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流行病学总论
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流行病学总论
第一章 流行病学概论
一、流行病学(epidemiology)的概念
1. 定义
是研究人群中疾病和健康状况的分布及其影响因素，阐述流行规律和探索病因，并研究防治疾病、促进健康的策略和措施的科学
2. 含义
流行病学的研究对象是人群：是流行病学被称为群体医学的主要原因
流行病学关注的事件：疾病（并不限于传染病）、健康状况
流行病学的主要研究内容：揭示现象→找出原因→提供疾病预防控制的策略和措施→评价效果
流行病学研究和实践的目的：防治疾病、促进健康
二、流行病学的基本原理
1. 疾病分布论：最基本的理论
(1) 基本思想：疾病/健康状况在不同人群中的发生是非随机的→可通过不同人群中疾病/健康状况分布的描述阐明疾病/健康状况的流行特征
（2）疾病的三间分布
①人群特征
②时间特征
③地区特征
(3) 意义
①描述疾病分布
②对疾病病因分析和预防控制措施效果评价具有指导价值
2. 病因论
①人群中疾病的发生发展是由多种原因所致
②这些原因及其相互关系复杂、多样、可变
③对于某一种疾病而言，所有能引起该病发生概率增高的因素都可称为该病的病因/危险因素
3. 健康-疾病连续带(health-disease continuum, HDC)
(1) 基本思想：机体由健康到疾病是一个连续的过程，这个过程受多种因素的影响，有一系列相互联系、相互依赖的机体疾病/健康标志发生
(2) 模式：健康态→亚健康态→潜在疾病态→临界疾病态→亚临床态→临床态
(3) 疾病/健康分布也具有连续性（群体概念）
(4) 疾病的“冰山现象”
是指典型患者在海平面以上（只占一小部分），而亚临床/亚健康者和健康者则在海平面以下；了解和认识疾病的“冰山”全貌是十分重要的，因为只看到冰山的顶端对于防治疾病和促进健康是不全面的，有时甚至是危险的，特别是在传染病的防治中；对于慢性非传染性疾病来说，认识“冰山”全貌，则对于我们认识疾病的发生发展过程和采取相应的预防控制措施，优化医疗卫生资源，促进全人类健康都具有重要意义
4. 疾病预防控制论（三级预防）
5. 疾病流行数理模型
6. 流行病学的基本原则
(1) 群体原则：区别于其它医学学科的最显著特点、学习和应用流行病学的最基本观点
(2) 现场原则：要把一群人和周围的环境（现场）联系起来
(3) 对比原则：流行病学研究方法的核心
(4) 代表性原则：从全部人群中选择样本，但要具有代表性（样本是随机的、样本要足够大）
三、流行病学的研究方法
1. 观察法
不对研究对象施加任何干预/实验措施，观察人群在自然状态下的分布情况
(1) 描述流行病学：揭示人群中疾病/健康状况、影响因素的分布现象，可提出、形成病因学假说；包括横断面研究、生态学研究、疾病监测
(2) 分析流行病学：在描述分布现象的基础上，通过对比分析，找出影响分布的决定因素/病因（检验病因假说）；包括病例对照研究、队列研究
2. 实验法
可验证病因假设、评价干预措施的效果；包括临床试验、现场试验
3. 数理法
用数学模型定量表达病因、宿主和疾病发生发展的数学关系，以客观定量地描述疾病流行状况、预防流行趋势
四、流行病学的用途（研究范围）
1. 描述疾病和健康状况的分布及其特点
2. 探讨疾病的病因
3. 研究疾病自然史，提高诊断治疗水平和预后评估
4. 疾病的预防控制及其效果评价
5. 为医学研究提供科学方法
五、流行病学发展简史
1. 萌芽阶段
希波克拉底提出“环境在疾病的发生中起重要作用”，首次提出“流行”一词，是第一位流行病学家
2. 学科形成期（18世纪末~20世纪40年代）
James Lind研究维生素C和坏血病的关系，开实验流行病学之先河；Edward Jenner接种牛痘、预防天花，开创了主动免疫之先河；1850年国际上首次在伦敦成立了流行病学学会，标志着流行病学学科的形成
3. 学科发展期
(1) 第一阶段（20世纪40年代~50年代）：创造了慢性非传染性疾病病因学研究的方法，Doll & Hill的吸烟和肺癌关系的研究具有里程碑式的意义；同时，统计学方法也得到发展
(2) 第二阶段（20世纪60年代~80年代）：流行病学病因研究和分析方法快速发展，更多涉及心理和社会因素
(3) 第三阶段（20世纪90年代至今）：流行病学和其它学科交叉融合，应用领域不断扩大
六、流行病学展望
1. 从黑箱到白箱，再到工具箱
“黑箱理论”(black box theory)
长期以来的流行病学的研究主要集中在病因/危险因素，以及防治措施和疾病发生/流行的关系；但对这些危险因素/干预措施是如何影响疾病发生率的变化的，却并不知晓
2. 从疾病到健康，再到卫生
3. 从群体到社区，再到社会 第二章 流行病学资料来
第二章 流行病学资料来源和疾病分布
一、健康相关数据资料的来源
1. 常规收集的数据资料：主要来自于各种工作记录、报告卡、统计报表
2. 专题调查研究的数据：是指专题科学研究工作所获得的现场调查(field survey)数据或实验研究(experiment study)数据
二、常用的相对指标
（一）率(rates)
1. 定义：是指在一定时间内某事件发生的频数除以研究期间内处于风险的人群的平均人口数（常用期中人口数替代）；常乘以一个比例基数k（使分子大于1以便讨论）
2. 率的应用注意事项
(1) 分子、分母要对应：分子中所有被计数的事件必须发生在处于分母中的人身上；所有计入分母的人必须处于和分子相关的事件风险中
(2) 率的比较：所有参与比较的组的分子具有相同的定义和诊断标准、比例基数必须一致、时间段必须相同
(3) 率的标准化：为了控制年龄、性别等因素的影响，对率进行校正，以便作率之间的比较
（二）比值(ratio)
（三）构成比(proportion)
三、常用测量指标
1. 发病率(incidence rate, morbidity)
(1) 定义：发病率=(某期间某人群中某病新病例数¸同时期风险（暴露）人口数)×k；即一段时间内易感人群中出现新发疾病的频率
(2) 注意
可根据研究的病种和研究问题的特点选择时间单位，一般以年为时间单位
分子是一定时期内某病新发生的病例数，若在观察期间有一个人多次发病，则应多次计为新发病例；对于发病时间很难确定的一些疾病，则应根据统一的标准来确定新病例（如初次诊断时间）
分母是风险人口，不包括不可能患病的人；但在实际工作中，有时由于人群较大，具体暴露人口数不易得到，故多采用该人群该期间内的平均人口数作为暴露人口数；其具体计算可以是期初人口数和期末人口数的算术平均数，也可以是中间时间点的人口数
发病率包括累积发病率和发病密度（具体见后）
影响发病率准确性的因素：疾病报告、登记、记录制度、诊断的准确性
发病专率：发病率可按不同的年龄、性别、民族、种族、职业、婚姻状况、病种等特征分别计算
在比较不同地区人群的发病率时，应对发病率进行标化
(3) 应用
①可描述疾病的分布，反映疾病发生的频率
②探讨发病的因素，提出病因假设
③评价防治措施的效果
3. 续发率(secondary attack rate, SAR)/二代发病率
(1) 定义
续发率=(易感接触者中续发病例的人数¸易感接触者总人数)×100%（续发病例/二代病例：是指在一个家庭或某较小的群体单位中第一个病例发生后，在该病最短和最长潜伏期之间出现的病例）
(2) 应用
①比较传染病传染力的强弱
②分析传染病流行因素对传染病传播的影响
③衡量日常生活接触传播在传染病流行中的作用
④评价卫生防疫措施的效果
4. 患病率(prevalence rate)/现患率/流行率
(1) 定义
患病率=(某特定时间内某人群中出现患某病的新旧病例数¸同时期平均人口数（被观察人口数）×k
(2) 发病率VS患病率
(3) 种类
时点患病率、期间患病率
(4) 影响因素
①病程（正比；患病率＝发病率×病程）
②病死率（反比）
③发病率（正比）
④病例者迁出（反比）
⑤健康者迁入（正比）
⑥治愈率提高（反比）
(5) 注意
①患病率不可能>1
②延长寿命后，发病率不变，患病率↑
(6) 应用
描述病程较长的慢性病的发生/流行情况
5. 感染率(infection rate)
(1) 定义
感染率=(受检者中阳性人数¸受检总人数)×100%
(2) 应用
用于研究某些传染病的感染情况、防治工作的效果、估计流行趋势
6. 病残率(disability rate)
(1) 定义
病残率=(某期间病残人数¸调查总人数)×k
(2) 应用
说明病残在人群中发生的频率、对人群中严重危害健康的任何具体病残进行单项统计
7. 死亡率(mortality rate)
(1) 定义
死亡率=(某期间某人群中死亡总数¸同时期平均人口数)×k
(2) 种类
全死因死亡率/粗死亡率(crude mortality rate)、死亡专率
(3) 应用
①是测量人群死亡率最常用指标，可衡量某一地区人群死亡危险性的大小，也可反映某地区健康状况和卫生保健工作水平
②病死率高的疾病可基本代表发病率（且准确性更高），可作为病因探索的指标
③死亡专率可提供某病死亡的三间变化的信息，可直接用于比较和探索病因
8. 病死率(fatality rate)
(1) 定义
病死率=(某期间因某病死亡人数¸同时期患该病总人数)×100%=(死亡率¸发病率)×100%
(2) 应用
表示确诊病人的死亡概率，可反映疾病的严重程度和医疗、诊断水平，主要用于病程短和易引起死亡的疾病（如急性传染病）
9. 存活率(survival rate)/生存率
(1) 定义
n年存活率=(随访满n年仍存活的病例数¸随访满n年全部病例数)×100%
(2) 应用
评价某些慢性、病死率较高的疾病的远期疗效的重要指标
四、疾病分布(distribution of disease)
【定义】是指疾病在不同地区、不同时间、不同人群中的存在状态及其发生发展规律；也称疾病的人群现象或疾病的三间分布；是描述流行病学的主要内容，是分析流行病学的基础
（一）疾病的三间分布
地区分布
和不同地区的自然环境和社会环境因素有关
疾病的地方性(endemic)
定义
由于自然环境和社会环境因素的影响而使一些疾病只存在于某一地区，或在某一地区的发病率水平总是很高的现象
分类
自然疫源性：一些疾病的病原体不依靠人而是在自然界野生动物中绵延繁殖，仅在一定条件下才传染给人的现象；此类疾病称为自然疫源性疾病
自然地方性：一些疾病在某地区发病水平较高或仅在该地区发生和当地的自然环境相关的现象；此类疾病称为自然地方性疾病，具体包括自然地方性传染病、地方病(endemic disease)（是由于该地区环境中过多存在/缺乏某些人体正常代谢所需的微量元素，其病因存在于土壤、水和粮食中，经饮水和食物作用于人体而致病的疾病；如地方性氟中毒、碘缺乏病、大骨节病）
统计地方性
由于生活习惯、卫生条件、宗教信仰等社会因素导致疾病在某地区发病水平较高
而与当地自然环境无关，仅在疾病统计上这些疾病经常高于其它地区的现象
判断标准
①该病在当地居住各人群组中发病率均高，并随年龄增长而上升
②在其它地区居住的相似人群组中，该病发病率较低，甚至不发病
③外来的健康人，到达当地一定时间后发病，其发病率逐渐和当地居民接近
④迁出该地区的居民，该病的发病率下降，患者症状减轻/自愈倾向
⑤当地对该病易感的动物也可患类似疾病 疾病的外来性
疾病的外来性
输入性疾病
本国没有而从国外传入
带入性疾病
在一个国家内，某疾病从一地区传入另一个无该病/已消灭该病的地区
时间分布
短期波动(rapid fluctuation)/时点流行
定义
是指在一个地区/一个集体人群中，短时间内某病的发病数明显增多的现象；主要是由于群体中许多人在短期内暴露/接触同一致病因子所致；可见于传染病、非传染性疾病（如食物中毒）
特点
①一般具有比较确定的、共同的病因
②病例多数出现在该病的最长潜伏期和最短潜伏期之间
③表现为持续几天、几周甚至几个月的流行/暴发疫情
④流行曲线多为单峰型，若为持续感染，可出现第二高峰甚至多峰并维持较长时间
季节性(seasonality)
是指疾病在每年一定的季节内出现发病率增高的现象；具体可表现为严格的季节性（特别是由节肢动物传播的传染病）、季节性升高、无季节性；多见于传染病
周期性(cycl 定义ic variation, periodicity)
定义
是指疾病依规律性的时间间隔发生流行；最明显的是流感（每隔10~15年出现一次世界性大流行）
原因
①足够数量的易感人群（特别是新生儿积累）
