病理生理学 细胞信号转导

这是一篇关于人卫第十版《病理学生理学》教材第四章第一节 细胞信号转导的思维导图，主要内容包括：细胞信号转导异常的发生机制总体上可分为三个方面：信号异常、受体异常和受体后信号转导成分异常。 细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性的症状或体征；还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。

第四章第一节 细胞信号转导

• 细胞信号转导（cell signal transduction）是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，感受细胞外信号，经过细胞内复杂的级联信号转导，调节基因表达或蛋白质的活性，进而使细胞发生相应生物学效应的过程
  • 细胞信号转导系统由 ①细胞信号 ②接受信号的受体或类似于受体的物质 ③细胞内信号转导通路 ④细胞内效应器 组成
  • 细胞信号转导过程包括 ①细胞对信号的感知和接受 ②胞内信号转导通路的激活和信息传递 ③激活信号转导通路后对靶基因进行转录、蛋白表达、翻译后修饰 ④离子通道的开关等调控 最终导致一系列生物学效应（图4 - 1）
• 细胞信号的接受和转导
  • 细胞信号
    • 细胞信号主要包括物理信号、化学信号和生物大分子的结构信号
      • ①物理信号包括光、电、温度和机械力等，其中机械力包括压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等 ②化学信号通常被称为配体，主要包括激素、神经递质、细胞因子、细胞黏附分子、气体分子、药物、毒物等 ③生物大分子的结构信号包含在生物大分子（蛋白质、多糖、核酸）三维结构的序列中
  • 受体
    • 受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种蛋白质，可以识别并特异地与配体结合，激活或启动一系列生物化学反应，导致该信号物质引发的特定生物学效应
      • 膜受体
        • 膜受体一般为跨膜糖蛋白，通常具有膜外区、跨膜区和胞内区
        • 常见
          • G蛋白耦联受体（G protein - coupled receptor，GPCR）
          • 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）
          • 酪氨酸蛋白激酶关联受体（tyrosine protein kinase - linked receptor，TPKR）
          • 受体型丝氨酸 / 苏氨酸激酶（receptor serine / threonine kinase，RSTK）
          • 死亡受体（如TNFR、Fas等）
          • 离子通道型受体（N - 乙酰胆碱受体、N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体、环核苷酸受体、三磷酸肌醇受体等）
          • 细胞黏附分子（如钙黏素、整合素等）
      • 细胞内受体
        • 细胞内受体本质上主要是配体依赖性转录调节因子，分布于胞质或核内
          • 通过调节靶基因的表达产生生物学效应
        • 主要
          • 糖皮质激素受体
          • 性激素受体
          • 甲状腺激素受体
          • 1，25 - （OH）2 D3受体
          • 维A酸受体
  • 受体介导的信号转导通路
    • 膜受体介导的信号转导通路
      • G蛋白偶联受体介导的信号转导通路
        • G蛋白位于细胞膜胞质面，由α、β、γ三种蛋白亚基组成
          • Gα蛋白分为Gs、Gi和Gq等类型，不同类型的G蛋白在信号传递过程发挥不同的作用
        • 通过配体作用于GPCR实现
          • GPCR分布广泛、类型多样，由一条7次穿膜肽链构成，称为7次跨膜受体 受体分子的胞外侧和跨膜螺旋内部有配体的结合部位，膜内侧部分有结合G蛋白的部位
          • 配体
            • 多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子以及光、气味等，在细胞增殖、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用；
            • 多种药物如β肾上腺素受体拮抗剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等可与其相应的GPCR结合发挥药理作用
          • GPCR被配体激活后，激活不同的G蛋白
            • 激活途径
              • 1.腺苷酸环化酶途径
                • ①通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC），引发环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP） - 蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路，引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能
                • ②通过Gi蛋白抑制AC活性，产生与Gs蛋白相反的效应
              • 2.磷脂酶途径
                • 通过Gq蛋白可激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol diphosphate，PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）
