病理生理学-受体异常与疾病

这是一篇关于人卫第十版《病理生理学》教材第四章第三节受体异常与疾病的思维导图，主要内容包括：因受体的数量、结构或调节功能变化，不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptor diseases），受体异常可以发生在基因、蛋白表达或者蛋白质修饰阶段，可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致。 此外，受体本身即使没有异常，但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺失也可导致疾病发生。

第四章第三节受体异常与疾病

• 受体异常可以发生在基因、蛋白表达或者蛋白质修饰阶段，可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致 此外，受体本身即使没有异常，但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺失也可导致受体功能异常
• 因受体的数量、结构或调节功能变化，不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptor diseases）
• 遗传性受体异常与疾病
  • 遗传因素或致突变的环境因素均可使编码受体的基因突变，可为失活性或激活性突变，可导致受体的数量或结构异常，最终发生受体的功能（如受体与配体结合功能、受体激酶的活性、核受体的转录调节功能等）异常而引起疾病
    • 受体的基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病 发生在体细胞可与肿瘤的发生发展密切相关
  • 受体缺陷导致的疾病
    • 受体合成数量减少、组装或定位障碍→受体生成减少或受体降解增加→受体数量减少或缺失→靶细胞对相应配体不敏感
      • 这类疾病多为家族遗传性 特点是 患者体内的相应激素水平并不降低，但由于细胞受体缺失，患者表现出该激素减少的症状和体征。 典型疾病有： ① 家族性高胆固醇血症，是由于低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体基因突变，导致其数量和 / 或功能异常，进而难以清除血浆LDL，导致患者出生后血浆LDL含量高于正常，发生动脉粥样硬化的危险性显著提高； ② 雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS），是由于遗传性的雄激素受体（androgen receptor，AR）数目减少或功能低下，导致性分化发育障碍。雄激素具有诱导男性性分化发育和维持男性生育能力等作用，AR作为配体依赖性的转录调节因子，与雄激素结合后，在核内与靶基因中的雄激素应答元件结合，之后通过募集共激活因子，调节基因表达，产生生物学效应。AR数目减少或失活性突变导致的AIS，表现为男性假两性畸形，特发性无精症或少精症，脊髓延髓性肌萎缩等； 此外，家族性肾性尿崩症与抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的V2型受体数量减少或功能缺陷有关，遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病与胰岛素受体的多种基因突变有关
  • 受体过度激活导致的疾病
    • 受体表达上调、发生功能获得性突变或者抑制性成分缺失→细胞内特定信号转导通路的过度激活→诱发肿瘤等疾病
      • 常见的受体过度激活导致疾病如 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），属于ERBB家族，在细胞生长、发育及分化过程中发挥重要作用。EGFR的基因突变、基因扩增、基因重排或表观遗传改变等，都可导致EGFR蛋白的异常表达或活化，从而增强EGFR信号转导通路的信号强度，诱导或促进肿瘤的发生发展。针对受体的靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段之一。
• 免疫性受体异常与疾病
  • 免疫性受体异常是机体通过免疫应答反应产生了针对自身受体的抗体所引起的疾病
    • 这些抗体的产生机制与多种因素有关，包括遗传、感染、药物和环境等
  • ①基因突变可能导致受体一级结构改变使受体具有抗原性
  • ②受体原来隐蔽的抗原决定簇暴露，引发免疫反应
    • 某些受体蛋白与外来抗原（如柯萨奇病毒、链球菌等病原体）有共同的抗原决定簇，使细胞在对外来抗原产生抗体和致敏淋巴细胞的同时，也对相应受体产生交叉免疫反应。
  • ③机体免疫功能紊乱时，将自身当作异己，体内产生了针对自身受体的抗体，与相应的受体结合后导致细胞功能紊乱，从而引发一系列疾病
    • 抗受体抗体根据其与相应受体结合所产生的效应可分为刺激型和阻断型。 ①刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 例如格雷夫斯病（Graves disease），又称毒性弥漫性甲状腺肿，属于自身免疫性甲状腺病，产生的自身抗体主要是促甲状腺激素受体刺激性抗体（thyroid stimulating hormone receptor - stimulating antibody，TSAb），TSAb与促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受体结合，可刺激甲状腺细胞，导致甲状腺肿大和甲状腺功能亢进。 ②阻断型抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。 例如重症肌无力患者，体内产生乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）的抗体，该抗体能阻断运动终板上的AChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。
• 继发性受体异常与疾病
  • 很多内环境因素可以调节或改变受体的数量及与配体的亲和力，从而引起继发性受体的调节性改变
  • 机体在缺血、缺氧、炎症、创伤等内环境紊乱时可出现神经内分泌的改变，使神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等释放异常（持续增多或减少），导致特定受体的数量、亲和力及受体后信号转导系统发生改变，引起细胞对特定信号的反应性增强或减弱
  • 配体对受体也具有自身调节，如多种与配体结合的膜受体会被细胞内化或内吞而出现受体下调
    • 这种改变可以缓冲配体水平的剧烈变动，有利于维持内环境的稳态。 但过度的改变可造成细胞对特定配体的反应性改变，反应性减弱的称为细胞减敏或脱敏，增强的称为高敏或超敏，靶细胞对特定配体反应性的改变会干扰细胞的代谢与功能，导致疾病的发生发展。 例如 ①肾上腺素受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。 正常人心肌细胞膜含β1、β2和α1肾上腺素受体，其中β1受体占70% ~ 80%，是调节心功能的主要的肾上腺素受体亚型。 而心力衰竭患者心肌细胞膜的β受体下调，特别是β1受体数量减少，可降至50%以下；β2受体数量变化不明显，但对配体的敏感性亦有降低。β受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应，可抑制心肌收缩力，减轻心肌的损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。 ②哮喘患者长期使用异丙肾上腺素，可使支气管平滑肌上的β受体减少或G蛋白解耦联，造成支气管平滑肌对药物的反应性下降
    • 配体含量增高→受体减敏→减轻配体对细胞的过度刺激