②该病的传播机制容易实现
③病后可获得稳固的免疫力
④病原体变异
间隔时间长短取决于
①易感者积累速度
②病原体变异速度
③病后免疫力持续时间长短
长期变异(secular change)/长期趋势(secular trend)
定义
是指经过一个相当长的时间（多几年~几十年），疾病的分布状态、感染类型、临床表现等逐渐发生显著的趋势性变化的现象
原因
①病因/致病因素发生变化
②抗原型变异、病原体毒力、致病力的改变和机体免疫状况的改变
③诊疗技术的进步、防治措施的改善
④社会人口学资料的变化
⑤疾病的诊断、报告标准的改变
注意
①观察时间对结果的影响
②观察期间治疗措施是否有重大进展；
③对慢性病长期变异的解释
④发病和死亡资料的准确性
人群分布
年龄分布
特征
①通常慢性非传染性疾病的发病率随年龄增长而增加，急性传染性疾病（包括以隐性感染为主的传染病）的发病率随年龄增长而降低
②即使是同一种疾病，也可因其流行的型别不同，而表现出年龄的分布差异
③疾病流行的历史常可影响年龄分布
原因
①免疫力的差异
②暴露机会和方式的不同
研究目的
①探讨病因
②帮助发现高危人群
③有助于观察人群自然免疫状况
研究方法
横断面分析法
分析同一时期不同年龄组的发病率、患病率和死亡率的变化，多用于急性传染病；能说明同一时期不同年龄死亡率的变化和不同年代各年龄组死亡率的变化，但不能说明不同年代出生的各年龄组的死亡趋势
有时并不能正确显示致病因子和年龄关系（特别是恶性肿瘤、高血压、冠心病等慢性病）
出生队列分析
出生队列(birth cohort)是指同一时期出生的人划分的组；利用出生队列资料将疾病年龄分布和时间分布结合起来描述的方法称为出生队列分析；更能真实显示致病因素和年龄的关系，避免了横断面分析法中高年龄组死亡率呈下降趋势的假象
性别
①男女的解剖、生理、内分泌代谢的不同
②男女生活方式、嗜好、体力不同
③男女职业特点不同
职业
①感染、暴露于致病因子的机会不同
②不同职业反映了劳动者所处的经济地位和卫生文化水平的差异，后者也可对疾病发生产生影响
③不同职业的体力劳动强度和精神紧张程度不同
社会阶层
体现了各种社会因素的综合
种族和民族
①遗传因素
②生活、饮食、风俗习惯、宗教信仰不同；
③定居点的自然和社会条件不同
④社会经济状况、医疗卫生质量和水平不同
行为特征
吸烟是最典型、危害最严重的不良行为
婚姻和家庭状况
流动人口
行为
综合描述
在实际工作中，需要结合三间分布进行综合描述
移民流行病学(migrant epidemiology)
定义
是利用移民人群综合描述疾病的三间分布，从而找出病因的一种研究方法；具体通过观察某种疾病在移民人群、移居地当地人群和原居民人群中疾病的发病率/死亡率差别，区分遗传因素和环境因素在疾病发生中的作用，从而发现病因线索
原理
①若某病的发病率/死亡率主要由环境因素所致，则该病在移民人群中发病率/死亡率和原居住地人群不同，而和移居地当地人群发病率/死亡率接近
②若某病的发病率/死亡率主要由遗传因素所致，则该病在移民人群中发病率/死亡率和原居住地人群相同，而和移居地当地人群发病率/死亡率不同
应用
主要用于肿瘤、慢性病和一些遗传性疾病的病因研究
（二）疾病流行强度
1. 定义
是指某疾病在某地区某人群中，一定时期内发病数量的变化及各病例间联系的程度
2. 种类
(1) 散发(sporadic)
特点
某病发病率维持在历年（一般参考前三年）的一般水平，各病例间无明显时空联系和相互传播关系
表现为散在发生、数量不多
见于
①该病病因在当地常年存在/因预防接种而使人群对该病维持一定的免疫水平；
②以隐性感染为主的疾病
③传播机制不易实现的传染病
④潜伏期较长的传染病；⑤多数非传染性疾病
(2) 流行(epidemic)
某病在某地区的发病率显著超过历年（散发）的发病率水平（发病率高于散发水平的3~10倍），各病例间存在明显的时空联系
意义：说明存在促进发病率升高的因素，应引起注意
(3) 大流行(pandemic)
疾病迅速蔓延，涉及地域广，短时间内可跨越省界、国界或洲界，发病率超过该地一定历史条件下的流行水平（>10倍）
(4) 暴发(outbreak)
一个局部地区/集体单位中，短时间内突然出现大量临床症状相似病人的现象；是流行的一个特例，表现为病例在时空上高度集中，多数有共同的传染源或传播途径
第三章 常用流行病学研究方法
第一节 流行病学研究设计的基本内容
1. 查阅相关文献提出研究目的
2. 根据研究目的确定研究内容
3. 参考具体条件选择研究方法
4. 按照研究方法确定研究对象：目标人群(target population)（研究结果能够适用和推论到的人群）、源人群(source population)（目标人群中适合研究的人群/能产生合格的研究对象的人群）、研究对象(study participants)（来自源人群的直接用于研究的个体）
5. 结合研究内容设计调查表格
6. 控制调查过程保证研究质量
7. 理顺分析思路得出正确结论
第二节 描述性研究(descriptive study)/描述流行病学
一、概述
1. 定义
是指将专门调查/常规记录所获得的资料，按照不同地区、不同时间、不同人群特征分组，以展示该人群中疾病/健康状况分布特点的一种观察性研究
2. 种类
专门设计的调查研究（如现况研究、生态学研究、个案调查、暴发调查）、各种常规记录资料（如死亡报告、出生登记）
3. 地位
在揭示暴露和疾病的因果关系的探索过程中是最基础的步骤，任何因果关系的确定均起始于描述性研究；既是流行病学研究的起点，也是其它流行病学研究方法的基础
4. 应用
描述疾病/健康状况的三间分布和发生发展的规律（最常用）
②提出并初步检验病因学假设
二、现况研究/横断面研究(cross-sectional study)/患病率研究(prevalence study)
1. 定义
应用普查/抽样调查的方法，收集特定时间、特定人群中疾病/健康状况及其相关因素的资料，并对资料的分布特点加以描述
2. 注意
①现况研究并非只对现象做静态分析，也可通过对多个断面的现况研究做动态分析
②一般一次现况调查无法得到疾病的发病率，但利用间隔一年的两次现况研究获得的患病率可估计发病率
3. 特点
①在时序上属于横断面研究（关心的是某一特定时点/短时期内某一群体中暴露和疾病的状况/联系）
②一般不设立对照组；③不能确定暴露和疾病的因果关系，对固定的暴露因素可作因果推论
④在现在暴露水平和既往变化不大或存在良好相关性，或已知其变化规律时，可用现在的暴露状态代替/估计过去的暴露状态
⑤多次重复可获得患病率的长期趋势
⑥定期重复可获得发病率资料
⑦一般不用于病程比较短的疾病
4. 应用
：①发现病因线索：按某特征分组，若各组间有差别，则提示此特征和疾病/健康相关（但不一定是因果关系！）
②了解疾病和病因的分布，为疾病防制工作提供依据；
③评价预防疾病、促进健康的策略和措施的效果
④早期发现病人，适用于疾病的第二级预防；⑤确定机体某项指标的正常值范围
5. 调查类型
(1) 普查(census)
定义
是对总体中所有个体均进行调查，即在特定时间对特定范围内人群中的每一位成员进行调查
种类/目的
①以了解人群中某病的患病率、健康状况等为目的的普查
②以早期发现病人为目的的筛检
原则
①有足够的人力、物力和设备用于发现疾病和及时治疗
②所普查的疾病患病率较高
③疾病的检验方法不很复杂，试验的敏感性和特异性较高
优点
①能发现人群中的全部病例
②无抽样误差
③一次调查可观察多个因素和疾病的关系
④是群众的一次卫生宣教活动
缺点
①工作量大，费用较高
②质量不易控制
③不适合患病率很低和现场诊断技术比较复杂的疾病
④无应答比例较高
(2) 抽样调查(sampling survey)（最常用）
定义
一定的概率从总体中随机抽取具有代表性的一部分人（样本）进行调查，以样本统计量估计总体参数，由此推断该人群总体某种疾病的患病率或其它特征
保证样本代表性的基本原则
①随机抽样
②样本含量适当
优缺点
工作量少（可节省人力、物力和时间），但仅适用于患病率较高、变异程度不太大的疾病
方法（方差：V整群抽样>V单纯随机抽样>V系统抽样>V分层抽样）
A. 单纯随机抽样(simple random sampling, SRS)
最简单、最基本的方法；但应用常受到限制
B. 系统抽样(systematic sampling)/机械抽样
按照一定顺序，机械地每隔若干单位抽取一个单位的抽样方法；但容易形成偏倚，也不适合大型流行病学研究
C. 分层抽样(stratified sampling)
将调查的总体按照某种特征分成若干层，然后在每层中进行随机抽样；其中的分层变量是导致总体内部变异的主要因素，层间变异越大越好、层内变异越小越好；抽样误差较小，但不适合大型流行病学研究
D. 整群抽样(cluster sampling)
将总体分成若干群组，以群组为抽样单位进行随机抽样，被抽到群组中的全部个体作为调查对象；要求抽样单位的人口数不能相差太大；虽便于组织但抽样误差较大
E. 多级抽样(multistage sampling)
是指综合运用上述抽样方法进行多次抽样，原则是优势互补；如一般流行病学调查多采用先分层、后整群的抽样方法
F. 一些非概率“抽样”方法
①选择性抽样(judgment sampling)：有意选择调查者认为能得出准确结果的个体进行调查
②配额抽样(quota sampling)：根据一定标志对总体分层/分类后，从各层/各类中主观地选取一定比例的调查单位
③方便抽样(convenience sampling)：随意选取（通常是容易找到的）个体进行
④滚雪球抽样(snowball sampling)：先对随机选择的一些被调查者实施访问，然后再请他们推荐属于研究目标总体特征的调查对象；用于低发生率/少见总体中进行抽样
6. 调查方法
①面访（最古老、最常用）
②信访
③电话访问；④自填式问卷调查
；⑤体格检查和实验室检查
7. 设计和实施
(1) 明确调查目的、确定调查对象、确定调查类型和方法
(2) 估计样本量
[1] 决定现况调查样本量的因素
①总体的疾病患病率（反比）；
②调查结果精确性（正比，和允许误差成反比）
③显著性水平α（反比）
[2] 计算方法（以单纯随机抽样为例）
A. 计数资料
①总体率接近0.5（或n·p>5）时，可按正态近似原理，
其中，p代表总体率的估计值（可采用前人的类似研究获得的样本率），d代表允许误差（样本率和总体率之差，d≈0.1p），一般取α=0.05
②总体率很低时，可采用泊松分布可信限度表估计，也可用公式
B. 计量资料
其中，σ代表总体标准差的估计值，δ为允许误差
(3) 确定研究变量（人口学资料or疾病指标or相关因素）和设计调查表
(4) 资料收集：注意调查对象的“无应答”率应<15%
(5) 资料整理、分析和结果解释
①描述三间分布
②分析并形成病因假设
8. 偏倚及其控制：主要是选择偏倚（如无应答偏倚、幸存者偏倚）、信息偏倚
9. 优缺点
(1) 优点
①抽样调查的研究结果有较强的推广意义，以样本估计总体的可信度较高；②有来自同一群体自然形成的同期对照组，使结果具有可比性；③一次调查可同时观察多种因素，是探索病因的基础工作之一
(2) 缺点
①难以确定因果先后的时相关系；
②不能获得发病率资料，除非在一个稳定群体中重复现况调查
③如有人正处在所研究疾病的潜伏期/临床前期，则可能低估研究群体的患病水平
三、生态学研究(ecological study)
1. 定义
是以群体为基本单位收集和分析资料，在群体的水平上描述不同人群中某种因素的暴露情况和与某种疾病的频率，从而研究某种因素和某种疾病之间的关系
2. 特点
在群体水平（而非个体水平）上收集资料，故无法得知个体的暴露和效应之间的关系，但可反映群体的平均水平（最基本特征
3. 应用
①产生病因学假设
②评价人群中某干预措施的效果
③监测
4. 方法
(1) 生态比较研究：最常用；观察、分析不同人群中某种疾病/健康的分布和差异，探索病因
(2) 生态趋势研究：连续观察平均暴露水平的变化和一个群体中某种疾病/健康状况频率变化的关系，了解其变化趋势，通过比较暴露水平变化前后疾病/健康状况频率的变化情况，判断该暴露和某种疾病/健康状况的联系
5. 优缺点
(1) 优点
①可应用常规/现成资料进行研究，从而节省时间、人力、物力和财力；
②可提供病因线索（最显著优点）
③特别适合于个体的暴露剂量无法测量的变量研究和人群中变异较小和难以测定的暴露研究
④适合对人群干预措施进行评价
(2) 缺点
①生态学谬误(ecological fallacy)（最主要缺点）：所得的资料是粗线条的描述（只是群体的平均水平），可削弱变量之间的联系，同时存在的混杂因素等原因也会导致研究结果和真实情况不符
