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药理学——治疗充血性心力衰竭的药物
这是一篇关于概述的思维导图，主要内容包括：二、心功能分级与心衰分期，一、充血性心力衰竭（congstive heart failure，CHF）。
编辑于2025-02-28 20:30:31- 心衰
- 强心苷
- 充血性心力衰竭
- 卡维地洛
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概述
一、充血性心力衰竭（congstive heart failure，CHF）
又称
慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency）
心力衰竭（heart failure，HF）
相关概念
心功能不全（cardiac insufficiency）
定义
是指各种病因引起心脏结构和功能的改变，使心排血量不能满足机体组织代谢需求的病理生理过程
分3类
收缩功能不全（大多数患者）
心室失去正常的排空能力，表现为射血分数(EF)降低
通常伴有心室扩张，对正性肌力药物反应良好
舒张功能不全（少数患者）
心室失去正常的充盈能力，心室充盈受限或不协调、顺应性降低
射血分数下降不明显，对正性肌力药物反应差
两种类型的心力衰竭预后是相似的
混合型
定义
是心功能不全的失代偿期，心排出量已经无法满足机体日常代谢需求，常出现体循环和/或肺循环淤血等综合征
被动性充血
心脏表现的“超负荷”心肌病
心肌收缩力↓，心输出量↓，心肌储备力耗竭
心室舒张受限，肺静脉回流受阻，肺静脉淤血
临床表现
器官、组织血液灌流不足，肺循环和（或）体循环淤血
典型症状：呼吸困难，疲劳、体力活动受限和水肿等
分类
根据左心室射血分数（LVEF）
LVEF≤40%
射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）
既往LVEF ≤40%，治疗后随访LVEF>40%并较基线增加≥10%
射血分数改善的心衰（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）
LVEF 41~49%
射血分数轻度降低的心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）
LVEF ≥ 50%
射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）
二、心功能分级与心衰分期
心功能分级
纽约心脏协会(NYHA)功能分级
I级
不限制体力活动
普通体力活动不会引起心衰症状
II级
身体活动的轻微限制
舒适的休息，但普通的体力活动会导致HF的症状
III级
体力活动的明显限制
舒适的休息，但低于正常的活动导致HF症状
IV级
不能进行任何体力活动，没有HF症状，或在休息时出现HF症状
心衰分期
ACC/AHA的心衰分期
A
有危险因素，没有结构性心脏病和心衰的症状
B
有结构性心脏病，没有心衰的症状
C
有结构性心脏病，以前或现在有心衰的症状
D
需要特殊干预的难治性心衰
心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节
一、心肌功能及结构变化
心肌功能变化
心肌结构变化
心脏重构（cardiac remodeling)
定义
是心脏损伤或在血流动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化
特点
主要是心室重构（ventricular remodeling）
意义
是HF发生发展的基本机制
二、神经内分泌变化
交感神经系统（ SNS ）激活
肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）激活
RAAS的激活可促进多种生长因子基因的表达、促进细胞生长、促原癌基因表达及增加细胞外基质合成等作用，从而引起心肌肥厚、心室重塑
补充：AngⅡ的受体及其相应效应
主要作用
强血管收缩和生长促进作用
参与心脏重构
增加中枢交感神经张力，促进神经末梢释放去甲肾上腺素
促进醛固酮（aldosterone）的分泌
醛固酮与HF的相关性
水、钠潴留和排钾
可引起心肌和血管的纤维化
直接损伤心肌和血管及损伤压力感受器的功能
激活交感神经和抑制副交感神经的功能
阻止心肌再摄取去甲肾上腺素等
2种受体
AT1
主要与AngⅡ的生长和促进纤维化作用有关
AT2
可能与抗心肌肥厚或抗增生效应有关
特点
AngⅡ的绝大部分作用由AT1介导
钠尿肽系统激活
其他神经内分泌的变化
三、心肌肾上腺素β受体信号转导的变化
