药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）

《药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）》是为指导申办者建立药物临床试验数据监查委员会（Data Monitoring Committee，简称DMC），并规范数据监查委员会的监查活动而制定的。以下是对该指导原则的详细解读。

药物临床试验DMC指导原则（试行）

• 概述
  • 目的
    • 1. 保证受试者不会承担可以避免的安全性风险
    • 2. 保证试验持续足够的时间，不会因过早终止而不能回答预设的科学问题
    • 3. 应在研究方案中明确阐述设立目的
  • 定义
    • 1. 独立的具有相关专业知识和经验的专家组
    • 2. 负责定期审阅来自一项或多项正在开展的临床试验的累积数据
    • 3. 执行周期性的或临时动议的风险-获益评估，为申办者提供建议
    • 4. 从而保护受试者的安全性、保证试验的可靠性以及试验结果的有效性
    • 5. 数据安全监查委员会-DSMB，独立数据监查委员会-IDMC
  • 适用
    • 1. 大多数早期探索性试验、没有重大安全性问题的短期研究，可能不需要设立
    • 2. 确证性临床试验，大样本、安全性风险高、包含适应性特征的复杂设计，观察周期较长，有必要设立
    • 3. 开放性试验，单臂试验，有必要在试验过程中评估汇总数据，也应考虑设立
  • 要求
    • 如果设立，应在研究方案中明确规定，并在方案中描述DMC的职责和任务，并在DMC章程中详述
• DMC的职责和任务
  • 1. 安全性监查
    • 1. 可能存在重大安全隐患，如SAE、严重毒性、特殊安全性问题，或者针对的是危及生命的疾病，以及涉及临床试验的特殊患者群体（如未成年人、妊娠妇女、高龄或晚期疾病患者）等
    • 2. 试验开始前，申办者应与DMC成员充分讨论试验中可能观察到的所有值得特别关注的潜在AE
    • 3. 如果对临床试验的安全性问题存在严重担忧，DMC可能会考虑向申办者提供终止临床试验、暂停试验并进一步查明试验的安全性问题等建议
  • 2. 有效性监查
    • 1. 审阅期中分析数据对有效性进行监查，并协助申办者做出是否提前终止试验的决策
    • 2. 根据研究方案事先确定的统计决策准则，提前终止试验
      • 1. 预期按原计划完成试验得到阳性结果的概率较小，继续试验意义不大，提前终止试验
      • 2. 试验的有效性结果满足预设的统计决策准则，以阳性结果提前终止试验
    • 3. 综合考虑期中分析数据的可靠性和成熟度、安全性信息的充分性、结果的内部和外部的一致性，以及监管部门对该类临床试验的相关要求
    • 4. 多区域临床试验（Multi-regional Clinical Trial, MRCT），需关注区域疗效
  • 3. 试验操作质量监查
    • 1. 包括监查方案依从性、招募状态、受试者的脱落率和数据完整性等方面的信息
    • 2. 如果发现试验执行过程中出现严重质量问题，DMC应建议申办者改善研究质量
  • 4. 试验设计调整建议（适应性设计等复杂设计类型的临床试验）
    • 1. 根据事先在研究方案及DMC章程中明确规定的规则，在保证试验完整性的前提下，提出调整建议
    • 2. 不直接参与研究方案的修订，特别是与有效性评价相关的
    • 3. 涉及根据外部数据对试验设计调整时，也应由申办者提出（如调整终点指标、改变或增加预设亚组等）
• DMC的建立
  • DMC的组成
    • 总体要求
      • 1. 重点考虑成员的代表性、独立性和公正性，规避利益冲突
      • 2. DMC的建立，包括成员确定和章程拟定，一般应在首例受试者入组前由申办者完成
      • 3. 根据试验中审阅数据的目的、研究的疾病领域、对试验用药相关知识的要求，决定邀请哪些学科成员
      • 4. 主要来自具有相关疾病专业知识的资深临床专家和临床试验统计学专家
      • 5. 需要有研究项目相关领域的专业知识，具备丰富的临床试验经验