②缺乏控制可疑混杂因素的能力
③当暴露因素和疾病之间存在非线性关系时，生态学研究很难得出正确结论
四、其它描述性研究
1. 个例调查(case investigation)/个案调查/病家调查
是指通过访问和现场调查，对个别发生的病例（特别是传染性疾病）、病例的家庭和周围环境进行的流行病学调查；一般无对照，也无人群有关变量的资料，故不宜分析变量和疾病/健康状况的关系（病因研究价值不大）
2. 病例报告(case report)/个案报告
即详尽报告其病情、诊断和治疗中发生的特殊情况/经验教训；可发现新的疾病或提供病因线索，探讨疾病和治疗的机制，介绍常见疾病的罕见表现；但由于对象具有高度选择性，故极易发生偏倚，也不能论证科研假设
是临床上对某种罕见病的单个或少数（5个以下）病例进行研究的唯一形式
3. 病例分析
是对一组相同疾病患者的临床资料（通常是已有资料）进行整理、统计、分析并得出结论，属于回顾性研究范畴
可分析某种疾病的临床表现特征，评价某种治疗/预防措施的效果，促使临床工作者在实践中发现问题；但偏倚较多且无法控制，资料的真实性、可靠性、可比性也相对较差
第三节 分析性研究(analytic study)/分析流行病学
二、队列研究(cohort study, CS)/前瞻性研究(prospective study)/随访研究/纵向研究
1. 定义
将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度不同分为不同的亚组，追踪各组的结局并比较其差异，从而判定暴露因素和结局之间有无因果关联及关联程度大小的一种分析性研究
2. 研究对象
(1) 暴露队列、非暴露队列
(2) 固定队列(fixed cohort)（观察期内队列保持相对固定）、动态人群(dynamic population)（观察中原有队列成员可不断退出而新的观察对象可随时加入）
3. 特点
①属于观察法
②特定人群（危险人群）、有暴露因素、研究对象按暴露与否进行分组
③时间上是前瞻性的
④是从“因”到“果”的研究；⑤可观察一种因素和多种疾病之间的关联
4. 用途
①检验病因假设：可研究某因素和某种、多种疾病的关系
②描述疾病自然史
5. 类型
依据研究对象进入队列时间和观察终止时间不同
(1) 前瞻性队列研究(prospective cohort study)/同时性(concurrent)队列研究
A. 原理
研究对象的分组根据研究开始时研究对象的暴露状况而定；此时结局尚未出现，需要追踪观察一定时间才可得到（从现在开始至将来结束），其性质是前瞻性的
B. 特点
①是队列研究的基本形式，可直接获取暴露和结局的第一手资料→信息不易产生偏倚，结果可信
②但需长时间随访→费时费力、可行性较差
(2) 历史性队列研究(historical cohort study)/非同时性/回顾性(retrospective)队列研究 A.
A. 原理
研究对象的分组根据既往暴露资料而定；研究开始便可从历史资料中获取每位研究对象的结局，收集暴露资料和判断结局同时完成（研究开始之时便是观察结束之日），但其性质也是前瞻性的
B. 特点
①有完整的历史记录时，可在较短时间内完成，故省时、省力、出结果快，适用于长诱导期和长潜伏期疾病的研究，特别是具有特殊暴露史的职业病的研究
②资料内容未必符合研究者的要求，甚至影响研究的可行性、真实性、可靠性，也易受到混杂因素的影响
(3) 双向性/混合性/历史前瞻性队列研究(historical prospective cohort study)
在历史性队列研究之后，从暴露到现在的观察时间尚不能满足研究的要求时，继续对研究对象前瞻性地观察一段时间
兼有上述两种类型的优点，且在一定程度上弥补了各自的不足
特别适合于评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素
6. 研究设计和实施
(1) 确定研究因素（暴露因素）
有明确定义（定性、定量）、暴露水平、暴露时间、暴露剂量、暴露方式
(2) 确定研究结局（结局变量）
(3) 确定研究对象
暴露组的选择
可选择已经处于暴露因素中、能提供可靠暴露史或有职业暴露的人；具体可以是职业人群、特殊暴露人群、一般人群、有组织的团体
对照组的选择
内对照
在同一研究人群中，采用没有暴露的人群作为对照；可比性好，也可从总体上了解研究对象的发病率
外对照/平行对照
研究人群内部无非暴露者时，需在人群之外寻找对照组；此时应注意组间可比性的问题
总人口对照/一般人群对照
以该地区全人群的发病/死亡资料和暴露组比较；此时虽可节省人力物力，但很难实现比较组间的均衡（需标化）
多重对照
从上述对照形式中选择两组或两组以上对照，以增强结果说服力
(4) 样本含量的估计
影响队列研究样本量的因素
估计的观察结局在非暴露组中的发生率p0、估计的观察结局在暴露组中的发生率p1（p1=RR×p0）、显著性水平α、把握度1−β
样本量的计算
A. 计算法
其中，n为暴露组/非暴露组人数； p̅为平均发病率=(p1+p0)/2，q =1−p
B. 查表法
只要知道α、β、p0和RR四个基本数据，即可查表得知
需要考虑的问题
①不同的抽样方法抽样误差不同
②一般来说，对照组的样本量不应少于暴露组，通常是等量的
③适当扩充样本量，以避免失访所造成的影响
(5) 资料的收集和随访
基线资料(baseline information)
是指每个研究对象在研究开始时的基础信息；一般包括暴露于研究因素的信息、和结局相关的其它信息、人口学资料；可作为判定暴露组和非暴露组的依据、在进行病因研究时排除已患有所研究疾病的人员、筛选研究对象、为今后分析暴露和研究结局关系时排除其它因素的影响
随访和结局资料
A. 结局变量(outcome variable)
观察人群中出现的预期结果事件，是队列研究的观察终点(end-point of observation)；应根据具体条件确定适当数量的结局变量，对结局的判断应该有严格而统一的标准；当研究对象出现了预期的观察终点，就应该停止对该对象的随访，否则应继续坚持随访到观察终止时间
B. 随访
是队列研究的关键环节；随访期取决于疾病的潜伏期、暴露和疾病的联系强度
(6) 质量控制
调查员的选择、调查员的培训、制定调查员手册、监督
7. 资料分析和结果解释
(1) 统计描述：一般分布特征①、介绍研究对象的失访情况
(2) 统计推断
率的计算
A. 累积发病率(cumulative incidence, CI)
适用于研究对象为固定队列
累积发病率=观察期间发病例数÷观察开始时的人数
B. 发病密度(incidence density, ID)
适用于研究对象是动态人群
公式
病密度=观察期间发病例数¸观察人时数=观察期间发病例数¸（观察人数×观察时间）
计算人时数的方法
①精确法：以个人为单位计算
②近似法：观察人时数=平均人数×观察时间
③寿命表法：将观察当年（当月、当周）进入/退出队列的个人视为观察了1/2人年
标化比——标化死亡比(standardized mortality ratio, SMR)
A. 定义
当结局发生率较低、暴露组人数较少时，可将全人口死亡率作为标准，算出该暴露人群的理论死亡率；然后将暴露组实际死亡人数(O)作分子，理论死亡人数(E)作分母计算比值，代表实际死亡数是理论死亡数的多少倍
B. 计算
SMR=实际死亡数/理论死亡数=O/E
C. 标化比例死亡比(standardized proportional mortality ratio, SPMR)：以全人口中某病因死亡占全部死亡的比例乘以该单位实际死亡人数得出某病因的预期死亡数，然后计算某病因的实际死亡数和预期死亡数之比
估计暴露和发病的关联强度
A. 相对危险度(relative risk, RR)/危险比(risk ratio)/率比(rate ratio)
①计算
RR=暴露组发病率（死亡率）/非暴露组发病率（死亡率）=Ie/I0
②意义
当RR=1时提示暴露和疾病无关；当RR>1时提示暴露增加了发病率（死亡率），可能是疾病的危险因素（其值越大，则可能性越大）；当RR<1时提示暴露减少了发病率（死亡率），可能是疾病的保护因素（其值越小，则可能性越大）
③为减少抽样误差的影响，可计算RR的可信区间；如Miettinen法：
B. 归因危险度(attributable risk, AR)/特异危险度/超额危险度(excess risk)/率差(rate difference)
①计算：AR=Ie-I0
②意义：表示暴露人群和非暴露人群相比，所增加的发病率（死亡率）；对暴露人群而言，消除了这个暴露因素就可减少这个数量的发病率（死亡率）
③RR VS AR：都说明暴露的生物学效应；但前者立足于个体，说明暴露人群和非暴露人群比较发生相应疾病危险的倍数，具有病因学意义；后者立足于群体，说明暴露因素存在时所增加的发病率，在疾病预防和公共卫生学上意义更大
C. 归因危险度百分比(AR%, ARP)/病因分值(etiologic fraction, EF)
①计算：
②意义：暴露人群因某因素暴露所致的某病发病（死亡）占该人群该病全部发病（死亡）的百分比
D. 人群归因危险度(population attributable risk, PAR)
①计算：PAR=全人群发病率（死亡率）-非暴露组发病率（死亡率）=It-I0
②意义：总人群因暴露于某因素所致某病发病率（死亡率）以及消除这个因素后可能使该人群发病率（死亡率）减少的程度
E. 人群归因危险度百分比(PAR%)/人群病因分值(population etiologic fraction, PEF)
①计算：（Pe为总人群对某因素的暴露率）
8. 偏倚：选择偏倚（如失访偏倚）、信息偏倚、混杂偏倚
9. 优缺点
(1) 优点
①研究结局是亲自观察获得，一般较可靠
②是由“因”至“果”观察，符合因果关系的时间顺序，论证因果关系的能力较强
③可计算暴露组和非暴露组的发病率，能直接估计暴露因素和发病的关联强度
④一次调查可观察多种结局，分析一种暴露和多种疾病的关系
(2) 缺点
①不宜用于研究发病率很低的疾病，否则研究数量会很大、费用会过高；
②观察时间较长，易发生失访偏倚
③耗费的人力、物力、时间较多
④设计要求高，实施复杂
⑤在随访过程中，未知变量引入人群，或人群中已知变量的变化等都可使结局受到影响，使分析复杂化
三、病例对照研究(case-control study, CCS)/回顾性研究(retrospective study)
1. 定义
选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种/某些可疑危险因素的比例/水平，通过比较各组间暴露比例/水平的差异，判断暴露因素是否和研究的疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究；是最常用的一种分析性流行病学研究方法
2. 特点
①属于观察法
②研究方向是回顾性的，是由“果”到“因”的，验证因果关系的能力弱于队列研究（但可为队列研究和实验性研究提供病因研究的线索和方向）；
③可观察一种疾病和多种因素之间的关联
3. 用途
①初步检验病因假设（最常用）
②提出病因线索
③评价防制策略和措施的效果
4. 种类（按照研究设计分
(1) 非匹配病例对照研究：在病例和对照人群中分别选取一定数量的研究对象时，仅要求对照数量等于/多于病例数量而无其它要求
(2) 匹配病例对照研究
定义
以对研究结果有干扰作用的某些变量为匹配变量，要求对照组和病例组在匹配变量上也保持一致
方法
频数匹配(frequency matching)/成组匹配(category matching)：要求匹配变量所占比例在病例组和对照组之间基本相同；具体来说，分类变量要求各类别的构成比基本相同，数值变量要求各组段的构成比基本相同
个体匹配(individual matching)：以病例和对照的个体为单位，在其间均衡匹配变量；可以1个病例匹配多个对照，1:1时也称为配对；匹配程度取决于变量的性质和实际需要，分类变量可完全匹配，数值变量可在某一范围内
目的
①提高研究效率，减少样本含量
②控制混杂偏倚
注意
①要对匹配变量有充分了解，弄清其和其它因素（特别是研究因素）是否存在潜在关联（可疑病因不可作为匹配因素）
②避免过度匹配（具体概念见后）
③可以1个病例匹配多个对照（但一般不超过1:4）
5. 研究设计和实施
(1) 确定研究目的和类型、确定研究因素
(2) 研究对象的选择
病例的选择