                  • ①一方面，IP3 结合肌质网 / 内质网上的IP3受体，促进肌质网 / 内质网储存的Ca2+释放，Ca2+与钙调蛋白结合，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶（calmodulin - dependent protein kinase，CaMK），使Ca2+作为第二信使产生多种生物学效应
                  • ②另一方面，DAG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），促进相应基因表达（图4 - 2）
          • G蛋白调控的信号分子还有磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）、磷脂酶D（phospholipase D，PLD）、鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen - activated protein kinase，MAPK）家族成员、核因子κB（nuclear factor - κB，NF - κB）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3 - kinase，PI3K）
          • G蛋白还能直接或间接地调控某些离子通道活性等，产生广泛复杂的生物学效应
      • 受体酪氨酸激酶介导的信号转导通路
        • RTK又称酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor，TKR），是由50多种受体组成的超家族。它们的共同结构特征是单次跨膜受体，胞内区含有蛋白 酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）
        • 配体
          • 生长因子
            • 如 表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板衍生生长因子（platelet - derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，与细胞增殖、分化、免疫和肿瘤等密切相关
        • 配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化，使自身具备PTK活性并催化胞内区的酪氨酸残基自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2结构域的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导，如经RAS激活MAPK（RAS - MAPK途径）、经PLC激活PKC（PLC - PKC途径）和经PI3K激活PKB（PI3K - PKB途径），从而引发相应的生物学效应（图4 - 3）
      • 酪氨酸蛋白激酶关联受体介导的信号转导路径
        • TPKR的共同特征是膜受体本身无PTK活性，但其胞内区含有与胞内PTK结合的位点
        • 配体
          • 各种激素和细胞因子，包括白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素、红细胞生成素及生长激素（growth hormone，GH）等“瘦白红乳长干产”，主要参与免疫、造血和生长的调节
        • 非受体类PTK的调节机制差异较大，JAK激酶（Janus kinase，JAK）是起重要作用的非受体PTK之一。JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2
          • 以GH为例说明JAK - STAT信号转导途径（图4 - 4）。 GH与受体结合并使受体发生二聚化，激活受体的胞内区与胞质JAK家族成员结合，并使JAK2和生长激素受体上的酪氨酸磷酸化。GH受体 / JAK2复合体进而催化信号转导因子和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）中的酪氨酸磷酸化，并形成STAT二聚体转移入核，与靶基因DNA上游的相应序列结合，诱导FOS等基因表达，促进多种蛋白质和激素的合成，调节机体的生长和发育等生命过程。
      • 离子通道型受体介导的信号转导路径
        • 此类膜受体本身是离子通道（包括阳离子和阴离子通道），又称配体门控离子通道（ligand - gated ion channel）
        • 此类受体可通过神经递质（如乙酰胆碱、谷氨酸、天冬氨酸）等配体控制通道的开放与关闭，当神经递质与神经元等电兴奋细胞的受体结合，改变蛋白构 型，离子通道开放，细胞通透性变化，离子进出细胞，使细胞外化学信号转化为胞内电信号，随即改变细胞的兴奋性
          • 研究表明瞬时受体电位香草酸（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族中第一个被 发现、克隆的成员TRPV1，也是配体门控性非选择性阳离子通道受体之一，可被辣椒素、热、酸等激活，介导感觉信号的传递。 此外，PIEZO家族是哺乳动物细胞中被鉴定发现的机械敏感性阳离子通道的孔道蛋白，作为机械力受体，可通过感受细胞膜机械力的变化，将机械信号转化为电信号或化学信号，在 人类等哺乳动物的自身触觉、痛觉、本体感觉等多种机械力感知信号转导过程中发挥重要作用。
    • 细胞内受体介导的信号转导通路
      • 细胞内受体中的甾体激素受体和非甾体激素受体介导的细胞信号转导途径，分别以糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）和甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）为代表