      • 6. 可根据特殊需要邀请其它学科的专家。如，毒理学、流行病学、药学或医学伦理学等，审阅试验数据
      • 7. 含主席，至少三名，成员规模主要取决于工作范围和临床试验的复杂程度
      • 8. 设有投票机制，且相关的决策需要通过成员的投票而形成。最好达成共识，而非简单投票
    • 主席要求
      • 1. 通常由申办者推荐，全权负责DMC的运行
      • 2. 应对所参与项目的研究目的和试验设计有深刻理解，熟悉临床试验的操作和DMC的运行，一般应有主持或参与DMC工作的经历
      • 3. 由临床试验经验丰富的临床医生或统计专家担任，具体取决于设置DMC的主要目的
    • 其他要求
      • 1. 需审阅非盲数据的分析结果时，应设立独立统计团队来支持DMC的工作
      • 2. 可能需要一名独立于研究相关方的行政助理人员承担行政协调工作
      • 3. 邀请外部专家提供咨询时，要考虑规避泄盲风险，且独立于进行中的临床试验
      • 4. DMC章程和会议记录中应对此类活动有详细报告
  • DMC的独立性
    • 1. 不得在项目研究团队中任职或担任顾问，并且应与申办者仅保持必要的联系
    • 2. 尽可能地规避来自财务、学术以及其它方面的利益冲突
    • 3. 不得持有申办者或竞争对手的财务权益，从申办者处获得的服务报酬不得超出合理范围
    • 4. 不能对研究项目具有预设观点，不能是或将是研究项目相关公开发表论文的主要作者
    • 5. 若DMC成员是监管机构外聘的咨询专家，受邀审评药品时，应主动提出回避
    • 6. 候选DMC成员应在DMC设立之前，向申办者或申办者的委托方报告其有可能被视为利益冲突的各方面信息
    • 7. 正式运行后涉及的任何潜在利益冲突，应立即公开，以便及时退出、更换和增选
• DMC操作规范
  • 制定DMC章程
    • 试验开始前制定，说明DMC将如何开展工作及如何与其他研究参与方沟通交流。申办者准备，DMC批准
    • 主要内容包括但不限于
      • 1. 建立DMC的目的以及DMC、申办者和独立统计团队主要职责的介绍
      • 2. DMC成员，包括成员的组成、利益冲突评估规则以及可能的利益冲突申明
      • 3. DMC会议，包括启动会、数据审核会等会议计划与目的，计划外会议的组织等
      • 4. 确保保密性和交流的流程，包括会议的闭门和开放环节、盲态或非盲态报告、会议纪要，以及DMC与申办者、独立统计团队以及其他相关方的交流等
      • 5. 试验统计决策准则，包括数据分析方法（要与研究方案一致）
      • 6. DMC盲态和非盲态报告的内容
  • DMC会议
    • 会议形式
      • 通常建议面对面
      • 以下可网络会议
        • 1. 会议目的仅涉及常规的试验状态更新
        • 2. 成员来自不同国家或地区的多区域临床试验
        • 3. 试验发生了紧急情况
      • 开放会议
        • 盲态情况下，讨论受试者招募、数据质量、依从性、药物安全性，以及其它可能影响试验操作和结果的问题。
      • 闭门会议
        • 非盲态，由DMC成员和来自独立统计团队的相关人员参加。给出继续试验、暂停试验、终止试验或修改研究设计等建议
    • 会议类型
      • 1. 启动会
        • 1. DMC设立后召开的第一个会议，一般在方案制订的最后阶段，一般应在首例受试者入组前
        • 2. 熟悉该研究项目背景、DMC的工作流程和各自的职责，审阅、完善和审批DMC章程
        • 3. 参会人员通常包括但不限于：所有DMC成员、项目研究团队和独立统计团队
        • 4. 议程
          • 1. 了解研究产品；熟悉研究计划；审阅研究方案
          • 2. 明确DMC职责，讨论定稿DMC章程
          • 3. 讨论期中分析报告的格式和内容