心力衰竭时最早且最常见的变化是交感神经系统的激活
β1受体下调
心肌β1受体密度降低，数目减少，以减轻去甲肾上腺素对心肌的损害
虽然儿茶酚胺分泌增加，但受体敏感性降低，收缩力实际是下降的
β1 受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏
Gs蛋白数量减少，活性下降，而抑制性Gi蛋白数量增多或活性提高，Gs/Gi比值下降
使心脏对β1受体激动药的反应性降低
腺苷酸环化酶（AC）活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2+减少，心肌收缩功能障碍
G蛋白偶联受体激酶（GRKs）活性增加
背景知识
GRKs
定义
是一簇受体特异性激酶
作用
它只能磷酸化已被激动剂占领并与G蛋白相偶联的受体
受体被GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，后者又与另一称为阻碍素（arrestin）的抑制蛋白结合而与G蛋白脱偶联，使受体脱敏
具体表现
促进β1受体的磷酸化，使与G 蛋白脱耦联↑ (减敏↑）
七、心衰治疗的核心目标
六、充血性心力衰竭药物治疗的演变
五、治疗充血性心力衰竭的药物分类
肾素-血管紧张素系统抑制药（RAASI）
ACEI
卡托普利、依那普利等
ARB
氯沙坦、缬沙坦等
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药（ARNI）
沙库巴曲缬沙坦
醛固酮拮抗剂（MRA）
螺内酯等
利尿药
氢氯噻嗪、呋塞米等
β受体阻滞剂
美托洛尔、卡维地洛等
正性肌力药
强心苷类
地高辛、去乙酰毛花苷
非苷类正性肌力药
米力农
钙增敏剂
左西孟旦等
血管扩张药
硝普钠、硝酸酯类、肼屈嗪、哌唑嗪等
钙通道阻滞剂
氨氯地平、非洛地平等
其他治疗心衰的药物
钠-葡萄糖共转运体-2抑制药（SGLT2i）
达格列净、恩格列净、卡格列净等
可溶性鸟苷酸环化酶激动药（sGCi）
维立西呱等
If通道阻滞药
伊伐布雷定
四、心功能障碍的病理生理学及药物作用的环节
治疗心力衰竭的常用药物
一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（RAASI）
概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
推荐在射血分数降低的心衰患者中应用ARNI或ACEI或ARB以降低心衰的发病率和死亡率
分述
血管紧张素转化酶抑制剂药（ACEI）
代表药物
卡托普利、依那普利
药理作用及其机制
降低外周血管阻力，降低心脏后负荷
抑制血管紧张素转化酶（ACE），减少AngII的产生，降低AngII的缩血管作用
抑制缓激肽降解，促进NO和PGI2生成，扩血管，降低后负荷
减少醛固酮生成
减少水钠潴留，降低前负荷
抑制心肌及血管重构
抗AngII的促生长作用
AngⅡ及醛固酮可促进心肌细胞肥大、胶原含量增加、心肌间质纤维化
是导致心肌及血管重构的主要因素
改善血流动力学
降低全身血管阻力，增加心排出量
降低室壁张力，改善心脏舒张
扩张冠脉
降低肾血管阻力，增加肾血流
降低交感神经活性
抗AngII的促交感作用
临床应用
心衰治疗的一线药物（基础药物/基石），首选药物
对各阶段心力衰竭均有作用
消除或缓解心衰症状、提高运动耐力、改进生活质量
防止和逆转心肌肥厚
降低病死率（ 20%~40% ）
延缓未出现症状的早期心功能不全患者的进展，延迟心力衰竭的产生
不良反应
禁忌证
禁用于妊娠期、双侧肾动脉狭窄、高钾血症患者！
血管紧张素受体II阻断药（ARBs）
代表药物
氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等
药理作用及其机制
对ACE途径及非ACE途径产生的AngII 均有拮抗
不抑制缓激肽，不易引起干咳、血管神经性水肿
临床应用
用于不能耐受ACEI的患者
ARBs治疗心衰有效，但未证实相当于或是优于ACEI
不良反应
类似ACEI
引起低血压、高血钾及恶化肾功能、致畸性
但干咳、血管神经性水肿的不良反应较少
禁忌证
禁用于妊娠期、双侧肾动脉狭窄、高钾血症患者！
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂药（ARNI）
背景知识
利尿钠肽主要被中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）/ 脑啡肽酶降解
抑制脑啡肽酶可作为治疗CHF的一种策略
脑啡肽酶也水解AngⅡ
单独使用脑啡肽酶抑制药会导致AngⅡ的积累
代表药物
