导图社区 药理学——胰岛素及口服降血糖药物
这是一篇关于概述的思维导图,主要内容包括:二、相关药物概述,一、糖尿病(Diabetes mellitus,DM)。
编辑于2025-02-28 20:42:03概述
一、糖尿病(Diabetes mellitus,DM)
定义
由遗传和环境因素引起胰岛素绝对或相对不足,糖、脂肪、蛋白质代谢异常, 慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征
临床表现
主要症状
高血糖为代表的糖代谢紊乱,伴有脂肪和蛋白质代谢改变
“三多一少”
三多
多饮
口渴(渗透压)、多尿
多食
糖不利用-饿
多尿
糖渗透利尿、多饮
一少
体重减轻(脂肪合成减少)
并发症
急性并发症
糖尿病酮症酸中毒
脂肪分解→酮酸
高血糖高渗性昏迷
高血糖→细胞高渗脱水
糖尿病乳酸性酸中毒
无氧代谢→乳酸蓄积
高死亡率
慢性并发症
心血管、视网膜病变、肾病、神经病变、糖尿病足等
分类
1型糖尿病
又称
胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)
病因
胰岛素绝对不足
胰岛β-细胞发生免疫细胞介导的自身免疫性损伤,造成胰岛素分泌不足引起
特点
多发于儿童、青少年
大多发病较快,病情明显,症状明显且严重
呈酮症酸中毒倾向
依赖胰岛素治疗
2型糖尿病:占糖尿病患者的90%
又称
非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)
病因
复杂,与遗传因素有关
患者有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷
特点
多见于成年肥胖者
发病缓慢,病情相对较轻
不依赖胰岛素治疗
控制饮食与体育锻炼
口服降血糖药来控制
口服降糖药无效者,可用胰岛素治疗(后期胰岛素分泌缺陷)
血浆胰岛素水平可正常或升高
继发性糖尿病和原因未明的糖尿病
妊娠糖尿病
高血糖可使胚胎发育异常甚至死亡,流产发生率达15%~30%
治疗原则
核心是针对高血糖,同时防治并发症
在饮食疗法和运动疗法的基础上应用降血糖药物
二、相关药物概述
胰岛素(insulin)
口服降血糖药物(oral hypoglycemic drugs)
磺酰脲类(Sulfonylureas)
格列奈类
双胍类(Biguanides)
胰岛素增敏药(Insulin sensitiser)
α-葡萄糖苷酶抑制药(α-glucosidase inhibitors)
胰高血糖素样肽1受体激动药(GLP-1受体激动剂)
胰岛素(insulin)
四、药理作用及其机制
药理作用
代谢作用
糖代谢
背景知识
进食后血糖的变化
餐后2h血糖
<7.8 mmol/L
空腹血糖
3.5 - 6.1 mmol/L
血糖来源和去路
药理作用
降血糖
血糖的利用增加(去路增加)
促进糖摄取
促进细胞膜对葡萄糖的转运,增加外周组织对糖的摄取(GLUT4)
促进糖酵解和氧化分解
诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等
促进糖原的合成和储存
血糖的来源减少
抑制糖原的分解
抑制非糖物质的糖异生
脂代谢——降血脂
促进脂肪合成及储存(储藏脂肪)
减少游离脂肪酸和酮体生成
抑制脂肪分解,使脂肪分解减慢
减少游离脂肪酸和酮体生成
胰岛素缺乏时,脂肪酸氧化供能酮体产生↑,造成酮症酸中毒
蛋白质代谢——促进生长
增加氨基酸转运,促进蛋白质合成
抑制蛋白质分解
促生长作用
作用基础
配体
胰岛素的结构与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)相似
IGF-1、IGF-2
受体
各组织中均有IGF-1受体
胰岛素可与之结合
药理作用
促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关