A.选择原则
①疾病的诊断标准：需有分期、分型的相应规定
②病例的确诊时间：首选新发病例，死亡病例、现患病例尽量少用
③病例的代表性：要在病情、疾病分型、人口学特征、社会环境等方面代表总体
④对病例某些特征的限制
B. 病例的来源
①来源于医院——以医院为基础的病例对照研究(hospital-based case-control study)：具有易收集、好配合、信息质量高的优点，但易发生选择偏倚、结论的外延性不好
②来源于社区——以社区为基础的病例对照研究(community-based case-control study)：较难获得，但结论的外延性较好
对照的选择
A. 选择原则
①确认对照的标准：应是经过和病例相同的诊断技术确认的不患所研究疾病的人
②对照的代表性：对照应当从产生病例的特定人群中全体未患该病的一个随机样本
③对照和病例的可比性
④对照不应患有和研究因素相关的其它疾病；⑤可同时选用两种以上对照
B. 对照的形式
尽量采用匹配方式；匹配变量必须是已知的混杂因素（或至少有充分理由怀疑的混杂因素）
C. 对照的来源
①同一/多个医疗机构中诊断的其它疾病病例
②社区人口中未患该病的人
③病例的邻居中未患该病的人
④病例的配偶、同胞和亲戚
⑤病例的同事
(3) 样本含量的估计
病例对照研究样本量大小的影响因素：研究因素在对照组的估计暴露率p0、研究因素和疾病关联强度的估计值——RR或OR、Ⅰ类错误概率α、Ⅱ类错误概率β
注意
①样本量的估计是有条件的→估计的样本含量并非绝对精确
②样本量并非越大越好
③在总的样本量相同的情况下，病例组和对照组样本量相等时研究效率最高；
④不同研究设计的样本量大小的计算方法不同
计算
A.非匹配/成组匹配病例对照研究
①病例数和对照数相等：其中，n为病例组/对照组人数；p1为病例组暴露率
②病例数和对照数不等（病例数:对照数=1:c）：其中，n为病例组人数，对照组人数为cn；p1为病例组暴露率
B. 个体匹配病例对照研究（1:1匹配）：其中，m为需要结果不一致的对子数；p=OR/(1+OR)≈RR/(1+RR)；需要的总对子数M≈m/(p0q1+p1q0)（其中的p0和p1分别为目标人群中对照组和病例组的估计暴露率）
(4) 资料的收集：注意以同样的方式收集病例组和对照组的资料
6. 资料分析和结果解释
(1) 统计描述：和队列研究类似
(2) 统计推断——比较病例和对照组暴露差别有无统计学意义并估计暴露和疾病的关联程度
非匹配/成组匹配病例对照研究
A. 列出四格表
B. 暴露和疾病关联性分析——χ2检验：其中，n为总人数
C. 暴露和疾病关联强度分析——比值比(odds ratio, OR)/优势比/交叉乘积比
①计算：
②意义：和RR类似，但当疾病频率<5%时OR方接近RR
③OR值可信区间估计：计算方法和RR类似
1:1个体匹配病例对照研究
A. 列出四格表
B. 暴露和疾病关联性分析——McNemar χ2检验
C. 暴露和疾病关联强度分析——OR=c/b，必要时计算95%可信区间
分级分析：将不同暴露水平的资料由小到大或由大到小分成多个有序的暴露等级，不同水平的暴露分别和无暴露/最低水平暴露作比较，以分析暴露和疾病/其它卫生事件之间是否存在剂量-反应关系，以增加因果关系推断的依据
分层分析(stratification analysis)：把病例组和对照组按不同特征（一般为可疑的混杂因素）分为不同层次，再分别在每一层内分析暴露和疾病的关联强度，从而可在一定程度上控制混杂因素对研究结果的影响
多因素分析
7. 偏倚：选择偏倚（如入院率偏倚、现患病例-新发病例偏倚、检出症候偏倚）、信息偏倚（如回忆偏倚、调查偏倚）、混杂偏倚
8. 优缺点
(1) 优点
①收集病例更为方便，更适合于罕见病的研究（有时甚至是唯一的选择）和新出现/原因不明的疾病的研究
②所需研究对象的数量较少，可节省人力物力
③一次调查可同时研究一种疾病和多个因素的关系，既可检验病因的假设，又可经广泛探索提出病因假设
④收集资料后可在短期内得到结果
(2) 缺点
①不适用于研究暴露率很低的因素（此时的样本含量会很大）
②常难以判断暴露和疾病出现的先后顺序，一般无法直接推导因果关联的结论
③选择研究对象时易发生选择偏倚
④获取既往信息时易发生回忆偏倚
⑤易发生混杂偏倚
⑥不能直接计算发病率、死亡率等，因而不能直接分析相对危险度
9. 衍生类型
(1) 巢式(nested)病例对照研究
以队列研究随访到的发病者和未发病者为研究对象进行的病例对照研究；具体方法：先在暴露队列和非暴露队列中做研究队列，收集队列内每个成员的相关信息和生物标本，随访一段预定时间，以队列中随访期内发生某疾病的全部病例作为病例组，未发生该疾病者的一个样本做对照组，然后得到暴露和疾病是否关联判断；该方法很少存在回忆偏倚，也不会出现现患病例-新发病例偏倚，信息质量较高
(2) 病例队列研究(case-cohort study)/病例参比式研究(case-base reference study)
在队列研究伊始便从所有研究对象（全队列）中抽取一个有代表性的样本（子队列）做对照组，随访结束时，将随访期内发生的所有某病病例做病例组，对照组发生的病例在对照组和病例组均作为研究对象，然后用随访获得的病例组和对照组的暴露信息加以统计分析，判断暴露和疾病是否关联
第四节 实验性研究(experimental study)/实验流行病学
一、概述
1. 定义
是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案，将来自同一总体的研究对象随机分为试验组和对照组，试验组予以实验因素，对照组则不予以该因素，然后前瞻性地随访各组的结局并比较其差别的程度，从而判断实验因素的效果
2. 基本特征
①施加人为干预措施（最重要特征）
②前瞻性观察
③有平行对照：具有均衡可比的对照组
④随机分组：至少应保证试验组和对照组的基本特征均衡可比
3. 分类（根据研究目的和对象）
(1) 临床试验(clinical trial)
在医院或其它医疗照顾环境下进行的试验；以已经确诊患有某疾病的临床患者为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价；是临床医学中最常用的研究方法
(2) 现场试验(field trial)/干预试验(intervention trial)：包括社区试验、个体试验
实验性研究VS前瞻性队列研究
相同点
①都设有比较组并进行前瞻性随访
②都要求研究对象在研究起点时不具有可能发生的研究结局
③在随访过程中都必须避免失访和保证信息质量
④都要求各组有可比性，最后都是比较各组结局的差异判断分组特征和结局的关联
⑤估计样本含量也是采用同一个公式
不同点
①实验性研究将研究对象随机分组，而队列研究按照研究对象的自然暴露状态分组（并非随机分组，无法排除潜在的混杂偏倚）
②实验性研究施加干预措施，而队列研究不采取任何措施
③理论上实验性研究可确证因果关联 4. 应用：①生物制品预防效果、药物/疗法的疗效评价
4. 应用
①生物制品预防效果、药物/疗法的疗效评价
②非传染病和病因不明疾病的病因研究
③评价预防保健措施的效果和保健工作质量
5. 优缺点
(1) 优点
①组间具有较高的可比性，减少了混杂偏倚
②外部因素对结果的影响小；
③前瞻性研究，检验假设能力比队列研究强
④有助于了解疾病自然史，且可获得一种干预和多种结局的关系
⑤对结果可进行标准化评价
(2) 缺点
①试验要求高、难度大
②受干预措施适用范围约束，所选择研究对象代表性不够，结论外延性不强
③有时需长期随访，依从性难以做好
④失访可影响真实性；⑤可存在伦理学问题
二、临床试验
（一）随机对照临床试验(randomized controlled clinical trial)/随机对照试验(RCT)
1. 原理
将临床病人随机分为试验组和对照组，前者予以某种临床干预措施，后者不予以该措施，通过比较各组效应的差别判断临床干预措施效果的一种前瞻性研究
是典型的按照实验法4个原则设计的研究类型，研究结果可靠性最好
2. 基本原则
①对照原则
②随机化原则（随机抽样+随机分组）
③盲法原则
④重复原则
3. 分类
(1) 优效性试验(superiority trial)
是以显示试验措施的疗效优于对照组措施为目的的临床试验
(2) 等效性试验(equivalence trial)
是考察试验措施的疗效是否和对照措施相等的临床试验
(3) 非劣效性试验(noninferiority trial)
是了解试验措施疗效是否不比对照措施差的临床试验
4. （药物临床试验）的分期
(1) Ⅰ期临床试验
是指在10~30例志愿者身上进行初步的临床药理学和人体安全性评价试验；观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据
(2) Ⅱ期临床试验
是指在100~300例病人身上对治疗作用和安全性进行初步评价，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据
(3) Ⅲ期临床试验
研究对象为1000~3000人，目的是进一步验证药物对目标适应征患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据
(4) Ⅳ期临床试验
是新药上市后的应用研究阶段；目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应
5. 设计和实施
(1) 设计的基本要素
①受试对象
②处理因素
③试验效应
(2) 确定研究的问题和目的
PICO原则
(3) 受试对象的确定
①诊断标准：公认标准；注意病因、临床分型和分期；
②代表性；
③入选标准和排除标准（包括疾病的严重程度、有无并发症/伴发症、年龄和性别、病史和既往治疗史）
④医学伦理学问题
(4) 处理因素的确定
如药物、疗法、手段；注意处理因素的性质和强度、灵敏度和特异度、数量、标准化
(5) 观察结局的选择
①要有公认的界定标准（客观、真实、可靠）
②要选择临床意义最大、最科学、最不易产生偏倚、对现有研究条件最合适的结局
③注意患者报告结局(patient report outcome, PRO)
(6) 样本量的估计
决定RCT样本量大小的因素
①试验组和对照组差异的大小（反比）；
②结局事件在人群中的发生率（反比）或个体间差异（正比）
③Ⅰ类错误的概率α和Ⅱ类错误的概率β
④双侧检验比单侧检验所需样本量大
计算公式
A.计数资料：其中，n为试验组/对照组大小，p0和p1分组别对照组和试验组估计的某因素发生率，q0=1-p0，q1=1-p1，p̅=(p0+p1)/2，q̅=1-p̅
B.计量资料：其中，σ为标准差，δ为两样本均数之差（一般为期望值）
注意
为减少失访对研究的影响，在计算样本量的基础上可增加10~15%作为实际应用的样本量
(7) 设立严格的对照
目的
①消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论
②增加可比性
③最大可能避免不能预知的结局、向均数回归、霍桑效应、安慰剂效应对研究结果的影响
向均数回归：是指一些极端的临床症状或体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值趋近的现象 霍桑效应：是指那些意识到自己正在被别人观察的个人具有改变自己行为的倾向
④有助于确定治疗的副作用或疾病本身的并发症
对照组的处理方法
A.按性质分
标准疗法对照/阳性对照（最常用）
给予对照组常规或现行最好的疗法
安慰剂对照(placebo control)/阴性对照
安慰剂是感官性状和试验药物相似但无效应的物质，常由淀粉、乳糖、生理盐水等制成
使用时要注意
①要求安慰剂的剂型和外观尽量和受试药物相同，而且对人体无害，以利于盲法试验
②要掌握安慰剂的使用指征，应限于研究那些目前尚无有效药物治疗方法的疾病，或在使用安慰剂期间，对病情和预后基本无影响
空白对照(blank control)
不给予对照组任何措施；可观察药物对自愈性疾病的真正效应
不同给药剂量、不同疗程、不同给药途径相互对照
B. 按设计方案分
交叉对照(crossover control)
按随机方法将研究对象分为甲、乙两组；甲组先用试验药，乙组先用对照药；一个疗程结束后，间隔一段时间以消除治疗药物的滞留影响（称为“洗脱”），然后甲组再用对照药，乙组再用试验药，最后分析和比较疗效；如此既能自身前后对比，又可分析用药顺序对疗效的影响，一般在研究药物应用先后顺序对治疗结果的影响，以及研究药物最佳配伍时使用
