重要手段
        • 根据研究计划，通过定期或不定期随访、门诊或通讯随访等方式，获取患者的疾病状态、临床终点、治疗等数据
        • 通常以纸质或者电子CRF作为主要采集工具，也可以考虑采用经验证的技术手段直接导入
      • PRO数据
        • 纸质和电子记录两种方式，后者为电子化患者报告结局（ePRO），目前较常用
        • ePRO 系统可与电子病历系统或 EDC 系统对接，形成个体水平的完整数据流
        • 参见《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》
      • 个体监测数据
        • 借助移动设备（如智能手机、可穿戴设备、动态心电监测仪等）实时采集
          • 数据收集的便利性和即时性
            • 丰富数据获取手段、疾病登记数据库
        • 鼓励数据库建设中采用先进的且可靠的数据采集技术
    • 录入或导入
      • 人工录入
        • 通常包括纸质或电子的随访数据、纸质PRO数据等
          • 由具有资质的、经授权的人员将采集的数据录入至 EDC 系统
        • 录入前，制定明确的填写指南和具体的填写说明，相关工作人员进行数据填写及录入的培训
      • 直接导入
        • ePRO数据、医院随访系统数据、来自移动设备的个体监测数据
          • 导入前，明确源数据与 EDC 数据库的映射关系及数据导入机制，并通过导入测试
      • 所有的规则及操作过程均应保留详细的文件记录，确保数据处理流程的透明性及数据的可溯源性
    • 管理/治理
      • 数据管理/治理计划的撰写
        • CRF/数据采集表的设计
          • 数据库的设计及构建
            • 数据采集及录入
              • 数据核查及核查管理
                • 医学编码
                  • 数据审核
                    • 数据库锁定
      • 数据储存与传输
        • 质量控制
          • 个人信息保护及数据安全性的处理
            • 通用数据模型的建立
              • 数据提取、转化
      • 参见《药物临床试验数据管理工作技术指南》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》
    • 质控
      • ①建立质量控制标准操作规程（standard operation procedure，SOP）；
        • ②制定完善的质量控制计划，明确质量控制工作的范围、频率、流程及质量标准；
      • ③在疾病登记计划中明确数据采集的时间点和实施顺序；
        • ④针对相关人员进行数据采集的培训和指导，包括数据填写及录入规则、相关数据标准及通用数据模型，数据填写、存储、传输的方式和要求等；
      • ⑤保证数据处理过程记录的完整性；
        • ⑥针对可能发生的脱落，积极采取措施控制，尽量将脱落率控制在可接受范围以内
  • 数据库成熟
    • 数据库中已经生成的数据可以支持供监管决策的产生RWE的统计分析
      • 完成设计规定的观察期限的病例数达到了最小样本量的要求；
      • 数据质量可以支持后续的分析，即满足 ALCOA+CCEA 原则
        • A：可归因性(Attributable)
        • L：易读性(Legible)
        • C：同时性(Contemporaneous)
        • O：原始性(Original)
        • A：准确性(Accurate)
        • C：完整性(Complete)
        • C：一致性(Consistent)
        • E：持久性(Enduring)
        • A：可获得性(Available When Needed)
      • 数据应可以衍生为符合监管递交标准的数据格式，可参见《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》；
      • 最终可用于衍生为满足不同分析需要的分析数据库
  • 数据库融合与扩展
    • 融合
      • 不能从内部所掌握的数据源获取完整的登记研究所需的信息，就需要从其它数据源补充
        • 以死亡为主要终点的肿瘤研究，需要从其它数据源（如死亡登记系统）融合完整的死亡事件信息
      • 确保链接数据系统的互操作性和准确、一致、完整的数据传输
      • 考虑使用或研发通用数据模型并就融合的可行性进行评估
        • 关键变量的匹配程度、数据的适用性和可追溯性
      • 按照前瞻性设计的随访计划一跟踪观察融合的既往数据的病例，特别是观察期未达计划要求的病例
      • 既往数据质量不佳，不宜融合
        • 关键变量缺失率太高、记录不准确等，或目标人群、关键变量的定义和测量与本疾病登记无法取得一致
    • 扩展
      • 疾病种类增加
        • 出于共病研究的需要，在原有的糖尿病登记队列中加入慢性肾病登记队列；
          • 考虑同类病种的便利性，在冠心病登记队列增加心衰登记队列。
      • 队列观察期限延伸
        • 原研究计划的局限（如因为观察期太短而不足以估计中位生存时间）或研究条件的改善（如获得充足的经费支持），可能将观察期显著延长