作用机制
作用基础
配体
胰岛素(insulin)
受体
胰岛素受体
化学本质
大分子蛋白质复合物
结构
2个α亚单位
定位
细胞膜外
功能
是胰岛素结合部位
2个β亚单位
定位
为跨膜蛋白
功能
具有酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)活性
可以催化至少4种底物磷酸化
这些底物称为胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRS)
胰岛素与其受体亲和力受某些激素类药物的影响
氢化可的松等降低其亲和力,而生长激素则能轻度增加亲和力
具体过程
启动磷酸化级联反应
六、临床应用
糖尿病
适应证
1型糖尿病(终身注射胰岛素)
糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷
全胰腺切除,引起的继发性糖尿病
口服降血糖药未能良好控制的2型糖尿病
胰岛素剂型选择
急需用胰岛素者
短效胰岛素
幼年糖尿病患者
先选用短效胰岛素,剂量试定后可改用中效胰岛素
稳定型糖尿病患者
先选用短效胰岛素,剂量试定后可改用中效胰岛素或长效胰岛素
直接选用中效胰岛素或长效胰岛素
胰岛素笔、胰岛素泵
胰岛素笔
胰岛素泵
细胞内缺钾
将葡萄糖、胰岛素、氯化钾联合应用,促进钾内流
七、体内过程
给药方式
皮下注射
易被消化酶破坏,口服无效
代谢
肝、肾灭活
肝、肾功能不良者药物灭活时间延长
起效
快,可用于重症患者抢救
为了延长作用时间,可制成中、长效胰岛素制剂
八、不良反应5
低血糖
诱因
胰岛素过量
未按时进餐、运动过多
甲状腺激素减少(甲减),糖皮质激素减少(艾狄森)合并症
易低血糖
“荔枝病”
荔枝果糖抑制葡糖吸收, 导致低血糖;糖尿病患者谨慎食用
临床表现
饥饿感、出汗、心博加快; 严重时出现低血糖昏迷
补充:无警觉性低血糖
老年病人低血糖时,迅速昏迷,缺乏典型症状
不及时抢救引起死亡
预防
随身携带糖类食品
治疗
口服糖水,重者注射50%葡萄糖注射液抢救
过敏反应
原因
多为使用牛胰岛素,产生IgE,引起过敏反应(动物胰岛素)
治疗
使用H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗
换用人源胰岛素
胰岛素抵抗(insulin resistance)
又称
胰岛素耐受
定义
糖尿病患者对胰岛素的敏感性降低,应用超过常用量的胰岛素后未出现明显的低血糖反应
分2类
急性抵抗
原因
感染、创伤、库欣综合征等
糖皮质激素增多-抑制糖代谢血糖升高
甲状腺激素增加(甲亢)、甲状腺素片
甲状腺激素增多-促进糖吸收血糖升高
解决办法
加大胰岛素用量
慢性抵抗
原因
体内生成了胰岛素抗体、靶细胞膜胰岛素受体减少(T2D)
解决办法
改用高纯度人胰岛素,调整剂量
脂肪萎缩
表现
胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩(炎症引起)
解决办法
可改用高纯度胰岛素减少反应
肥胖
没有控制饮食,过多的葡萄糖将会转变脂肪,体重会增加
(胰岛素促进脂肪合成)
五、胰岛素药物
胰岛素的产生
胰岛素总量: 18-40 U/d (0.2-0.5 U/kg)
研究及应用历史
分5类
速效胰岛素(胰岛素类似物)
餐时胰岛素
门冬胰岛素
B28位的脯氨酸被门冬氨酸替换
赖脯胰岛素
B28位和B29位分别是赖氨酸和脯氨酸
特点
减少了六聚体形成,吸收快,起效快,药效短
优点
餐前给药,起效快,减少低血糖
治疗最初阶段,调整和摸索胰岛素用量
酮症酸中毒、高渗性昏迷的抢救
胰岛素泵
短效胰岛素(正常胰岛素)
中效胰岛素(胰岛素类似物)
基础胰岛素
甘精胰岛素
胰岛素A21位的门冬氨酸被甘氨酸替换,B链末端增加了2个精氨酸
特点
皮下注射,在组织内沉淀形成六聚体,延缓吸收,延长药效
U-100 (100U/mL)一般作用12小时
U-300 药效更持久、平稳,持续>24小时