沙库巴曲缬沙坦（sacubitril valsartan）
由AT1受体阻断药缬沙坦和脑啡肽酶抑制药沙库巴曲按比例组合而成的复合物
药理作用及其机制
临床应用
与ACEI同为心衰治疗的一线药物，首选药物
相比于依那普利，可明显降低CHF患者的住院率和死亡率
不良反应
低血压、高钾血症、肾功能不全、血管神经性水肿、干咳等
从ACEI转换为ARNI需停药36小时（预防血管神经性水肿）
醛固酮拮抗药 (aldosterone antagonists，MRA)
背景知识
心衰患者体内醛固酮水平可明显增高20倍以上
potassium
钾
magnesium
镁
catecholamine
儿茶酚胺
potentiation
增强
sodium
钠
arrhythmia
心律失常
endothelial dysfunction
内皮功能障碍
代表药物
螺内酯（spironolactone）、依普利酮（eplerenone）
药理作用及其机制
拮抗醛固酮
拮抗醛固酮引起的水钠潴留、促胶原蛋白合成和促细胞生长及心肌纤维化作用
临床应用
用于各种CHF，可降低严重心衰患者病死率
针对长期应用ACEI/ARB出现的醛固酮“逃逸”现象
血中醛固酮浓度不降反升
不良反应
高钾血症
性激素样副作用
男子乳房女性化等，停药可消失
其他
头痛、困倦与精神紊乱等
禁忌证
血钾>5.0 mmol/L
妊娠妇女
二、利尿药（diuretics）
药理作用
消除水钠潴留，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能
排钠，减少血管壁中的Ca2+含量，降低血管壁张力，降低外周阻力，降低后负荷
降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿
临床应用
概述
目前为一线治疗药物，但需合理使用
有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿剂，无液体潴留症状和体征为禁忌使用
分述
轻度CHF伴水肿
首选噻嗪类（Thizides）
中重度CHF
髓袢利尿药（Loop diuretics）有效
高醛固酮血症CHF
螺内酯（Spironolactone）尤其适用
不良反应
注意利尿药引起的低血钾（保钾利尿药合用）、高肾素活性（ACEI合用）、血糖和血脂代谢紊乱等对CHF的影响
三、β肾上腺素受体阻断药
代表药物
卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）、美托洛尔（metoprolol）
药理作用及其机制
双相性
有害
明显减慢心率，引起暂时的心肌抑制，导致心力衰竭加重
有利
长期应用可改善心功能
抗交感神经作用，抑制心肌重构
拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用
防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca2+内流，并减轻由此导致的大量能量消耗与线粒体损伤，避免心肌细胞坏死，改善心肌重构
抑制RAAS的激活，抑制心肌重构
抗心律失常及心肌缺血
阻断突触前膜的β2受体，抑制NA释放
非选择性β受体阻断药（如：卡维地洛）
长期应用可以上调β1受体
阻断α1受体
扩张血管，抑制心肌重构
强烈的抗氧化作用和抗炎作用
卡维地洛
不良反应
注意事项
应在患者病情稳定时使用该类药
在应用的初期可出现血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化
双相性
长期应用，通常3个月以上奏效
从小剂量开始，逐渐增加到临床有效剂量
要注意长期用药后不能突然停药，以免出现撤药反应
合并使用其他抗心衰药物
禁忌证
急性CHF（心源性休克）
不稳定的、失代偿性心力衰竭患者（肺水肿、低血压）
严重心动过缓
II度以上房室传导阻滞（有起搏器保护时除外）
伴有哮喘、低血压慎用
四、正性肌力药物
强心苷（cardiac glycosides）
定义
从洋地黄、康毗毒毛旋花、铃兰及夹竹桃科黄花夹竹桃等植物中提取的具有强心作用的苷类
化学结构
由苷元和糖（sugar residues）结合而成
糖
苷元
一个甾核（steroid nucleus）
一个不饱和内酯环（lactone ring）
发挥正性肌力作用的基本结构
构效关系
代表药物
地高辛(digoxin)，毒毛花苷K（strophanthin K），去乙酰毛花苷（deslanoside）、洋地黄毒苷（digitoxin）等
药理作用及其机制4
对心脏的作用
正性肌力作用（positive inotropic effect，加强心肌收缩力的作用）
作用机制
抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP 酶，使细胞内Na+增多，并通过Na+-Ca2+ 交换，导致心肌细胞内游离Ca2+增多，使心肌收缩力增加
作用特点
加快心肌纤维缩短速度
使心室收缩期缩短（心电图上表现为Q-T间期缩短），舒张期相对延长
从而增加心肌供血和回心血量
使心肌收缩力加强
心排血量增加，心室残余血量减少，心室容积缩小，室壁张力降低
而使HF患者的心肌耗氧量降低
心功能改善
负性频率作用（negative chronotropic effect，减慢心率的作用）
作用机制
反射性兴奋迷走神经而使心功能不全患者过快的心率明显减慢
作用特点
治疗量只减慢心率加快及伴有房颤的心功能不全患者心率，对正常心率无影响
增加心肌对迷走神经的敏感性
中毒导致的心动过缓和传导阻滞可用阿托品
心功能改善
负性频率 → 心动周期↑ → 舒张期↑ → 心室充盈好，利于心输出
心肌自身供血↑ → 心肌充分休息
负性传导作用（negative conduction，减慢房室结传导，不是减慢心房传导）
心脏的不同部位对强心昔的反应不同
抑制房室结传导
兴奋迷走神经 → Ca2+内流↓ → AP速度幅度 ↓→ 传导减慢
缩短心房ERP（相对不应期）
兴奋迷走神经→ K+外流↑→复极加速→ERP ↓
提高浦肯野纤维自律性，缩短ERP
中毒时出现各种类型的心律失常，以室性期前收缩、室性心动过速多见
神经-内分泌作用
兴奋迷走神经
影响交感神经
治疗量
直接/间接抑制交感神经活性
抑制交感神经，扩张血管，降低外周阻力（大于自身的缩血管作用）
中毒量
增强交感活性，引起各类心律失常
降低肾素活性
拮抗RAAS
利尿作用
直接利尿
抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收
间接利尿
心功能改善后肾血流 ↑，肾小球滤过率↑
对血管的作用
能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升
这一作用与交感神经系统及心排血量的变化无关
临床应用
治疗各种类型的心衰
多用于以收缩功能障碍为主且对利尿药、ACE抑制药、β受体阻断药疗效欠佳者）
对不同病因引起的CHF疗效有差异
伴有房颤及心率快
疗效最好
继发于高血压，瓣膜病，冠心病，先心病（低心排）
良好
ACEI+利尿剂+β受体阻断药治疗过程中仍有心衰症状可加用地高辛
继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏（能量产生障碍）
欠佳
继发于肺源性心脏病，活动性心肌炎（如风湿活动期），严重心肌损伤
差
扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张型心衰
几乎无效
治疗某些心律失常
心房颤动
强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→心室率↓
心房扑动
强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓
阵发性室上性心动过速（现已少用)
强心苷→迷走N活性↑，心房兴奋性↓
不良反应
概述
主要特点
强心苷安全范围小，治疗量接近中毒量的60％，容易引起中毒，发生率高
个体差异大，中毒症状与心衰症状接近，不易区分
危险因素
低钾血症、高钙血症、低镁血症、心肌缺氧、酸碱平衡失调、发热、心肌病理损害、肾功能不全、高龄及合并用药等
分述
心脏不良反应
最危险的不良反应
快速型心律失常
表现
室早 (33%)、二联律、三联律 , 室性心动过速甚至室颤
机制
高度抑制Na+-K+-ATP酶，使浦肯野自律性增高，ERP下降
钙震荡引起迟后除极
过缓性心律失常
表现
窦性心动过缓(<60次/分)、房室传导阻滞
机制
高度抑制Na+-K+-ATP酶，胞内失钾，MDP减小，0期除极减小
提高迷走神经兴奋性
快速型房性心律失常伴传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现
胃肠道反应
最常见的早期中毒症状，常为中毒先兆
厌食、恶心、呕吐及腹泻（腹泻加重低钾）
中枢神经系统反应
眩晕、头痛、失眠、谵妄
视觉障碍：常为中毒先兆，可作为停药的指征
黄视、绿视、复视……
预防
注意诱发因素
低血钾，高血钙，低血镁，心肌缺血等
警惕中毒先兆
恶心、呕吐、视觉异常（停药指征）、心动过缓
剂量个体化，血药浓度监测
药物相互作用
强心苷中毒的解救
轻度
停药
重度
给药方法
非苷类正性肌力药
拟交感神经药（sympathomimetics）
代表药物