        • GR位于胞质，与热休克蛋白（heat shock protein，HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素应答元件（hormone response element，HRE）相结合，或与其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录（图4 - 5）
          • 子主题
        • TR位于核内，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并通过HRE调节基因转录（图4 - 6）
          • 子主题
    • 细胞受体介导的细胞内信号转导通路很多，除了以上介绍的几种信号转导途径，较常见的还有丝 / 苏氨酸蛋白激酶、死亡受体、鸟苷酸环化酶、黏附分子、Wnt蛋白及Hedgehog蛋白介导的信号转导途径等
• 细胞信号转导的调节
  • 细胞信号转导系统参与调节细胞的几乎所有生命活动，而信号转导蛋白的数量和功能也受到严格调控
  • 信号调节
    • 许多因素都可以作为细胞信号活化细胞信号转导系统，从而调节细胞结构和功能
    • 目前对具有生物活性的化学信号（即配体）的认识较多，根据引发细胞反应的结果不同，配体可分为激动剂与拮抗剂两大类
      • 前者与受体结合可激活受体的内在活性
      • 后者与受体结合可阻碍激动剂与受体结合，从而抑制激动剂的作用
      • 配体一般通过两种方式控制信号转导蛋白的活性： ① 配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性，如细胞内信使分子cAMP与DAG能分别激活PKA和PKC ② 配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导，如胰岛素可激动RTK - 胰岛素受体，通过激活多条信号转导通路控制糖、蛋白质代谢及细胞增殖等功能
    • 此外，细胞机械转导也是许多生物过程的重要调节因素 如物理信号中的静水压力、流体剪切应力、拉力、细胞外基质硬度或组织弹性等典型的机械信号，可转换为有关细胞活动与新陈代谢的生化信号。 机械转导可触发胚胎发育、组织修复和再生等多种生物过程，然而长期过度的机械刺激会导致器官纤维化、肿瘤发生等。
  • 受体调节
    • 受体数量的调节
      • 当体内配体持续增多时，配体 - 受体复合物可被细胞内化，内化后配体及部分受体被降解，部分受体返回胞膜重新利用，可致自身受体数量减少，称为受体下调
        • 受体下调时，可引起该受体介导的信号转导抑制
      • 持续高浓度的配体与受体结合，除可引起自身受体下调外，还可引起其他受体明显增多，称为受体上调
        • 受体上调时，引起该受体介导的信号转导加强
    • 受体亲和力的调节
      • 受体的磷酸化和脱磷酸化
      • 受体的变构及受体的寡聚体化也会影响受体的亲和力
      • 受体对配体刺激的反应增强，称为受体增敏（receptor hypersensitivity） 受体对配体刺激的反应衰退，称为受体减敏（receptor hyposensitivity）
        • 受体增敏则引起该受体介导的信号转导加强，而受体减敏可引起该受体介导的信号转导抑制
    • 此外，受体的调控还可通过受体滞留（receptor detainment）、受体内陷（receptor invagination）、受体的信号转导脱耦联及贮备受体（spare receptor）等来实现
  • 受体后调节
    • 通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性
      • 多种信号转导通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKB、PKC、MAPK家族中的成员等）和磷酸酶能通过对各种效应蛋白（如调节代谢的酶、离子通道、离子泵、转运蛋白和骨架蛋白等）及转录因子进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，产生相应的生物学效应
        • 以MAPK家族为例，该家族的酶包括细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c - Jun氨基端激酶（c - Jun N - terminal kinase，JNK）、p38MAPK和ERK5。它们参与多种胞外信号启动的细胞内信号转导，具有调节细胞生长、分化、应激及死亡的作用。例如其中的ERK通路，当生长因子与受体结合后，激活小分子G蛋白RAS，进而激活RAF - MEK - ERK。MAPK家族酶的激活机制相似，都是通过磷酸化的三步酶促级联反应，即MAPK激酶的激酶（mitogen - activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK）磷酸化激活MAPK激酶（mitogen - activated protein kinase kinase，MAPKK），后者磷酸化后再激活MAPK（图4 - 7）。
    • 通过调控基因表达产生生物学效应
      • 胞外信号调节基因转录有两种方式：一是胞外信号启动细胞的信号转导，激活的蛋白激酶首先使胞质中的转录因子磷酸化，使其激活并转入胞核，启动相 应基因的转录过程；二是某些信号如非甾体激素等可直接进入细胞，与核受体结合，调节靶基因的表达而产生生物学效应
  • 不同的信号通路间不是相互独立的，而是存在交叉对话（cross - talk）和相互作用，形成错综复杂的信号网络
• 细胞信号转导异常的发生机制总体上可分为三个方面：信号异常、受体异常和受体后信号转导成分异常。 细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性的症状或体征；还可介导某 些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中