优点
用于补充基础胰岛素
长效胰岛素(胰岛素类似物)
基础胰岛素
地特胰岛素
相关修饰
酰化胰岛素:去掉了B30位苏氨酸, B链29位接上C14脂肪酸链
特点(作用机制)
与血浆白蛋白可逆性结合,持续缓释
优点
持续约24小时,每天一针
德谷胰岛素
相关修饰
去掉了B30位苏氨酸,在B29位赖氨酸后,谷氨酸连接1个16碳脂肪二酸
特点(作用机制)
自我结合、与白蛋白结合
自我结合
在注射部位形成可溶性多六聚体,缓慢分解为单体
与白蛋白结合
优点
每日1次给药, 时间延长(>40小时),3-5日可达到稳态胰岛素浓度
依柯胰岛素
新一代“周胰岛素”
预混胰岛素(混合:短效和中效混合)
短效制剂+中效制剂进行不同比例的混合
特点
产生介于两者之间作用时间
疗效
兼顾患者对餐时和基础胰岛素的需求
安全性
预混胰岛素类似物有效控糖,降低重度和夜间低血糖风险
方便
餐前即刻注射
三、生成与分泌
来源
人胰岛
胰岛主要细胞
β细胞
分泌胰岛素
insulin
α细胞
分泌胰高血糖素
glucagon
δ细胞
分泌生长抑素
生成调节
内源性或外源性物质如葡萄糖刺激
高血糖刺激胰岛β-细胞(GLUT2,感受高血糖)释放胰岛素
胰岛素刺激骨骼肌、肝细胞、脂肪细胞等(GLUT4)吸收葡萄糖,降低血糖
分泌机制
餐后高血糖→胰岛β-细胞(GLUT2,感受高血糖)→ATP↑ →ATP敏感的钾通道关闭→细胞膜去极化→电压依赖性钙通道开放→胞内钙浓度增加→触发胞吐作用及胰岛素的释放
二、结构
化学本质
酸性蛋白质
含酸性氨基酸较多
加入碱性蛋白质(精蛋白)和锌,使其等电点接近体液pH值,降低其溶解度,提高稳定性
这类制剂均为混悬剂,经皮下或肌内注射后,在注射部位发生沉淀,再缓 慢吸收,作用维持时间延长,不可静脉注射
相对分子质量
立体结构
由含21个氨基酸残基的A链和30个氨基酸残基的B链经过二硫键相连而成
储存形式
以结晶形式存在于胰岛B细胞内
一、概述
胰岛素发现历史
为胰岛素发现做出贡献的四位科学家
胰岛素临床应用历史
1921年班廷和贝斯特,首次给14岁的糖尿病患儿Thompson注射胰岛素,使其血糖降至正常水平
口服降血糖药(oral hypoglycemic agents)
一、概述
口服降糖药种类
磺酰脲类
胰岛素促泌剂
格列奈类
胰岛素促泌剂
双胍类
肝糖异生
胰岛素增敏药
促进糖摄取
葡萄糖苷酶抑制剂
抑肠吸收糖
GLP-1
胰岛细胞增殖,促泌剂
SGLT2i
肾排糖
二、磺酰脲类(sulfonylureas)
化学结构
共同的结构是苯磺酰脲
只是两端侧链结构不同
代表药物
第一代
甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)
甲糖宁
氯磺丙脲(chlorpropamide,P-607)
易造成低血糖,老年人慎用
药物互作引起,如阿司匹林、肝素等
第二代
格列本脲(glibenclamide)
优降糖
长期大量造成病人的低血糖和肾病, 甚至死亡(毒副较大)
格列吡嗪(glipizide)
美吡哒
不良反应发生率低,治疗2型糖尿病常用药物
格列美脲(glimepiride)
佳和洛
作用较强,适用于磺脲类不能控制的2型糖尿病者
格列喹酮(gliquidone)
糖适平
降糖好且安全,兼具肾脏保护作用,全球多个权威指南推荐
二代比一代降血糖活性大数十倍,到上百倍; 不良反应少,临床应用更广泛
第三代
格列齐特(gliclazide)
达美康
作用温和,抗血小板
唯一被WHO推荐为基础用药的促泌剂,可避免发生严重低血糖
药理作用及其机制
降血糖作用
对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病病人均有此作用,但对严重糖尿病病人或完全切除胰腺的糖尿病病人则无效
促进胰岛素释放
作用基础
胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道及电压依赖性钙通道
