导图社区 第二章 蛋白质的结构
这是一篇关于生物化学 第二章 蛋白质的结构的思维导图，主要内容包括：肽，蛋白质的结构，蛋白质的折叠历程与结构预测，蛋白质组及蛋白质组学。
这是一篇关于第七章 核酸的理化性质及研究方法的思维导图，主要内容包括：核酸的理化性质，肽核酸（PNA），核酸的研究技术和方法。
这是一篇关于第六章 核酸的结构与功能的思维导图，主要内容包括：核酸的分类，核酸的一级结构，核酸的二级结构，核酸three级结构，核酸与蛋白质形成的复合物，核酸的功能。
这是一篇关于细胞生物学 第七章 线粒体和叶绿体的结构与功能的思维导图，主要内容包括：线粒体与氧化磷酸化，叶绿体与光合作用，线粒体和叶绿体的半自主性及其起源。
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第二章 蛋白质的结构
肽
肽是氨基酸之间发生缩合反应后通过酰胺键或肽键相连的聚合物，构成肽的每一个氨基酸单位称为氨基酸残基，各种氨基酸残基以肽键相连成肽链。
寡肽
多肽
蛋白质
肽的命名和分类 氨基酸残基的数目、组成、排列顺序
肽的分类
按氨基酸残基数目称几肽
2~10，寡肽
11~50，多肽
＞50，蛋白质
肽链两端
α-羧基 ，羧基端/碳端
α-氨基 ，氨基端/氮端
N端甲酰化或焦谷氨酰化&C端酰胺化两端封闭提高稳定性
大小
最大的蛋白质：肌细胞的肌巨蛋白
最小的蛋白质：胰岛素
肽的写法
氮端到碳端，三字母缩写表示
肽的命名
来源或功能决定
*寡肽的理化性质
1||| 旋光性
除都是甘氨酸组成的寡肽外都有旋光性
旋光度是各个氨基酸旋光度的总和
2||| 两性解离
小肽 pl 的计算方法与氨基酸相似，但复杂的寡肽与多肽、蛋白质只能使用实验的方法（如等电聚焦）进行测定。
3||| 双缩脲反应
双缩脉在碱性溶液中能与硫酸铜反应生成紫红色络合物，称为双缩脉反应(biuret reaction).但二肽不行 ， 因为它只有一个肽键。
4||| 水解反应
肽键水解
几种天然存在的活性肽
具有特殊的生理活性
一类是在核糖体上合成，由DNA上特定的基因编码。
在核糖体上合成的肽不可能直接参入D型氨基酸，且形成的肽键总是由α-氨基和α羧基缩合而成。
另一类活性肽不是在核糖体上合成的，如谷胱甘肽(glutathione) 和短杆菌肽S。
蛋白质的结构
蛋白质一级结构
蛋白质的一级结构 (primary structure) 也称蛋白质的共价结构，是指氨基酸在多肽链上的排列顺序和二硫键的数目和位置。
肽键的性质
1||| 具有部分双键性质（40%）
短于一个典型的CN之间的单键，长于一个典型的CN之间的双键。肽键所具有的双键性质是酰胺N上的孤对电子与相邻羰基之间发生共振作用造成的。
2||| 多为反式，也有顺式
核糖体合成时都为反式，更稳定，后来某些部位与脯氨酸亚氨基有关的肽键在肽基脯氨酰基顺反异构酶催化变顺式
3||| 肽平面/酰胺平面：与肽键相关的六个原子都处于同一平面上
形成原因：肽键具有双键性质。φ是αC和C之间的夹角
当二面角被确定，肽链的三维结构也基本被确定下来
Ramachanddram作图法
4||| 酰胺N带部分正电，羰基O带部分负电（共振作用）
胰岛素是第一个被测出来的蛋白质，我国科学家第一个合成胰岛素
胰岛素
组成
A链：21aa
B链：30aa
共51aa，一个连内二硫键，两个链间二硫键
合成过程
前胰岛素原--（切除信号肽）--胰岛素原--（高尔基体蛋白酶切除C肽）--胰岛素
蛋白质二级结构
蛋白质的二级结构是指多肽链的主链部分在局部形成的一种有规律的折叠盒盘绕，其稳定性主要由氢键决定
顺序
结构稳定性
右手α螺旋＞β折叠＞β转角＞无规卷曲和环