多巴胺（dopamine，DA）、多巴酚丁胺（dobutamine），异布帕明（ibopamine）等
共同特点
通过兴奋心脏的β1受体以及血管平滑肌上的β2和多巴胺受体
分别产生正性肌力和血管扩张作用
临床应用评价
不做常规使用，仅用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，伴有心率减慢或传导阻滞的心衰患者
短期可改善血流动力学，长期观察病死率高
磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor，PDEI）
化学本质
双吡啶类衍生物
代表药物
氨力农（amrinone）、米力农（milrinone）
作用机制
抑制磷酸二酯酶 III（PDE3)，使胞内cAMP ↑，激活cAMP依赖的蛋白激酶
心肌
PKA→VDCC（电压门控钙通道）开放 → Ca2+内流↑ → 心肌收缩↑
平滑肌
扩张动静脉 → 降低心脏负荷
临床应用评价
主要用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者
能否降低心衰病人的病死率尚有争论，长期应用可增加死亡率，缩短生存时间
钙增敏剂
代表药物
左西孟旦、匹莫苯
作用机制
增加肌钙蛋白对Ca2+的亲和力
抑制磷酸二酯酶III（PDE3)
临床应用评价
优点
避免了细胞内钙过高引发的不良反应
缺点
缺乏心肌舒张期的松弛作用，降低CHF患者生存率，作用机制及疗效还有待研究
八、总结与复习
总结
案例与思考题
七、其他治疗心力衰竭的药物
钠-葡萄糖共转运体-2抑制药（SGLT2i）
代表药物
达格列净、恩格列净、卡格列净等
药理作用及其机制
降低心脏负荷，改善心功能
促进钠和葡萄糖排泄，渗透性利尿降低前负荷，降压降低后负荷
不激活神经内分泌系统，不会导致反射性交感神经兴奋（区别于利尿剂），因而改善心功能
改善心肌细胞代谢
促进ATP生成，为心肌细胞供能，减少损伤，保护心脏
减少与CHF相关的危险因素
改善血管内皮功能、调节交感神经活性、减少心外膜脂肪组织、减少炎症因子产生等
临床应用
用于心功能II~IV级 的成人射血分数降低的心衰（HFrEF）、伴或不伴2型糖尿病
可减少心血管事件的死亡率和住院率
不良反应
泌尿生殖系统感染
血容量不足相关不良反应
口渴、脱水、低血压
糖尿病酮症酸中毒
急性肾损伤和肾功能损害
低血糖
可溶性鸟苷酸环化酶激动药
代表药物
维立西呱（用于心衰）、利奥西呱（肺动脉高压）
病理状态
药理作用及其机制
稳定NO-sGC 结合位点，增加sGC 对内源性NO的敏感性
通过NO 非依赖性的结合位点直接刺激sGC，使cGMP上调
NO-sGC-cGMP信号通路及sGC作用机制
If通道阻滞药
代表药物
伊伐布雷定
药理作用及其机制
特异性阻滞If通道
抑制心脏窦房结起搏电流，降低窦房结自律性，减慢窦律
特点
不影响心肌收缩、舒张或心室复极（对比β受体阻断药）
临床应用
射血分数≤35%，心率≥70 次/min 且为窦性心律的稳定型心力衰竭
不良反应
光幻视，窦缓、房颤等
六、钙通道阻滞药
代表药物
氨氯地平、非洛地平
作用机制
扩张外周血管，降低心脏负荷
扩张冠脉，对抗心肌缺血
缓解钙超载，改善舒张功能障碍
临床应用
用于继发于冠心病、高血压以及舒张功能障碍的CHF
CHF伴有房室传导阻滞，低血压，及严重收缩功能障碍者不用
非二氢吡啶类如维拉帕米，地尔硫卓；短效的二氢吡啶类CCB，使心衰恶化，增加死亡率
负性肌力，刺激神经内分泌
不良反应
五、扩血管药
代表药物
硝酸酯类
释放NO
肼屈嗪，硝普钠
释放NO
哌唑嗪
阻断α1受体
药理作用
减轻CHF时由于神经-内分泌反应引起的水、钠潴留和周围血管收缩，降低心室前、后负荷，改善急性心力衰竭症状
临床应用
根据患者血流动力学效应选药
以前负荷↑为主，肺循环淤血症状明显者
选舒张小静脉药，如硝酸酯类（nitrates）
以后负荷↑为主，心输出量明显↓者
选舒张小动脉药，如肼屈嗪（hydralazine）和钙拮抗药
肼屈嗪也用于主要用于肾功能不全或对ACE 抑制药不能耐受的CHF 患者
前后负荷都有不同程度↑，选均衡舒张小动脉和小静脉药
如哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodium nitroprusside）
注意事项与评价
需注意经常测量血压，以调整给药剂量
可导致体液潴留产生耐受性
应与利尿药合用
肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可以明显提高生存率
硝普钠作用迅速短暂，可迅速降低心室的充盈压和外周阻力，控制危急心衰，但低血压是一个常见的不良反应，并可反射性的增加交感神经系统张力，加重心衰