作用过程
配体结合受体后,阻滞ATP敏感的钾通道而阻滞钾外流→细胞膜去极化→电压依赖性钙通道开放→胞内钙浓度增加→触发胞吐作用及胰岛素的释放
增强胰岛素作用——长期应用附带效应,反馈
增加胰岛素受体数目和亲和力
增强靶细胞对胰岛素敏感性
抑制胰高血糖素分泌——长期应用附带效应,反馈
可能是由于胰岛素和生长抑素释放增加,间接抑制了胰高血糖素分泌
抗利尿作用
促进抗利尿激素分泌(氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特)
影响凝血功能
抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶酶活性,降低微血管对血管活性胺类的敏感性(格列齐特、格列波脲)
临床应用
糖尿病——与胰岛素、双胍类药物合用有协同作用
用于胰岛功能尚未完全丧失的2型糖尿病病人
刺激内源胰岛素分泌,增强胰岛素敏感性
中年 轻、中度患者
甲苯磺丁脲,格列美脲、格列吡嗪
老年 轻、中度患者
格列喹酮(肾保护)
格列齐特(避免低血糖)
尿崩症
氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特
不良反应
胃肠道反应
常见恶心、呕吐、胃痛、厌食、腹泻,减少剂量症状消失
低血糖
第一代
甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
第二代
格列本脲、格列波脲
“脲”持久性低血糖,处理不当可引起不可逆损伤或死亡,注射葡萄糖解救
其他
过敏反应
皮疹、红斑
中枢神经反应
嗜睡、眩晕
血液系统反应
白细胞和血小板减少,溶血性贫血
三、格列奈类(repaglinide)
化学结构
和磺酰脲类不一样,但作用机制类似
瑞格列奈(repaglinide)
那格列奈(nateglinide)
药理作用及其机制
降血糖作用
与磺酰脲类药物相似,刺激β细胞分泌胰岛素发挥降血糖作用
本药物刺激胰岛素分泌的作用有葡萄糖依赖性,即当血糖较高时才刺激胰岛素分泌,当血糖降低时,其作用也减弱,引起类似生理模式的胰岛素分泌,适合于降低餐后血糖
特点(对比:磺酰脲类)
速效促泌剂,对β细胞具有“快开快闭”作用
作用时间短,很少低血糖
餐前0-30 min服用
类似短效胰岛素(速效……)
磺酰脲类:类似基础胰岛素
临床应用
餐后血糖升高的2型糖尿病患者
格列奈类餐后血糖调控与葡萄糖刺激胰岛素释放的曲线比较吻合
肾功能不良者
仅少量原形经肾排泄
不良反应
低血糖反应
发生率较磺酰脲类低,较安全
四、双胍类(biguanides)
化学结构
一双胍核加侧链
代表药物
二甲双胍(metformin, 甲福明):是山羊豆的有效成分
苯乙双胍(phenformin, 苯乙福明)
药理作用及其机制
抗高血糖作用(注意:不是降血糖作用!)
机制
减少肝脏合成葡萄糖:阻断糖异生
阻断肝脏线粒体功能
增加肌肉、脂肪对胰岛素的敏感性
促进葡萄糖摄取
AMPK信号,代谢增加
减少肠道对葡萄糖吸收
机制尚不明确
特点
抗高血糖,非降血糖
明显降低糖尿病病人的血糖
对正常人血糖无影响,大剂量也不引起低血糖
降脂作用(保护心脑血管,减少心肌梗死等)
双胍类可以降低高血脂病人
低密度脂蛋白,极低密度脂蛋白,三酰甘油和胆固醇
抗衰老作用
衰老速度延缓,糖尿病人用药后,可明显延长寿命
其他作用
肝脏疾病
肾脏疾病
抗肿瘤
长头发
……
神药“二甲双胍”
临床应用
单独使用
轻、中度2型糖尿病病人
特别是有胰岛素耐受的肥胖病人
联合使用
与胰岛素或磺酰脲类合用,用于中、重度病人加强治疗
专家共识
2型糖尿病控制高血糖的“一线用药”
联合用药中的基础用药
不良反应
概述
常见不良反应:恶心、呕吐、腹泻、口臭等
分述
苯乙双胍
不良反应发生率较高,易引起乳酸性酸中毒
抑制糖异生强(降糖效果好,同时毒副作用强),抑制肝脏、肌肉对乳酸的摄取
二甲双胍
不引起乳酸性中毒(抑制糖异生作用较弱)
禁忌证