相互对照(mutual control)
若同时研究几种药物/治疗方法时，可不设专门的对照；分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最佳的药物/疗法
自身对照(self control)
是指在同一研究对象中应用试验和对照的方法，如比较用药前后体内某些指标的变化情况，或研究皮肤科用药时使用左右肢体作为试验和对照
(8) 研究对象的随机分组
目的
使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响
方法
简单随机分组
随机数表最常用
区组随机化(block randomization)
将研究对象分成例数相等的若干区组，在每个区组中再进行完全随机化分组；由此可使两组人数相同
分层随机分组
为最大限度地实现组间均衡，可将对预后有明显影响的因素作为分层变量，将研究对象分层后再做随机分组
(9) 应用盲法
目的
消除人的主观心理因素对临床试验研究结果产生的干扰作用
方法
单盲(single blind)
研究对象不知道自己被分在哪组和接受干预措施的具体内容；可避免研究对象的主要因素对疗效产生影响但不限制观察者的知情权（保证患者安全）
双盲(double blind)
研究对象和观察者均不知患者分组情况和接受治疗措施的具体内容；可最大限度控制两者主观因素对研究结果的影响，但实施有一定难度
①试验药的制剂应防止破密
②保证试验对象的安全
③不宜用于危重病人
三盲(triple blind)
研究对象、观察者、资料分析者均不知患者的分组情况和接受治疗措施的具体内容，而只有研究的组织者知道
注意临床试验不一定非要双盲
①开刀和保守治疗时无法进行双盲
②结果判断有客观依据时可仅用单盲
(10)质量控制
处理剔除病人问题所遵循的原则
①采取措施减少随机分组后这类事件发生的频率；
②对于不合格病人的判断和剔除，必须和治疗、结局无关，即裁决者在不知道治疗分组和转归的条件下进行分析和判断
③采用盲法，减少此类事件的发生和治疗的分配和转归的关系
④采用维持原随机分组分析（不能剔除任何随机分组分配的患者、不能更换任何随机分配患者的组别、结局资料缺失时假设该病人治疗没有效应）
注意符合入选标准的病人参加试验的比例
6. 资料的收集和分析
(1) 收集资料
(2) 分析资料：以单因素分析为主
有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、生存率
相对危险度降低(relative risk reduction, RRR)
（对照组事件发生率−试验组事件发生率）¸对照组事件发生率
绝对危险度降低(absolute risk reduction, ARR)
对照组事件发生率-试验组事件发生率
需治疗人数(number needed to treat, NTT)
A.计算：NTT=1/ARR
B.意义
①表示在特定时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，需要用某种干预手段处理的人数，其值越小越好；当其值为负数时，表示在特定时间内，用某种干预引起1例某种不良事件所需人数(NNH)，可评价干预造成的有害效应，其绝对值越大越好
②适用于评价治疗病情相同，并且取得相同结果的各种治疗方法，可以根据其对这些疗法进行等级评定，这将有利于提高治疗效果的评估
7. 偏倚及其控制
(1) 常见偏倚
失访
是指研究对象因迁移或其它疾病死亡等造成失访，从而破坏了原有样本的代表性；
①治疗有不良反应，病人不愿继续接受治疗
②由于症状已经缓解，病人不愿继续接受治疗/随访
③病人由于搬迁而离开原址
④拒绝接受某些检查（特别是创伤性检查） 干扰
干扰
是指试验组额外接受了和试验效应一致的其它处理措施，从而造成人为夸大疗效的假象
沾染
是指对照组额外接受了试验组的药物，造成人为夸大对照组的疗效，从而低估疗效的现象
(2) 偏倚的控制
盲法
不依从的表现
①患者中途退出试验组/对照组
②患者中途退出试验组/对照组后又改换了试验未涉及的其它措施
③对照组成员不遵守规定，私下接受了试验组的干预措施
④试验组成员不遵守规定，私下接受了对照组的干预措施
⑤患者虽未退出试验，但未按时、按量接受措施
不依从的原因
①试验/对照措施副作用明显，患者不能接受
②患者症状轻微
③因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗
④疗程太长而难以坚持；⑤医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患者对其不满/失去信任
⑥就诊手续复杂
⑦研究对象的情况发生改变，如病情加重
提高依从性的措施
①最好选择医疗水平较高的医院开展临床试验，同时在试验开始前对研究对象进行宣传教育
②注意设计的合理性，试验期不要太长，要充分考虑治疗/干预措施的可操作性和研究对象的易接受性
规范观察方法
提高研究对象的依从性(compliance)
降低对象的失访率
在对象招募时应尽量招募依从性好的研究对象，说明研究目的，以获得研究对象的理解，必要时采取一定补偿措施以提高研究对象的临床依从性
（二）临床试验的其它类型
1. 周期非随机对照临床试验/非随机对照并行试验
试验组和对照组是由研究者指定而非随机分配，除此之外的设计皆和RCT相同；易被患者和医生接受，可避免来自患者的偏倚
2. 历史对照(historical control)临床试验
将一组患者作为试验组接受新疗法，其疗效和过去某时期用某疗法治疗的同类患者（对照组）相比较，以判断新疗法的效应；不仅可免去随访工作，也不会出现医学伦理学方面的争议（特别是新疗法已被证明优于既往疗法时）
3. 自身对照(self control)临床试验
不另设对照组，仅比较同一批研究对象试验前后观察指标的差异，以此说明临床干预措施的效果；不仅可消除研究对象的个体差异对疗效的影响，也可节省一半的研究对象，但仅适合于研究病程较长且病情稳定的疾病
4. 交叉设计(cross-over design)临床试验
5. 单病例随机对照实验(randomized controlled trials in individual patient, N-of-1 trial)
将研究对象随机分为两组，用随机的方法确定一组接受试验措施，另一组接受对照措施；一个疗程后，两组经过一个洗脱期再交换处理措施，继续观察一个疗程后比较措施的效果；由此，既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，理论上是最严格、最合理的类型，但也仅适合于研究病程较长且病情稳定的疾病 5
6. 适应性设计(adaptive design)
以单病例自身作为对照；是一种特殊的自身对照临床试验，可为单个患者从两种治疗方法中选取疗效最好的
7. 实用性临床试验(pragmatic clinical trials, PCT)
属于类试验
①通常选择两种待比较的临床干预措施/方案
②多采用宽泛的入选标准，如有合并症、并发症者皆可入选，以保证结论的外延性
③可根据患者的具体情况/意愿划分组别而不强制要求严格的随机分组
④研究在现实的临床条件下进行，一般不限制受试对象的其它治疗
8. 临床病例随访
在医疗结构中，收集某病患者的人口学资料、症状、体征、诊断试验结果、疾病诊断、治疗措施，直至治疗结束，利用该数据评价各种临床干预措施对该病患者的疗效
三、现场试验
1. 分类
(1) 社区试验(community trial)
是以未患病的人群为研究对象，以社区为实施单元，试验组予以某试验措施，对照组则不予，然后随访两组人群疾病发生情况，评价措施的效果
(2) 个体试验(individual trial)：
是将未患所研究疾病的人群随机分为两组，以个体为施加试验措施的基本单位，每位分配到试验组的个体均给予试验措施，而对照组则不予该措施，然后观察两组人群结局的发生情况，评价措施的效果
2. 目的
①评价疫苗、药物或其它措施预防疾病的效果
②评估病因和危险因素；③评价卫生服务措施的质量
3. 设计类型
①RCT
②群组RCT
③类实验
第四章 偏倚控制和病因推断
第一节 流行病学研究的偏倚
一、研究的变异性和真实性
（一）研究的变异性(variability)
1. 个体水平
个体生物学变异、测量变异
2. 群体水平
个体间遗传学变异、环境变异、测量变异
3. 样本（研究）水平
抽样方法、样本含量、测量变异
（二）研究的真实性(validity)
1. 定义
是指研究收集数据、分析结果、所得结论和客观实际相符合的程度；即对样本开展研究，然后推论到某个人群时，推论的可靠程度
2. 含义
(1) 内部真实性
从当前研究对象得到的结果和目标人群（源人群）真实情况的符合程度；主要受误差（随机误差+系统误差）的影响；体现了研究本身是否真实有效，是外部真实性的先决条件
(2) 外部真实性/普遍性(generalizability)
从当前研究对象得到的结果能否适用于目标人群以外的其他人
二、研究的偏倚
（一）研究误差
1. 随机误差
无固定方向和大小，一般呈正态分布；主要来源于个体生物学变异、随机抽样误差、测量变异
2. 系统误差/偏倚(bias)
有固定方向和大小；主要来源于对象选取、测量和统计分析等的方法学缺陷
（二）种类
1. 选择偏倚(selection bias)
(1) 定义
在研究对象的选取过程中，由于选取方式不当，导致入选研究的对象和未入选对象之间存在的系统差异而造成的偏倚
(2) 原因
描述性研究的选择偏倚：主要是样本的代表性问题
分析性研究的选择偏倚：主要是研究对象进入、排除、不参与、失访等与研究的暴露、处理因素或结局存在关联，由此增大/减少暴露和疾病、处理、效应的关联而引起效应估计的偏倚
(3) 举例
入院率偏倚(admission rate bias)/伯克森(Berkson)偏倚
①是指利用医院病人作为病例和对照时，由于具有或不具有某因素的病人入院率不同，导致该因素和研究疾病形成虚假联系（夸大或掩盖）所致偏倚
②控制方法：选取不同类型的多个医院的病例
检出症候偏倚(detection signal bias)/暴露偏倚(unmasking bias)
①是指某因素虽和某疾病无关联，但因暴露于该因素可引起该病的某些症状/体征，具有该症状/体征的患者急于就医，结果接受检查的机会增加，使患该病的病人的检出率被人为地提高；当入选病例中早期病例较多时，暴露比例会被虚假地提高，以致得出该因素和该病相关的错误结论；
②控制方法：选取早中晚不同程度的病例
现患病例-新发病例偏倚(prevelance-incidence bias)/奈曼(Neyman)偏倚
①是指由于现患病例和新发病例的疾病状况会有差别（特别是对于病程较长的疾病，所得到的暴露信息可能和存活相关而和发病无关，或是由于疾病而改变了原有的一些暴露特征），引起某因素和某疾病的关联出现偏倚；
②控制方法：在病例对照研究中尽可能选取新发病例作为病例组
失访偏倚(loss to follow-up bias)
是指失访者在某些和研究相关的特征上和未失访者存在的系统误差；是无应答偏倚的另一种表现形式
易感性偏倚(susceptibility bias)
是指在观察性研究中，由于样本人群和总体人群之间或对比组人群之间对所研究疾病的易感性不同所致偏倚：典型表现为健康工人效应
健康工人效应：鉴于工作性质需要，有毒作业工人的健康水平可能本身就高于一般人群，其对毒物的易感性本身就低于一般人群；最终可能得到某毒物因素对人体无害甚至有保护作用的错误结论
2. 信息偏倚(information bias)/观察偏倚(observation bias)
(1) 定义
是指在收集整理信息的过程中，由于测量方法（工具）有缺陷，使收集到的信息不准确，造成对研究对象的归类错误
(2) 原因
①问卷的问题：如不明确的问题
②生物标本的问题：如采集、处理、保存时的问题
③数据管理的问题：如编码问题
④设计/分析的问题：如测量时间不合适
(3) 分类
无差异性(nondifferential)
暴露/疾病的错误分类和研究分组无关（在各比较组间无差异）
差异性(differential)
暴露/疾病的错误分类和研究分组有关（在各比较组间有差异）；可引起高估/低估研究效应值
(4) 常见的信息偏倚
回忆偏倚(recall bias)
多见于病例对照研究和回顾性队列研究中研究对象不真实的回忆所致误差；病例组对既往暴露情况的记忆深度和详细程度常超过对照组
调查偏倚
诱导偏倚(inducement bias)
