11.酶联受体介导的信号通路

这是一个关于11.酶联受体介导的信号通路的思维导图，酶联受体（enzyme linked receptor）是一类跨膜蛋白受体，其细胞内结构域具有酶的活性或与酶相结合。

酶联受体介导的信号通路

• 催化型酶联受体
  • 受体酪氨酸激酶（RTK）
  • 细胞因子受体
    • 细胞表面一类与Tyr蛋白激酶偶联（JAK）的受体，其活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶
  • 共性
    • 绝大多数是单次跨膜蛋白，N端位于细胞外是配体结合域， C端位于胞内，中间是疏水跨膜α螺旋
    • 当胞外信号（配体）与受体结合时，引起受体构象变化 受体二聚化形成同源或异源功能性二聚体被激活
    • 二聚体内特定酪氨酸残基位点发生彼此交叉磷酸化（受体自磷酸化）， 作为锚定位点用于激活结合胞内含SH2结构域信号蛋白，向下传递信号
      • 接头蛋白
        • 偶联活化的RTK受体与其他胞内信号蛋白，参与构成细胞内信号传导复合体 本身不具有酶活性，没有传递信号性质
      • 信号通路有关酶
• 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路
  • 相关蛋白
    • 生长因子受体结合蛋白（GRB2）
      • 具有SH2 结构域，可直接与受体磷酸酪氨酸残基结合，GRB2 还具有两个SH3 结构域，能结合并激活另一种胞质蛋白Ras-GEF（son of sevenless，Sos）
    • Sos 蛋白
      • 具有鸟苷酸交换因子活性，它与Ras 结合导致构象改变，使非活性的 Ras-GDP 转换成有活性的Ras-GTP
    • Ras蛋白
      • 具有GTP酶活性，结合GTP呈现活性，结合GDP失活
        • GEF（鸟苷酸交换因子）使Ras蛋白活化（开启）
        • GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras蛋白失活（关闭）
  • Ras-MAPK磷酸化级联反应
    • 活化的Ras蛋白与Raf（MAPKKK）蛋白N端调控结合域结合并激活， 使得靶蛋白上Ser/Thr残基磷酸化延长蛋白半衰期， 使得短寿命Ras-GTP信号事件转变为长寿命信号事件
    • Raf结合并磷酸化Mek（促分裂原活化的蛋白激酶激酶，MAPKK）蛋白激酶， 也使其Ser/Thr残基磷酸化
    • Mek作用于MAPK（促分裂原活化的蛋白激酶）的Ser/Tyr残基使其磷酸化激活
    • MAPK进入细胞核，使得众多底物蛋白Ser/Thr残基磷酸化，调节基因表达与蛋白活性
• PI3K-PKB（Akt）信号通路
  • 相关蛋白
    • PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）
      • 具有Ser/Thr激酶活性，磷脂酰肌醇激酶活性
      • 组成
        • p85调节亚基
          • 具有SH2结构域，可结合活化的RTK和多种细胞因子受体胞内段磷酸Tyr残基，从而被募集到质膜上，使得催化亚基靠近磷脂酰肌醇
        • p110催化亚基
          • 催化PI4P在膜上生成PI3P，为多种信号蛋白提供锚定位点
            • 带有PH结构域的可锚定在PI3P上
    • PKB（蛋白激酶B，Art）
      • PKB是反转录病毒癌基因v-akt的编码产物（Akt），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是重要的信号转导分子
      • 具有PH结构域，抑制其催化活性
  • 信号通路
    • 具有SH2结构域的PI3K被募集到质膜催化PI3K生成
    • PKB凭借PH结构域与3位磷酸基团结合转位到质膜上，PKB部分活化
    • PDK1凭借PH结合域转位膜上使得PKB的Thr残基磷酸化 PDK2（通常是mTOR）使得PKB的Ser残基磷酸化 至此，PKB完全活化
    • PKB从质膜解离，进入胞质与细胞核，磷酸化下游蛋白
  • 生物学作用
    • PI3K-PKB信号通路对细胞生存的促进作用是活化的PKB所诱发的诸多细胞反应中最值得关注的事件