肝肾功能不全和尿酮体阳性者禁用
十、葡萄糖激酶激活剂(GKA)
背景知识
葡萄糖激酶
是葡萄糖的传感器,能自动感应人体中血糖的变化,能调节各种控糖激素,如胰岛素,从而将血糖维持在正常生理稳态范围
代表药物
多格列艾汀(dorzagliatin)
药理作用及其机制
葡萄糖激酶激活剂,修复葡萄糖激酶的敏感性
血糖高时→增加胰岛素分泌、合成糖原,降低血糖水平
血糖低时→降低胰岛素分泌,增加葡萄糖分泌,从而提高血糖水平
九、钠-葡萄糖协同转运蛋白2—抑制剂(SGLT2i)
代表药物
达格列净片
药理作用及其机制
作用靶点:钠-葡萄糖协同转运蛋白2,阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收,通过尿排出多余的葡萄糖
优点
保护肾脏+保护心血管
八、二肽激肽酶IV(DPP-IV)抑制药
代表药物
西格列汀(sitagliptin)
药理作用及其机制
抑制DPP-IV的活性,抑制GLP-1降解发挥降血糖作用
临床应用
可单用于2型糖尿病患者
不良反应
本药耐受性较好,少见低血糖反应
七、胰高血糖素样肽1受体激动药(GLP-1RAs)
背景知识
GLP-1
肠L细胞分泌的肠促胰素,促进β-细胞增殖和胰岛素释放
GLP-1的去路
体内被二肽激肽酶IV(DPP-IV降解)
t1/2短于2min
代表药物
艾塞那肽(exenatide)
利拉鲁肽(liraglutide)
度拉糖肽(dulaglutide)
阿比鲁肽(albiglutide)
司美格鲁肽
药理作用及其机制
激动GLP-1受体,与GLP-1相似,促进β-细胞增殖和胰岛素释放
临床应用
用于二甲双胍和磺酰脲类,未能有效控制血糖的2型糖尿病患者
给药方式
临床皮下给药,持续时间较长
如度拉糖肽T1/2 可达6~8天(一周一次)
六、葡糖苷酶抑制药(glucosidase inhibitor)
代表药物
阿卡波糖(acarbose,拜唐苹)
伏格列波糖(voglibose)
米格列醇(miglitol)
药理作用及其机制
使餐后血糖降低
抑制小肠上皮细胞的α-葡萄糖苷酶,阻止1,4-糖苷键水解,使淀粉和蔗糖等分解为葡萄糖的速度减慢,吸收减缓
对乳糖酶无影响,对乳糖的消化吸收无影响
临床应用
轻、中度2型糖尿病病人,尤其适用于老年病人
降血糖作用弱
明显降低餐后血糖
阿卡波糖是最适合中国糖尿病患者的降糖药”
不良反应
胃肠道症状
腹胀、嗳气、腹泻和便秘(阻碍糖吸收,造成功能紊乱)
胃肠道溃疡者慎用
阿卡波糖单独不引起低血糖
胰岛素、口服降血糖联用,导致低血糖
五、胰岛素增敏药(insulin sensitiser)
化学结构
主要为噻唑烷二酮(thiazolidinedione)的衍生物
代表药物
罗格列酮(rosiglitazone)
吡格列酮(pioglitazone)
曲格列酮(troglitazone)
恩格列酮(englitazone)
“罗吡曲恩”
药理作用及其机制
降血糖作用
激活PPARγ(过氧化物酶体增生物激活受体γ)
激活增加胰岛素的敏感性
调节胰岛素反应性基因的转录
降低脂肪细胞瘦素(Leptin)表达
Leptin 抑制胰岛素分泌,降低β细胞活性
降低IL-6和TNF-α表达
调血脂作用
显著降低血浆中游离脂肪酸、三酰甘油水平,增加HDL
改善胰岛β细胞功能
防治2型糖尿病的血管并发症
可抑制血小板聚集、炎症反应和血管内皮细胞增生,防治动脉粥样硬化
临床应用
临床主要用于胰岛素抵抗的2型糖尿病
可单独用,亦可与磺酰脲类或胰岛素联合应用(胰岛素+增敏剂)
不良反应
概述
低血糖发生率低
副作用
嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激等
分述
罗格列酮
可引起严重的心血管事件、脑卒中
限制使用
吡格列酮
可增加膀胱癌风险
临床已经限制使用
曲格列酮
可引起肝损伤
2000年FDA要求已经退市
恩格列酮
可引起酮症酸中毒、急性肾功能损伤