功能大小
无规卷曲和环＞β转角＞β折叠＞右手α螺旋
二级结构的类型
（1） α螺旋
①肽链的主链围绕一个虚拟的轴以螺旋的方式盘绕
②螺旋的形成是自发的，稳定他的氢键有规律。
氢键受体n位氨基酸残基的羰基O
氢键供体n＋4位氨基酸残基的H
被氢键封闭的α螺旋也称3.613螺旋。螺旋前后四个氨基酸残基不能形成氢键，需要与水分子或蛋白质内部的其他基团形成氢键后才能稳定。
③每隔3.6个残疾，螺旋上升一圈，螺距0.54nm，每个残基上升0.15nm。每个氨基酸残疾环绕螺旋轴100°
④螺旋方向右手，因为蛋白质氨基酸只有L型。左手少见，L型氨基酸β碳和羰基氧空间冲突，稳定性降低。
⑤氨基酸残基的R基团伸展在螺旋表面
R基团虽不参与螺旋形成，但其大小、形状、带电状态影响螺旋形成和稳定性。
Gly太软，末端可能出现
Pro，前后四个aa残基可能出现
太刚，不能成二面角
无氢键，不稳定
偶极矩也影响螺旋稳定性
正极在N端，负极在C端
偶极矩不利于稳定性，但N端酸性氨基酸（基团负电）C端碱性氨基酸（基团正点）中和其存在，使螺旋两端带相反电荷消除不利影响。
相邻螺旋间相互作用降低偶极矩对螺旋得去稳定作用。
α螺旋是亲水的、疏水的（最多）、两亲的
（2） β折叠（片）
伸展
1||| 至少由两条肽段组成，每条肽段几乎完全伸展，太平面之间呈锯齿状
2||| 每条肽段称β股，相邻β股平行排列，主链间氢键相连。
3||| R基团垂直于相邻两个肽平面的交线,并交替分布在折叠片层的两侧。
4||| 肽段的走向有正平行利反平行两种。反平行更稳定，存在概率大。
5||| 反平行β折叠的每一个氨基酸残基上升 0.347nm。
平行β折叠没有反平行β折叠稳定,所以前者一般含有较多的β股,很少低于5个,并且β股总是被包埋在蛋白质的内部,而后者含有的β股可以低到2个,其一面经常暴露在水相中
β股上羰基0和氨基H没有参与形成β折叠内部的氢键,因此要通过其他方式来满足它们形成氢键的“欲望”，这些方式包括:
①如果β股正好暴露在水相中,就与水分子形成氢键;
②如果β股在蛋白质的内部,可以与其他二级结构(如α螺旋)上的亲水氨基酸残基的侧链形成氢键;
③如果股在蛋白质的表面,就与其他有相同问题的蛋白质分子的表面B股形成B折叠:
④构成β折叠的所有β股在空间上发生一定的扭曲,以便让第一股和最后一股靠近,即首尾相连面形成氢键,以致这些β股聚集在一起,形成一种伸展的右手扭曲结构(extended right-handed twist)。这样的结构实际上是一种结构模体(见后),存在于多种蛋白质分子的核心。
（3） β转角
也称β弯曲(beta-bend)、β回折(beta-reverse tum)或紧密转角(tight tum),这种结构是指伸展的肽链在局部形成了 180°的U形回折
特征
1||| 主链发生了180°的改变
2||| 由肽链上4个连续的氨基酸残基组成,Gly和Pro 经常出现在中间的两个位置。
因为Gly的R基团最小,易调整其在β转角中的位置,降低与其他残基(尤其是R基团大的残基)之间可能形成的空间位阻,而 Pro 则具有相对刚性的环状结构和固定的φ,在某种程度上能迫使转角的形成。
3||| 在构成B转角的4个氨基酸残基中,只有1号位氨基酸残基的羰基0与4号位残基的氨基H形成氢键,其余位置的氢键供体和受体之间并没有形成氢键。
4||| 有利于反平行β折叠的形成
类型，4号位最适合Gly
I型
常见，3号位最适合Pro
Ⅱ型
2号位最适合Pro，3号位适合Gly、亲水aa
差别仅仅在于第2个残基和第3个残基形成的肽平面的朝向(相差 180°)
Ⅲ型
有重复的二面角
（4） β凸起