是指调查者对病例和对照进行调查时，自觉/不自觉地采取不同的询问方式收集信息而产生的一种系统误差
报告偏倚(reporting bias)
是指由于研究对象有意夸大/缩小某些信息所致偏倚；
原因包括
①主观意愿：病例组往往会故意隐瞒某些和自身行为有关的因素而强调工作/环境有关的因素
②暴露因素涉及生活方式/隐私
③研究对象遇到某些敏感问题或社会不认同行为
错分偏倚(misclassification bias)
对暴露情况和诊断结果划分发生错误
诊断怀疑偏倚(diagnostic suspicion bias)
是指研究者有暴露于某因素者易发生某疾病的先入之见，故在诊断疾病时对暴露组采取比非暴露组更认真的方法和态度，致使暴露者更易作出某种疾病诊断的情况
见于队列研究和临床试验；
暴露怀疑偏倚(exposure suspicion bias)
是指研究者有某疾病和暴露因素有关联的先入之见，故在收集病例组和对照组的暴露信息时采取不同的方法和态度，致使病例组比对照组更易获取暴露信息的情况
多见于病例对照研究；
测量偏倚(measuring bias)
是指由于研究中所使用的仪器、设备、试剂、方法和条件的不精良、不标准、不统一或研究指标设定不合理、数据记录不完整造成的研究结果系统地偏离其真值的现象
发表偏倚(publication bias)
是指阳性结果的研究比阴性结果的研究更易得到发表，使人们从公开发表的材料上获得的信息和真实情况的偏差
(5) 信息偏倚的控制
研究设计阶段
对暴露因素采取客观的指标、明确的定义，制定统一明确的疾病诊断标准，调查表项目易于理解和回答
资料收集阶段
严格培训调查员，对研究对象做好宣传工作，调查前开展预调查，采取“盲法”，测量应标准化
3.混杂偏倚(confounding bias)/混杂(confounding)
(1) 定义
是指研究因素和疾病之间的关联程度受到其它因素（混杂因素）的歪曲/干扰，使得掩盖/夸大研究因素和疾病之间的真正联系
(2) 混杂因素所具备的条件
①必须和所研究疾病相关
②必须和所研究因素相关；③必须不是研究因素和研究疾病因果链上的中间环节
(3) 判断混杂存在的方法
对可疑混杂因素进行分层分析，比较存在某可疑混杂因素时的研究因素和疾病的效应估计值（如OR粗）和排除某可疑混杂因素时的研究因素和疾病的效应估计值（如OR调整）；当OR粗=OR调整时提示可疑混杂因素无混杂作用OR粗≠OR调整时提示可疑混杂因素可能有混杂作用（包括正混杂、负混杂、颠倒）
(4) 混杂偏倚的控制方法
阻止研究因素-混杂因素、疾病-混杂因素至少一条关联
研究设计阶段
随机化(randomization)
限制(restriction)
匹配(matching)/配比
实验阶段：避免/减少回忆偏倚
分层(stratification)分析
是指在混杂因素水平同质的层内评价暴露因素和疾病结局之间的关系，每一层实际上相当于限制了的小样本
多因素分析：适用于混杂因素不止一个时
第二节 病因及其推断
一、病因概述
1. 定义
在其他因素固定不变的条件下，如果某因素在人群中增加或
2. 分类
(1) 根据充分程度
充分病因(necessary cause)
是指有该病因存在，相应疾病就一定会发生
必要病因(sufficient cause)
是指没有该病因存在，相应疾病就一定不会发生
危险因素(risk factor)
是指某种可使疾病发生概率（风险率）升高的暴露、行为或特性；但既不符合必要病因的条件，也不符合充分病因的条件
促成因素(contributory factor)
是指某因素的存在，可能导致某病的概率增加；但该病的发生并不一定需要该因素
(2) 根据来源
宿主因素
遗传因素、免疫状况、年龄和性别、种族、心理因素、行为因素
环境因素
生物因素、物理因素、化学因素（最复杂）、社会环境因素
二、病因模型
1. 三角模型(triangle model)/流行病学三角(triangle of epidermiology)
认为疾病的发生是宿主、环境、动因三要素共同作用的结果；正常情况下，三者通过相互作用保持动态平衡（健康）；主要用于描述传染性疾病
2. 轮状模型(wheel model)
宿主占据轮轴位置，其中的遗传物质起重要作用；外围轮子代表环境，又细分为生物、理化和社会环境；机体生活与环境中，而病因存在于机体和环境中；其各部分具有伸缩性，大小可随不同的疾病而变化；主要用于描述慢性非传染性疾病
3. 病因网模型(web of causation model)
(1) 多病因学说
认为疾病的发生是各种因素共同作用的结果；各种因素可独立起作用，也可相互协同/拮抗；各因素之间可互为因果，从而导致疾病发生的多样性
(2) 定义
按生态学模型/疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网
(3) 优点
提供因果关系完整路径，表达清晰具体、系统性强，能很好地阐述复杂因果关系
三、病因研究的方法
首先依靠描述性研究探索疾病发生的影响因素，然后运用逻辑推理建立初步病因假设，并通过分析性研究和实验性研究对病因假设进行检验和验证
四、如何形成因果关系的假设——Mill准则(Mill’s canon)
1. 求同法(method of agreement)
在不同事件中寻找共同点
2. 求异法(method of difference)
在相似事件中寻找不同点
3. 共变法(method of concomitant variation)
某因素出现的频率和强度发生变化，某病发生的频率和强度也随之发生变化，则该因素很可能是该病的病因，两者呈剂量-反应关系
4. 类推法(method of analogy)
研究的某种疾病的分布特征和另一种病因已知的疾病分布特征类似，则可推测这两种疾病的病因可能相同
5. 排除法(method of exclusion)
通过对假设的排除而建立假设的方法
五、因果关系的推断
（一）因果关联(causal association)
1. 定义
是指一定的原因产生相应的结果、有时间先后顺序的相关关联，即病因（暴露条件）和疾病呈相关或防治措施和特定效应呈相关
2. 统计学关联
狭义的关联是指分类资料的相关(correlation)，广义的关联等同于相关
3. 虚假关联(spurious association)/人为关联
是由选择偏倚和信息偏倚所致关联
4. 间接关联(indirect association)/继发关联
是由混杂偏倚所致关联
5. 确定因果关联的步骤
（二）因果关联的推断标准——改良的Hill标准
1. 关联的强度
常用RR、OR等进行评价；一般而言，关联的强度越大，因果关联的可能性就越大
2. 剂量-反应关系
随着某暴露因素剂量的增加，人群中发生某疾病的频率随之增加，因果联系的强度增大
3. 关联的时间顺序
若病因X引起疾病Y，则X必须发生在Y之前（或者存在X先于Y的可能性）；实验性研究和队列研究最好，病例对照研究次之，横断面研究较差
4. 关联的可重复性/一致性
是指某因素和某疾病的关联可在不同人群、不同地区、不同时间重复观察到；重复出现的次数越多，因果推断越具有说服力
5. 因素和疾病分布的一致性
是指研究的因素和研究的疾病两者的分布相符合
6. 关联的生物学合理性
①客观上，对于关联的解释和现有理论知识不相矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理（在科学上言之成理）
②主观上，研究者/评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度（科学家团体的意见）
7. 实验证据
观察性研究的结果如能得到实验证据的证实，则说服力大大提高
8. 相似性
是指如果已知某化学物有致病作用，当发现另一种类似的化学物和某种疾病有联系时，两者因果关系成立的可能性也较大
9. 关联的特异性
是指病因和疾病有严格的对应关系；一般仅适用于传染病
研究设计的因果论证强度
一般而言，实验性研究>观察性研究，有对照的研究>无对照的研究，以个体为分析单位的研究>以群组为分析单位的研究；病因研究最好采用前瞻性队列研究
第七章 公共卫生监测和疾病暴发调查
第一节 公共卫生监测（了解）
一、公共卫生监测(public health surveillance)
1. 定义
是连续地、系统地收集疾病/其它卫生事件的资料，经过分析、解释后及时将信息反馈给所有应该指导的人，并利用监测信息的过程；是制订、实施和评价疾病和公共卫生事件预防控制策略和措施的重要信息来源
2. 目的
①确定主要的公共卫生问题，掌握其分布和趋势，确定高危人群
②查明原因，采取干预措施
③评价干预措施效果
④预测疾病流行
⑤制订公共卫生策略和措施
3. 种类
(1) 疾病监测
A. 传染病监测：WHO规定的国际监测传染病为流行性感冒、脊髓灰质炎、疟疾、流行性斑疹伤寒、回归热，我国根据国情增加了登革热
B. 非传染病监测
(2) 健康相关问题的监测：如危险因素、出生缺陷、环境、药物不良反应、营养和食品安全、突发公共卫生事件、计划生育监测
二、疾病监测(surveillance of disease)/流行病学监测
1. 定义
是指长期、连续、系统地收集疾病的动态分布及其影响因素的资料，经过分析将信息及时上报和反馈，以便及时采取干预措施并评价其效果
2. 监测体系
①疾病监测信息报告管理系统：主要是法定传染病
②重点传染病监测系统
③症状监测系统
④死因监测系统
⑤病媒生物监测系统
⑥健康相关危险因素监测系统
3. 监测方法
①被动监测（由下往上）和主动监测（由上往下）
②常规报告和哨点监测
③病例为基础的监测和事件为基础的监测
④人群为基础的监测、医院为基础的监测和实验室为基础的监测
三、药物不良反应的监测
1. 药物不良反应(ADR)
(1) A型反应
是由药物的药理作用增强所致；可以预测，常和剂量相关，停药/减量后症状很快减轻/消失，发生率高但死亡率低；如过度作用、副作用、毒性反应、首剂反应、继发反应、停药综合征
(2) B型反应
是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制；难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低但死亡率高；如特异性遗传素质反应、药物过敏反应
(3) C型反应
是A型和B型反应之外的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难以预测，发病机制有些和致癌、致畸和长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关
2. 药物不良反应监测
是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程
3. 方法
自愿报告系统(SRS)/黄卡制度（最重要）、义务性监测、重点医院监测、重点药物监测、速报制度（15d内）
第二节 疾病暴发调查
一、疾病暴发(disease outbreak)
1. 定义
是指在局限区域范围短时间内突然发生许多相同病例的现象，可看成是疾病流行的特殊形式
2. 特点
①时间较短
②单位集中/地区分布集中
③病人相对较多
④症状相似
⑤病人的病原体一致
二、疾病暴发调查
1. 定义
针对某一地区或集体单位在较短时间内发生较多同一种疾病时所进行的调查，以查明暴发原因，提出和采取干预对策
2. 目的
①确定疫情性质，就是确定本次暴发的性质
②查清暴发危害程度，就是疾病三间分布
③查明病因和暴发影响因素，如传染源和传播途径
④确定高危人群，并且予以有效的保护
⑤制定切实措施，控制疾病暴发和流行，并总结经验教训，避免此类事件再次发生
3. 步骤
(1) 准备和组织
①区域的确定和划分
②人员的选择和培训
③物资的筹备和供应；
④实验室支持
(2) 核实诊断
核实临床诊断、病例的定义（关键点、最难点）、确定暴发的存在、了解暴发的范围和程度
(3) 现场调查
暴发处理的核心；包括发现病例、个案调查、实验室检测
(4) 暴发调查的分析
时间分布——流行曲线图
A. 定义
以时间尺度为横坐标，病例数为纵坐标，将单位时间内发生的病例数标记在相应的位置上，绘制成直方图/线图，表示暴发的开始、高峰、终止的整个时间动态过程
B. 意义
①直观地反映暴发事件的程度和时间趋势
②分析暴发类型
★同源流行(common source epidemic)