          • 4. 确定DMC所要召开的会议及时间安排
          • 5. 确定DMC会议前将期中分析报告递交给DMC的时限
          • 6. 安排会议纪要的管理以及其他常规的事务性工作等
          • 7. 与申办者充分讨论与沟通，就监查计划，提前结束试验的准则达成一致
      • 2. 计划的数据审核会议
        • 1. 召开条件、时间和审核内容通常在DMC章程里阐明，启动会上确定
        • 2. 召开频率，由项目研究设计、设立DMC目的及预期试验执行情况（预期入组率、事件发生率、随访期等）定
        • 3. 独立统计团队和/或申办者研究团队提供试验相关的更新信息
        • 4. 可要求独立统计团队提供期中分析计划外的分析结果，以深入了解试验药物安全性、有效性
        • 5. 还需要考虑来自试验外部一些需特别关注的信息
      • 3. 计划外会议
        • 1. 申办者可要求召开计划之外的DMC会议审阅安全性数据（多为发现紧急安全性问题），并提供额外试验相关安全性信息
        • 2. DMC也可在其认为必要的情况下召开计划外会议，包括增加计划外的统计分析内容，且有权决定是否告知申办者
        • 3. 若告知申办者，应解释召开原因，但要规避泄盲风险，不得提供可能对研究结果产生偏倚或影响试验完整性的信息
  • 提出建议
    • 1. 建立相关文档记录其建议及提出建议的依据，不应包含具体的临床试验结果。建议应在试验方案或DMC章程中明确
    • 2. 严格遵守预设的框架，并遵循与申办者共同决定的相应流程，最大程度地限制DMC与项目研究团队的接触
    • 3. 通过DMC主席签名的书面报告清晰地传达给DMC章程中指定的申办者决策管理人员
    • 4. 除会议日期等基本信息外，只需要简短说明DMC的建议，比如试验按计划继续进行，不应说明任何非盲结果（如期中分析效应大小或P值等）
    • 5. 对申办者不具有约束力。不采纳，应书面回复，并告知伦理委员会
    • 6. 包括但不限于
      • 1. 无需修订方案继续试验（按既定的研究方案实施）；
      • 2. 修订方案后继续试验（如调整样本量等）；
      • 3. 暂停入组直至解决不确定性问题（如潜在严重安全性问题）；
      • 4. 终止试验（如基于已观测到的有效、无效或严重安全性问题）
        • 1. 试验执行的严重质量问题，如数据质量差、随机化出错、方案不依从等；
        • 2. 期中分析数据的可靠性和成熟度，如组间基线数据（特别是基线预后因素）的均衡性、缺失数据对主要结果的影响等；
        • 3. 安全性信息的充分性，如出现新发不良事件；
        • 4. 数据内部和外部的一致性。例如，主要终点与次要终点结果是否一致；亚组间结果是否一致；申办者内部和外部类似研究的结果是否一致等；
        • 5. 监管部门的相关要求
  • 会议记录
    • 1. 每次DMC会议都应提供，并经DMC全体成员批准
    • 2. 通常由DMC主席、主席指定的DMC成员或独立统计团队准备
    • 3. 开放会议，可向参会对象发布，由申办者决定是否将相关讨论信息传递给伦理委员会、研究者和监管机构等相关方，由申办者保存
    • 4. 闭门会议，只限于发给DMC成员和独立统计团队，由DMC或独立统计团队负责保管并保密
    • 5. 研究结束后，申办者应将DMC的所有活动文件及期中分析数据集存档，以备监管机构审查
• DMC运作中的统计学考虑
  • 期中分析计划
    • 1. 数据累积到一定程度时所做的数据分析，并且根据数据分析结果按照预设程序对试验后续过程做出决策
    • 2. 基于安全性或有效性数据判定试验继续或终止
    • 3. 基于观测到的效应量和/或相应误差判定样本量是否需要调整
    • 4. 受试者人群是否需要富集或扩大
    • 5. 需要考虑一些评价可靠性和稳健性的统计方法，如敏感性分析
    • 6. 试验开始前由申办者提出，经DMC审阅并在第一次期中分析之前完成终稿