    • PI3K-PKB信号通路促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存（糖原合成）
    • PI3K是细胞内蛋白质分选或内吞/内化过程中重要的调节因子
• 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路
  • 细胞因子（cytokine）
    • 细胞因子是影响和调控多种类型细胞（如造血细胞和免疫细胞）增殖、分化、迁移、成熟和凋亡的活性因子，包括干扰素（interferon，IFN）、白介素（IL）、集落刺激因子（colony-stimulating factor）、促红细胞生成素（erythropoietin, Epo）和某些激素（如生长激素和催乳素）等，它们都是小的信号分子
  • 与细胞因子受体相联的胞质酪氨酸蛋白激酶（ JAK ）
    • 一类新近发现的Janus激酶（JAK）家族，其成员包括Jak1、Jak2、 Jak3和Tyk2
    • JAK的N端为受体结合结构域，C端为Tyr激酶结构域
  • 信号转导子和转录激活子（STAT）
    • STAT蛋白N端具有SH2结构域和核定位信号（NLS），中间为DNA结合域，C端有一个保守的对其活化至关重要的酪氨酸残基
    • STAT具有信号转导和转录激活的双重功能
  • 信号通路
    • 细胞因子与细胞受体结合，使得受体构象二聚化 受体二聚化使得各自偶联的Jak靠近，彼此的Tyr残基发生交叉磷酸化 完全激活了Jak活性也催化了受体Tyr残基磷酸化修饰
    • 受体活化后，磷酸Tyr残基变成具有SH2结构域的STAT或具有PTB结构域胞质蛋白的锚定位点
    • STAT结合在受体上后，C端Tyr残基被Jak磷酸化，导致STAT从受体上解离下来
    • 两个磷酸化的STAT在胞质中依靠SH2结构域结合形成同源或异源二聚体，暴露NLS信号
    • 二聚体STAT转位到细胞核内与特异基因调控序列结合，调节相关基因表达
• TGFβ受体与TGFβ-Smad信号通路
  • TGF-β（转化生长因子-β ）
    • TGF-β是以非活性形式存在细胞外基质中结构相关的信号分子超家族，经蛋白酶作用形成以二硫键连接的同源或异源二聚体才成为成熟的活化形式。TGF-β不仅会影响细胞的增殖、分化，而且在细胞外基质形成、创伤愈合、胚胎发育、组织分化、骨重建、免疫调节以及神经系统的发育中都有重要作用
  • TGF-β受体（转化生长因子-β受体）
    • RI
    • RII
    • RⅠ和RⅡ受体是二聚体跨膜蛋白，直接参与信号传递，其胞质侧结构域具有Ser/Thr蛋白激酶活性，所以TGF-β受体在本质上是受体Ser/Thr激酶
    • RIII
      • 最为丰富,是质膜上的蛋白聚糖,负责结合并富集成熟的TGF-β,对信号传递起促进作用
  • Smad蛋白
    • 受体调节的R-Smad（Smad2，Smad3）
      • RI受体激酶直接作用底物
      • 组成
        • MH1结构域
          • N端，特异性DNA结合区，NLS序列
        • 可弯曲连接区
        • MH2结构域
          • 与活化受体结合
          • R-Smad蛋白磷酸化
          • R-Smad蛋白分子寡聚化
          • 潜在转录激活功能
    • 辅助性Smad（co-Smad，Smad4）
    • 抑制性或拮抗性I-Smad(importin-β)
  • 信号通路
    • 配体受体结合
      • 1.TGFβ与RIII受体结合，并将RIII的信号分子传递给RII受体
      • 2.信号分子直接与RII结合
    • 结合配体的RII受体募集并磷酸化RI受体，使得RI被活化
    • RI磷酸化R-Smad，引起构象变化，解除NLS掩蔽
    • 两分子的磷酸化R-Smad与未磷酸化的co-Smad，I-Smad结合，形成大的胞质复合体
    • 复合体转运到核内，Ran-GTP使得I-Smad与NLS解离
    • 核内转录因子（TFE3）与R-Smad，co-Smad继续结合为活化型复合体，调节特定靶基因转录
    • 核内的R-Smad发生去磷酸化后，复合体解离，又从核内输出到细胞质中
      • 因此核内活化Smad浓度可以反映细胞表面活化的TGFβ受体水平