是指易感人群同时/先后暴露于同一感染来源所引起的流行；流行中受染者一般不再传播给其它易感者；包括点源流行（易感人群在一个相同的短时间内暴露于共同的传播因素而引起的流行→流行曲线仅出现一个高峰，曲线较为陡峭，呈对数正态分布）、重复暴露的同源流行（易感人群在一定时期内重复多次暴露于共同的传播因素而引起的流行→流行曲线呈多峰/不规则型）
★蔓延流行/连续传播性暴发
是指通过宿主间传播/人传人所引起的流行，呈连锁式反应
★混合型流行
同源流行+蔓延流行；点源流行后继发蔓延流行→流行曲线表现为陡峭的单峰曲线（点源流行）右侧拖一长尾（蔓延流行）
③推算暴露时间(exposure time)
★定义：是指易感者接触导致疾病暴发原因的时间
★计算（以病原体已知的同源流行为例）：从位于中位数的病例发病日期（流行曲线的高峰处）向前推一个平均潜伏期；或从第一例发病日期向前推一最短潜伏期，再从最后一个病例发病日期向前推一个最长潜伏期，这两个时点之间的某个时间可能是同源暴露的时间
地区分布
人群分布
(5) 提出假设
(6) 验证假设：病例-对照研究、队列研究等
(7) 完善和实施控制措施：初期措施→措施的调整→最终的控制措施
第六章 传染病预防控制的策略和措施
第一节 概述
1. 我国传染病的流行特点
①感染谱发生变化，中度和轻度病例所占比例逐渐增加；
②传染源的流动性呈现快、远、广的特点
③传播途径多样，疾病播散快速
④疫源地范围难以界定
疾病播散快速；④疫源地范围难以界定；
2. 新发传染病(emerging and reemerging infectious disease, ERI)
(1) 定义
是新出现传染病(EID)和再发传染病(RID)的总称
(2) 特点
①发生和出现有不确定性
②病原体种类和宿主种类多样，病原体具有较强的变异性，传播途径复杂
③人体除了天然屏障外，缺乏特异性免疫力
④常呈现人兽共患性；
⑤早期发现和诊断较为困难，缺乏特效治疗方法
⑥急性发病时病死率较高
(3) 流行因素
①微生物进化；
②人口和物资的快速流动
③行为和生活方式的改变；
④生态环境和气候的改变
⑤免疫受损人群的增多
⑥食品加工、储存方式的改变；⑦医疗手段的改变
第二节 传染病的流行过程
一、基本概念
1. 传染病(communicable disease)
是指由特异病原体（或其毒性产物）所致一类疾病；这种病原体及其毒性产物可通过感染的人、动物或储存宿主直接/间接方式传染给易感宿主
2. 感染性疾病(infectious disease)
二、传染病发生的两个条件
1. 病原体(pathogen)
(1) 定义
是指能够引起宿主致病的各种生物体，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等
(2) 基本特性
传染力(infectivity)
是指病原体引起易感宿主发生感染的能力；在人群中，可通过易感者在暴露于病原体后发生感染的比例（继发率）来表示
致病力(pathogenicity)
是指病原体侵入宿主后引起临床疾病的能力；可通过感染者中发生临床症状的比例来表示
毒力(virulence)
是指病原体侵入宿主后引起疾病严重程度的能力；可通过计算总病例中发生死亡数的比例（病死率）或发生重症病例的比例来表示
(3) 变异性
抗原性变异、毒力变异、耐药性变异
(4) 侵入门户
病原体侵入宿主的最初部位
2. 宿主(host)
(1) 定义
是指在自然条件下被病原体寄生的人/动物；当其免疫力减弱时，即有可能感染甚至发病
(2) 感染过程(infection process)/传染过程
是指病原体进入机体后，病原体和机体相互作用的过程；即感染发生、发展、结束的整个过程
(3) 感染谱(spectrum of infection)
定义
是指一种传染病导致宿主不同的感染表现形式
种类
A. 隐性感染为主：如脊髓灰质炎、乙脑
B. 显性感染为主：如麻疹
C. 隐性感染和显性感染比例接近：如流行性腮腺炎
D. 大部分以严重病例/死亡为结局：如狂犬病
三、传染病流行过程的基本环节
（一）传染源(source of infection)
1. 定义
指体内有病原体生长、繁殖并且能够排出病原体的人/动物；包括患有传染病的病人、病原携带者、受感染的动物
2. 传染期(communicable period)
是指感染者排出病原体的整个时期；是决定传染病病人隔离期限的重要依据，其时间长短也可影响疾病的流行特征
3. 种类
(1) 病人(case)
最重要；病人的类型、病程、活动范围不同，其排出的病原体数量和频度不同，则流行病学意义也不同
A. 潜伏期(incubation period)
是指病原体侵入机体到最早出现临床症状的一段时间； 流行病学意义： ①根据潜伏期可判断患者受感染时间，用于追踪传染源、查找传播途径； ②根据潜伏期确定接触者的留验、检疫、医学观察期限（一般以常见潜伏期/平均潜伏期增加1~2d为准）； ③根据潜伏期确定免疫接种时间； ④根据潜伏期评价预防措施效果：经过一个潜伏期后发病数明显下降时提示措施有效； ⑤潜伏期长短可影响疾病的流行特征：如潜伏期短的传染病来势凶猛，常呈暴发
B. 临床症状期(clinical stage)
是指出现该病的特异症状和体征的时期；
作为传染源意义最大
C. 恢复期(convalescent period)
是指病人的临床症状消失，机体遭受的各种损害逐渐恢复到正常状态；一般不再起传染源作用
(2) 病原携带者(carrier)
是指无任何临床表现但能排出病原体的人
A. 潜伏期病原携带者
仅见于少数传染病（如麻疹、白喉、痢疾、霍乱）
B. 恢复期病原携带者
仅见于少数传染病（如麻疹、白喉、痢疾、霍乱） B. 恢复期病原携带者：见于部分传染病（如伤寒、霍乱、白喉、流脑、乙肝）；3个月以内称暂时性病原携带者，3个月以上称慢性病原携带者
C. 健康（无症状）病原携带者
见于白喉、脊髓灰质炎
(3) 受感染动物
以鼠类等啮齿类最为重要
（二）传播途径(route of transmission)
1. 定义
是指病原体从传染源排出后，侵入新的易感宿主前，在外环境中所经历的全过程
2. 方式及其流行特征
(1) 经空气传播(air-borne transmission)
A. 种类
经飞沫传播（对外界抵抗力较弱的病原体）、经飞沫核传播、经尘埃传播（对外界抵抗力较强的病原体，如结核杆菌、炭疽芽胞杆菌）
B. 流行特征
①传播广泛，传播途径易实现，发病率高
②冬春季高发；
③儿童和老年人多见
④未免疫预防人群中发病可呈周期性升高
⑤受居住条件和人口密度等因素的影响较大
(2) 经水传播(water-borne transmission)
A. 经饮水传播
①病例分布和供水范围一致，有饮用同一水源史
②在水源经常受到污染处病例终年不断，发病呈地方性
③除哺乳婴儿外，发病无年龄、性别、职业差别；
④停用污染水源或采取消毒、净化措施时，暴发/流行可平息
B. 经疫水传播
①病人有疫水接触史
②发病有季节性、职业性、地区性；
③大量易感者进入疫区接触疫水时可呈暴发/流行
④加强疫水处理和个人防护可控制病例发生
(3) 经食物传播(food-borne transmission)
①病人有进食某一食物史，不食者不发病；
②一次大量污染可致暴发
③患者一般潜伏期较短，临床症状较重
④停止供应污染食物或对食物采取措施后，暴发可平息
(4) 接触传播
A. 直接接触传播
B. 间接接触传播（日常生活接触传播）
①一般表现为散发
②无明显季节性
③个人卫生习惯不良和卫生条件较差的地区发病较多
④加强传染源管理和消毒措施可减少病例发生
(5) 经媒介节肢动物传播/虫媒传播
A. 种类
机械携带传播、生物性传播
B. 流行特征
①地区性分布明显
②具有职业性特征
③有一定季节性
④暴露机会多的人群发病较多，如青壮年
⑤一般无人直接传人的情况
(6) 经土壤传播
(7) 医源性传播(iatrogenic transmission)
(8) 围生期传播/垂直传播/母婴传播
经胎盘传播
上行性感染
分娩时传播
（三）易感人群
1. 定义
是指有可能发生传染病感染（即对特定病原体不具备免疫力）的人群
2. 人群易感性(herd susceptibility)
(1) 定义
人群作为一个整体对传染病的易感程度；其高低取决于该人群中易感个体的比例
(2) 影响因素
人群易感性↑
新生儿增加、易感人口迁入、免疫人口免疫力自然消退、免疫人口死亡
人群易感性↓
计划免疫、传染病流行、隐性感染
四、影响传染病流行过程的因素
1. 自然因素
气候、地理因素是最主要的自然因素
2. 社会因素
如人的卫生习惯、卫生条件、医疗卫生状况、生活条件、居住环境、人口流动、风俗习惯、宗教信仰、社会动荡
五、疫源地和流行过程
1. 疫源地(infectious focus, epidemic focus)
(1) 定义
是指传染源排出病原体向周围所能波及的范围（即易感者可能受到感染的范围）；其中，范围较小的疫源地称为“疫点”，范围较大的疫源地称为“疫区”
(2) 影响疫源地大小的因素
：①传染源存在时间
②传染源活动范围
③疾病的传播方式；
④周围人群免疫力
⑤环境条件
(3) 疫源地消灭的条件
①传染源已被移走（住院或死亡）或消除了排出病原体的状态（治愈）
②传染源播散在环境中的病原体被彻底消灭
③所有易感接触者经过该病的最长潜伏期无新病例/新感染发生
2. 流行过程(epidemic process)
是指传染病流行病学中，一系列相互联系、相继发生的疫源地；即病原体通过一定的传播途径，不断更迭宿主的过程；疫源地是流行过程的组成成分，一旦其全部消灭，流行过程即告中断，流行即告终止
第三节 传染病的预防控制
一、传染病的预防控制策略
1. 预防为主
加强人群免疫、改善卫生条件、加强健康管理
2. 加强传染病监测
常规报告、哨点监测
3. 建立传染病预警制度
4. 加强传染病预防控制管理
如病原生物实验室、传染病菌种、血液及其制品等
5. 传染病的全球化控制
二、传染病的预防控制措施
1. 传染病报告
病种类别（法定传染病）、责任报告人、报告时限；详见《卫生法》
2. 针对传染源的措施
(1) 病人
“五早”（早发现、早诊断、早报告、早隔离、早治疗）
(2) 病原携带者
做好登记、管理和随访，直至病原体检查2~3次阴性
(3) 接触者
检疫期为最后接触日至该病的最长潜伏期
A. 留验/隔离观察：适用于甲类传染病
B. 医学观察：适用于乙类和丙类传染病
C. 应急接种和药物预防：适用于潜伏期较长的传染病
(4) 动物传染源
可予以彻底消灭或隔离治疗
3. 针对传播途径的措施
主要是消毒
(1) 预防性消毒
(2) 疫源地消毒
A. 随时消毒(current disinfection)
是当传染源还存在于疫源地时所进行的消毒
B. 终末消毒(terminal disinfection
是当传染源痊愈、死亡或离开后所做的一次性彻底消毒，从而完全清除传染源所播散、留下的病原体；只有对外界抵抗力较强的致病性病原体（如霍乱、鼠疫、伤寒、病毒性肝炎、结核、炭疽、白喉）才需进行终末消毒
4. 针对易感者的措施
免疫预防、药物预防（一般不提倡）、个人防护；注意扩大免疫预防(expanded program on immunization, EPI)的概念
5. 传染病暴发/流行时的紧急措施、突发公共卫生事件的处理、国境卫生检疫
第四节 计划免疫（了解）
一、基本概念
1. 计划免疫(planned immunization)
根据疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序，有计划地进行预防接种以提高人群免疫水平，达到控制乃至最终消灭相应传染病的目的
2. 预防接种(vaccination)
将抗原/抗体注入机体，使人体获得对某些疾病的特异性抵抗力，从而保护易感人群，预防传染病发生
二、预防接种的种类
1. 人工主动免疫/人工自动免疫
一般在传染病流行前数周进行；主要包括全病原体疫苗（如减毒活疫苗、灭活疫苗）、成分疫苗、DNA疫苗
2. 人工被动免疫：如免疫血清、丙球
3. 被动自动免疫
是指在注射破伤风或白喉抗毒素实施被动免疫的同时，接种破伤风或白喉类毒素疫苗，使机体迅速获得自身特异性抗体，产生持久的免疫力
三、疫苗的效果评价
1. 疫苗效果评价指标
(1) 免疫学效果
通过测定接种后人群抗体阳转率、抗体平均滴度和抗体持续时间来评价
(2) 流行病学效果
可用随机对照双盲的现场试验结果来计算疫苗保护率②和效果指数
2. 计划免疫管理评价指标
①建卡率：要求>98%
②接种率：对象为12月龄儿童；
③四苗覆盖率
④冷链设备完好率
第五节 医院感染(nosocomial infection)（了解）
一、概述
1. 定义