    • 7. 可以是整个研究统计分析计划的一部分，若可能泄盲，则须单独准备
    • 8. 没有达到统计决策准则的期中分析数据，一般不给出停止试验的建议
  • 统计师在DMC中的角色
    • 项目的统计师
      • 1. 申办者雇用或签约，最了解研究项目，负责统计设计和制定统计分析计划，包括期中分析计划、监查中所使用统计方法及提交给DMC的报告内容和格式，并于试验结束后实施最终的统计分析
      • 2. 应保证独立统计团队熟悉研究设计、数据访问，与期中分析有关的统计方法，能够独立进行分析工作
      • 3. 应协助独立统计团队，准备程序并根据虚拟组别代码按照事先指定的期中分析计划产生闭门会议的报告模板
    • 独立统计团队
      • 1. 由统计师和统计程序员组成，需要对所收集数据进行统计分析，根据预设的统计分析计划以及DMC的要求，为DMC准备数据分析报告
      • 2. 一般应来自申办者外部，通常不建议与项目统计师、DMC统计专家来自同一组织或单位
      • 3. 凡是有保持数据盲态要求的临床试验，独立统计团队只负责向DMC提供非盲态的数据及其分析结果
      • 4. 使用可区分治疗组的代码进行分析以产生结果。应注意避免项目统计师获得盲底资料
    • DMC统计专家
      • 1. 主要负责DMC工作中所有与统计相关的事项
      • 2. 审阅期中分析计划
      • 3. 审阅由独立统计团队提交的报告
      • 4. 向DMC成员解释期中分析结果
      • 5. 提出增加期中分析计划之外必要的数据分析
      • 6. 依据统计分析结果提出相关建议
• 相关方的互动
  • DMC与申办方的必要交流
    • 1. 申办者可向DMC提供关于申办者的目标、计划和资源，及外部重要信息，DMC利用这些信息，并将其融入其后续的监查中
    • 2. DMC对期中分析数据存疑，且独立统计团队无法做出合理解释时，DMC可要求申办者提供相应信息，以提高DMC对当前试验的监查能力并帮助形成决策，同时保证试验完整性
    • 3. DMC的建议应直接提交给申办者指定的决策管理人员，而不是申办者的项目研究团队
    • 4. 申办者的决策管理层根据DMC的建议对试验的执行、修订以及终止做出决策
    • 5. 申办者应妥当处理临床试验所涉及的其他委员会与DMC的关系和互动
    • 6. 申办者有责任确保伦理委员会知悉DMC给出的修订方案或暂停、终止研究建议
    • 7. 终点事件判定委员会的成员不能在研究中从事DMC相关的工作等
  • DMC与独立统计团队的互动
    • 1. 独立统计团队直接向DMC负责，不仅在DMC会议前应准备好DMC所需的分析结果或其它相关信息，还应在DMC会议期间随时回应DMC所需的统计方面的支持
    • 2. DMC有可能根据所获得的信息提出进一步分析的需求，需要独立统计团队能够及时地反馈，同时保证非公开信息的绝对保密
  • DMC与监管机构的互动
    • 1. 监管机构可以要求申办者安排其与DMC进行沟通，以确认DMC是否了解某些特定信息
    • 2. DMC发现存在巨大安全隐患而申办者刻意隐瞒，可直接请求与监管机构沟通
  • 申办者与监管机构的互动
    • 1. 鼓励在沟通方案时与监管机构就DMC相关内容进行沟通（期中分析计划，DMC章程）
    • 2. DMC因安全性问题建议终止试验时，通常需申办者及时与监管机构沟通
    • 3. 申办者在实施DMC关于试验设计重大修改的建议前，应与监管机构讨论，以确保变更符合法规要求
    • 4. DMC因试验具有明显疗效优势建议终止试验时，如申办者同意并做出相应决策，建议与监管机构就新药上市申请进行沟通交流
    • 5. 新药上市申请时，应在临床总结报告中对DMC相关内容进行阐述，包括已召开的盲态和非盲态的、计划内和计划外的DMC会议相关内容
    • 6. DMC会议纪要和会上审阅的报告应作为临床总结报告的附件提交
    • 7. 建议申办者在进行任何期中数据揭盲前（最好是在试验开始前）向监管部门递交DMC章程（包括期中分析计划）