      • 变量增多
        • 新的诊断方法和预后因子（如新的生物标记物）的产生
          • 新的重要终点评评价方法的出现
            • 新的分类标准的提出等
        • 应及时加入相应的新的变量
  • 数据安全与伦理
    • 应经匿名化，不包含敏感个人信息，如姓名、证件号码、联系电话、所属单位、家庭住址、办公地址等
    • 基于EDC系统建立的疾病登记
      • 数据管理的操作端和数据经处理后最终形成的分析数据库，患者识别码是研究编号，通常在数据产生端将患者个人信息编码转化
      • 已有的疾病登记未经匿名化处理，需经匿名化处理后才具备数据共享条件
        • 参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》
    • 伦理要求参照《涉及人的生物医学伦理审查办法》，经伦理审查
      • 伦理审查，关注知情同意问题，知情同意应平衡考虑患者权益保护与实施可行性
  • 早期融入PFDD理念
    • 患者参与
      • 在确定研究终点、关键变量及评估标准时，征求患者的意见和需求，可以更好地反映患者关心的问题，如生活质量、满意度和治疗依从性等
    • 考虑疾病管理功能
      • 提供线上的用药和监测指导、心理支持、康复训练等，帮助患者更好地管理自己的疾病，使其在药物研发过程中获益
    • 为患者提供关于所患疾病、治疗选择和参与研究的机会的信息，帮助患者提高对自身疾病的认识
    • 有助于提高患者满意度、改善临床实践及药物研发的质量和效率
• 临床研究角度对疾病登记数据的评估
  • 研究目的实现
    • 评估疾病登记数据是否支持拟开展项目的研究所目的的实现
      • 数据经分析后所产生的RWE是否能够回答研究所要回答的临床或科学问题
    • 关键信息的评估
      • 疾病的诊断方法是否可靠
        • 病例的选择是否与研究目的一致
          • 研究组和对照组的治疗信息是否详尽
            • 重要临床结局的测量是否可信
      • 重要临床结局的随访期是否够长
        • 关键变量的记录是否完整
          • 样本量是否够大
            • 被重点关注的安全性信息是否记录
              • 实施中的质量保证措施是否得力
      • 数据的使用有无障碍
        • 数据是否可追溯
  • 疾病登记建设规范
    • 周密的计划和设计：
      • 是否采用了行业的通用标准
        • 是否在队列中保持统一的规范/标准
          • 是否有专门的变量词典、操作手册、SOP等主题
    • 严格的执行和质控：
      • 执行环节的记录是否完整
        • 数据管理与使用的角色和权限是否清晰
          • 组织和沟通的机制是否顺畅
  • 研究人群代表性
    • 根据入排标准，评估代表性
      • 研究人群与目标人群有较大差异，应考虑研究结论的偏倚和适用范围
      • 来自不同数据源的融合，评估研究人群的一致性，进行基线特征的比较
  • 随访
    • 随访期
      • 重要结局变量的随访期要足够长，否则无法做出准确可靠的估计
        • 主要终点为生存时间，随访期太短不足以估计事件的中位时间，难以客观判断疗效
      • 某些结局事件需要特别长的随访期，在不具备开展该项目研究的条件下(经费、研究团队)，选择这样的研究问题不妥
        • 乳腺癌生存时间研究，随访期需要十余年甚至更长
    • 随访间隔
      • 太长
        • 不利于刻画疾病变迁规律，降低时间依赖型事件的效应估计精度
      • 太短
        • 增加研究负担和实操难度，可能影响研究质量
    • 时间窗
      • 相对RCT可放宽，要适度，否则影响研究质量
  • 质量及其控制
    • 参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》
    • 是否有详细的质量控制计划
      • 是否安排专职质控人员
        • 是否制定相应的SOP
          • 是否有系统的培训计划以及相应的活动记录
    • 重点关注可追溯性
      • 融合的外部数据，数据传输或互操作过程中如出现失误，可导致数据不可追溯，应避免失误
  • 使用合规
    • 应无安全及法律风险，符合监管要求
      • EDC系统数据应匿名化
        • 疾病登记收集和使用应符合伦理要求
    • 在研究使用患者隐私为匿名化且无需继续观察等情形下可以考虑豁免知情同意
• 疾病登记数据的递交及与监管机构的沟通交流
  • 递交
    • 用于支持注册申请的疾病登记数据需要按照递交标准进行转换
      • 参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》、《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》
  • 沟通交流
    • 研究正式开始前，就研究目的、适用性、疾病登记数据能否满足监管对RWD的适用性要求进行交流
    • 疾病登记的计划与设计、运行与维护、病例的规模和队列的时间跨度、重要的变量、数据的完整度、拟开展的数据治理及其计划等
    • 参见《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》