是指住院病人、医院职工、就诊病人、探视者或陪住者在医院内获得的一切感染性疾病④
2. 分类
内源性感染/自身感染
外源性感染（医源性感染、带入感染、交叉感染）
3. 特点
①病原体种类繁多，来源也较广泛
②流行菌株多为耐药株
③造成污染的环节较多，控制难度较大
④易感人群较为集中，抗病能力差，感染后病死率较高
二、医院感染的传播过程
1. 感染源
①已感染病人
②带菌者或自身感染者
③环境储源
④动物感染源
2. 传播途径
接触传播（最常见）、空气传播、经饮水传播、经食物传播、医源性传播、生物媒介传播
3. 病人易感性
①免疫功能低下、免疫抑制者
②老年人和婴幼儿
③营养不良者
④长期使用抗生素
⑤接受各种损伤性/侵入性诊断、治疗器械操作者
第五章 诊断试验和筛检试验
第一节 概述
一、筛检和筛检试验
1. 筛检(screening)
是指运用快速、简便的检验/检查/其它措施，在健康人群中，发现那些表面健康但可疑有病/有缺陷的人；其所用手段和方法被称为筛检试验(screening test)；对筛检结果阳性/可疑阳性者需进一步做确诊试验
2. 目的
①早期发现可疑患者，实现疾病的第二级预防
②发现高危人群，实现疾病的第一级预防
③帮助了解疾病的自然史
④合理分配卫生资源
3. 分类
(1) 按对象的范围
A. 整群筛检(mass screening)：是对整个目标人群进行筛检
B. 选择性筛检(selective screening)：是对高危人群进行筛检
(2) 按项目的数量
A. 单项筛检(single screening)：是用某一种筛检方法筛查某一种疾病
B. 多项筛检(multiple screening)：是同时用多种检查方法筛查一种/多种疾病
4. 应用条件
①被筛检的疾病/缺陷是当地重大的卫生问题；
②被筛检的疾病/缺陷有进一步确诊的方法和条件
③对发现并确诊的病人/高危人群有条件进行有效治疗和干预，且有统一的标准
④了解被筛检疾病的自然史，被筛检的疾病/缺陷/某种危险因素有可供识别的早期症状和体征或测量的标志
⑤筛检试验必须快速、简便、经济、可靠、安全、有效、易被群众接受
⑥其它：有保证筛检计划顺利完成的人力、物力、财力和良好的社会环境条件；有连续而完整的筛检计划，能按计划定期进行；要考虑整个筛检、诊断和治疗的成本和收益问题；筛检计划能被目标人群接受，有害无益，尊重个人的隐私权，制定保密措施；公正、公平、合理地对待每一个社会成员
二、诊断和诊断试验
1. 诊断(diagnosis)
是指在临床上医务人员通过详尽的检查、调查等方法收集各种信息，经过整理加工后对病人病情的基本认识和判断，据此制定下一步治疗/干预方案，完成救治任务；用于诊断的各种检查和调查的方法被称为诊断试验(diagnostic test)
2. 目的
①疾病诊断
②病例随访
③疗效考核
④治疗的副作用监测
3. 应用条件
①灵敏度和特异度要高
②快速、简单、价廉、容易进行
③安全、可靠、尽量减少病人的损伤和痛苦
三、诊断试验和筛检试验的区别
第二节 诊断试验和筛检试验的评价
一、基本步骤
1. 确定金标准(gold standard)
即公认的最可靠和权威的、可以反映有病或无病实际情况的诊断方法；如病理活检
2. 选择研究对象
应选择能代表筛检试验和诊断试验可能应用的目标人群（筛检试验应从社区人群中选择，诊断试验应从可疑人群/高危人群中选择）；分病例组（经金标准确诊的某病患者）、对照组（经金标准确认未患该病者，但一般不用健康人）
3. 确定诊断试验的截断值(cut off value)/界值
(1) 定义
是指判定试验阳性和阴性的界值；合理的截断值可使试验真实性最好，使灵敏度和特异度均为100%
(2) 确定原则
①假阳性与假阴性同等重要
②进一步确诊，其诊断试验的繁简程度；
③漏掉一个可能病例的后果
④一定间隔期后再次检查的可能性
⑤该病的患病率；⑥应考虑治疗的需要
(3) 确定方法
统计学方法
A. 均数加减SD法
适用于诊断试验的指标为定量指标且呈正态分布时
B. 百分位数法
适用于诊断试验呈偏态分布或分布类型不确定时
C. 受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve)（ROC曲线）
①定义
以真阳性率（灵敏度）为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标；表示灵敏度和特异度之间的相互关系
②分析
最优曲线：最理想的ROC曲线的纵坐标垂直上升，横坐标缓慢增加；即曲线远离中间的对角线，并十分接近左上角
无意义曲线：当灵敏度和假阳性率一致时，曲线为一条从左下角至右上角的对角线
·最佳截断值：曲线最接近左上角的一点或左上方的拐点
③应用
通过比较各ROC曲线下面积进行显著性检验；曲线下面积越大（越接近1），试验的诊断价值就越高
根据临床需要确定截断值
4. 确定样本含量
p为病例组的灵敏度（病例组样本含量由灵敏度估计）/对照组的特异度（对照组样本含量由特异度估计）；δ为容许误差
(1) p接近50%时
(2) p<20%或>80%时
5. 盲法判定和结果比较
6. 整理分析资料：列出四格表
二、评价指标
1. 真实性(validity)/效度/有效性/准确性(accuracy)
(1) 定义
是指测量值和实际值（金标准的测量值）符合的程度，即正确判定受试者有病或无病的能力
(2) 指标
灵敏度(sensitivity, Sen)/敏感度/真阳性率
是指金标准确诊的病例中待评价试验也判为阳性者所占百分比；理想值为100%；可反映待评价试验能将实际患者的病例正确地判断为某疾病的能力
特异度(specificity, Spe)/真阴性率
是指金标准确诊的非病例中待评价试验也判为阴性者所占百分比；理想值为100%；可反映待评价试验能将实际未患某病的研究对象正确地判断为未患某病的能力
假阳性率(false positive rate, FPR)/误诊率
是指金标准确诊的非病例中待评价试验错判为阳性者所占百分比；理想值为0；假阳性率=1-特异度=b/(b+d)×100%
假阴性率(false negative rate, FNR)/漏诊率
是指金标准确诊的病例中待评价试验错判为阴性者所占百分比；理想值为0；假阴性率=1-灵敏度=c/(a+c)×100%
约登指数(Youden index, r)/正确指数
A. 计算：约登指数=(灵敏度+特异度)-1=1-(假阳性率+假阴性率)
B. 意义：表示试验能够正确判断病人和非病人的能力，是综合评价真实性的指标；约登指数越接近于1，试验的真实性越好，反之越差
一致性
A. 计算
粗一致性(crude agreement)=（a+d）/(a+b+c+d）×100%（试验所检出的真阳性和真阴性例数之和占受试人数的百分比）
B. 意义
反映试验结果和金标准诊断结果的符合程度
选择试验的原则
①选择高灵敏度试验，目的是尽可能发现可疑病人；特别是某种疾病的早期发现、诊断将使病人获得有效治疗和康复，漏诊或延误诊断将造成严重后果时
②选择高特异度试验，目的是避免误诊；特别是误诊会给病人造成严重的心理、生理和经济上的影响，或者对某种疾病的诊断持怀疑态度而需要确诊时
③选择灵敏度和特异度均较好的试验；特别是某种疾病漏诊和误诊同等重要时
2. 可靠性(reliability)/信度/重复性(repeatability)/精确性(precision)
(1) 定义
是指在相同的条件下，用某测量工具（待评价试验）重复测量同一受试对象时获得相同结果的稳定程度
(2) 影响因素
①受试对象自身生物学差异
②观察者差异
③试验方法的差异
(3) 指标
变异系数(coefficient of variance, CV)
A. 计算：CV=测定值均数的标准差/测定值均数×100%
B. 意义：适用于定量测定试验；CV越小，可靠性越高
符合率(agreement rate, consistency rate)/观察一致率
是指两次检测结果相同的人数占受试者总数的百分比；即符合率=(a+d)/N×100%
一致性检验——Kappa值
A. 计算:其值在-1~1之间
B. 意义
表示不同观察者对同一批结果的判定和同一观察者在不同情况下对同一批结果判定的一致程度
和符合率相比，考虑机遇因素对试验一致性的影响；
是测量分类变量的可靠性指标
其值=-1提示两结果完全不一致，=0提示符合率完全是机遇所致，>0提示符合率比机遇所致一致率高，=1提示两结果完全一致（其值越高，一致性越好）
C. 加权Kappa值：适用于多分类资料
3. 收益
(1) 预测值(predictive value, PV)/预告值/诊断价值
种类
A. 阳性预测值(PV+)=a/(a+b)×100%
是指试验结果阳性人数中真阳性人数所占比例，即某一受检者的试验结果为阳性时，其患病可能性是多少
B. 阴性预测值(PV-)=d/c(+d)×100%
是指试验结果阴性人数中真阴性人数所占比例，即某一受检者的试验结果为阴性时，能排除其患病可能性是多少
意义
表示试验结果判断正确的概率；当患病率一定时，灵敏度越高则阴性预测值越高（医生更有把握判断阴性结果的受试者为非病人），特异度越高则阳性预测值越高（更明显；医生更有把握判断阳性结果的受试者为病人）
当灵敏度和特异度一定时，受检人群中疾病患病率越高，阳性预测值越高（更明显），阴性预测值越低（故受患病率影响）
(2) 似然比(likelihood ratio, LR)
种类
阳性似然比(LR+)
是指试验结果真阳性率和假阳性率之比（=Sen/(1-Spe)），说明病人中出现某种试验结果阳性的概率是非病人的多少倍；其值越大，试验结果阳性者为真阳性的概率越大
阴性似然比(LR-)
是指试验结果假阴性率和真阴性率之比（=(1-Sen)/Spe），说明病人中出现某种试验结果阴性的概率是非病人的多少倍；其值越小，试验结果阴性者为真阴性的概率越大
意义
是指病例组中某种试验结果（阳性/阴性）出现的概率和对照组中该试验结果（阳性/阴性）出现的概率之比；
综合了灵敏度和特异性的特征，是一个相对稳定的综合指标（不受患病率的影响
质上代表了试验的结果使验前概率提高/降低了多少
(3) 验后概率(post-test probability)
A. 定义
是指诊断试验为阳性（阴性）时研究对象患某病（未患某病）的概率
B. 计算
①验前概率=患病率
②验前比=验前概率/(1-验前概率)
③验后比=验前比×LR；
④验后概率=验后比/(1+验后比)
(4) 经济效益（卫生经济学评价）
A. 成本效果(effectiveness)分析：实施筛检/诊断试验计划后取得的社会效益
B. 成本效益(benefit)分析：通过筛检/诊断所获得的经济效益
C. 成本效用(utility)分析：实施计划投入的费用和获得的生命质量的改善
三、常见偏倚
除了选择偏倚、测量偏倚、混杂偏倚外，尚可出现领先时间偏倚(lead time bias)、病程长短偏倚(length bias)
领先时间偏倚(lead time bias):是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检延长的生存时间；这种表面上延长的生存时间，实际是筛检导致诊断时间提前所致的偏倚
第三节 提高诊断和筛检试验效率的方法
一、优化试验方法
客观的试验指标、合适的截断值、试验方法/步骤/条件的标准化等
二、联合试验的应用
1. 并联试验(parallel test)/平行试验
(1) 定义
是指同时应用多项试验时，其中只要有一项阳性即判为阳性，只有全部试验结果均为阴性才判为阴性
(2) 意义
可提高灵敏度、减少漏诊率、提高阴性预测值，但降低特异度、增加误诊率、降低阳性预测值
当几种方法的灵敏度均不理想，或急需做出诊断，或希望尽可能发现病人、漏诊结果严重时才采用此法
(3) 计算
联合灵敏度（并联）=A灵敏度+[(1-A灵敏度)×B灵敏度]；联合特异度（并联）=A特异度×B特异度（注意：以上公式仅适用于各试验相互独立时，否则应该列四格表加以计算，详见《流行病学实习指导》）
2. 串联试验(serial test)/系列试验
(1) 定义
是指依次应用多项试验，当所有试验均为阳性时才判为阳性，只要有一项阴性即判为阴性
(2) 意义
可提高特异度、减少误诊率、提高阳性预测值，但降低灵敏度、增加漏诊率、降低阴性预测值
当几种方法的特异度均不理想，或无需急于做出诊断，或进一步确诊费用高且不安全，或误诊可能造成严重后果时采用此法
(3) 计算
联合灵敏度（串联）= A灵敏度×B灵敏度；联合特异度（串联）=A特异度+[(1-A特异度)×B特异度]
3. 并联试验和串联试验的混合应用