β折叠有一β股多出一个aa残基,刚好不利于形成β折叠,打破原来连续的氢键结构,这个多出的残基由于没有能与之形成氢键的供体或受体,只能突出在外,使肽链发生轻媺的弯曲,形成了β凸起
（5） 无规卷曲和环
无规卷曲：不规则的二级结构，柔性强，二面角变化大
环
蛋白质三维结构中最重要的动态结构元件,于球状蛋白表面。将有规则的二级结构联系在一起,其侧链和主链有各种结合位点和功能位点,以运动的方式作为控制与蛋白质相互作用的配体进入的“门户”。
与环有关的生物功能
分子识别、与其他蛋白质相互作用,与配体结合、参与或控制酶的催化等。
环结构的突变是蛋白质进化产生新活性和新功能的常见手段。
蛋白质三级结构
三级结构是指构成蛋白质的多肽链在二级结构的基础上,进一出盘绕(卷曲和折叠)形成的包括所有原子在内的特定三维结构
构象：成一种蛋白质的全部一维结构
构象改变：单键转动
构型:在立体异构中,一组特定的原子aaaa或基团在空间上的几何布局。
构型的转变:共价键的断裂和重新形成
模体
结构域
（一）稳定三级结构的化学键
主要：次级键
次级键：没形成实在的键
1||| 氢键
凡是与电负性很强的原子(如 0、N 或 F)相连的氢原子,带部分正电荷作氢键供体, 与另一电负性较强的带部分负电荷的原子(0和N)作氢键受体, 通过静电吸引相连,以这种方式形成的化学键称为氢键。
CONH极性原子带负电
稳定二级结构的氢键供体和受体来自主链， 稳定三级结构的氢键供体和受体来自亲水氨基酸的R基团
2||| 疏水键
疏水基团或疏水分子在水溶液里为了避开水相而互相聚集在一起形成的作用力
稳定蛋白质三级结构最重要的化学键
3||| 离子键
离子键是带相反电荷基团之间的静电引力(electrostatic interaction)
系统熵增
4||| 范德华力
在两个相邻不带电荷的非成键原子之间的吸引力或排斥力力。
弱，但多
次要：共价键
⑤二硫键
（二硫桥）在两个半胱氨酸残疾的S原子之间形成的共价交联。
胞内蛋白很少有
胞内呈还原性
胞内环境，不需要二硫键以稳定温和
古菌内多
⑥配位键，特殊形式的共价键，对某些金属蛋白的三级结构具有一定稳定作用
（二）研究蛋白质三级结构的方法
X射线晶体衍射
核磁共振波谱法
冷冻电镜
同源建模
（三）三级结构的表示方式
1||| 线框模型
2||| 球棍模型
3||| 棍式模型
4||| 空间填充模型
5||| 骨架模型
6||| 丝带模型
（四）三级结构的结构部件
分类
序列模体：在一级结构上，特指具有特殊功能的特定氨基酸序列或 DNA 分子上的碱基序列
结构模体：相当于超二级结构
常见的包括
1||| 卷曲螺旋(coiled coil)
这是一种常见的α螺旋聚合体,一般是由两股或三股甚至多股α螺旋组装而成的一种超螺旋结构。
2||| 螺旋-环-螺旋 (helix-loop-helix,HLH)
HLH又称为EF手相，,典型功能模体。它是由E螺旋、F 螺旋和螺旋之间的一个环组成。
存在于多种与 Ca离子结合的Ca离子传感器蛋白上。C离子在环上与蛋白质结合。
螺旋-环-螺旋中有一类称为碱性螺-环-螺旋(basichelix-loop-helix,bHLH),其中的一股螺旋含有碱性氨基酸残基。
3||| B-a-β
由2个β股和夹在中间的1个α螺旋组装而成,其中2个β股形成平行的β折叠
4||| β发夹环(β-hairpin)
5||| 螺旋=转角二螺旋(helix-tum-helix,HTH)
6||| Rossmann 折叠(Rosmann fold）
7||| 希腊钥匙模体(te Greek key motif)
全β折叠聚合体
8||| β螺旋（β helix)
多个β股以螺旋的方式组织在一起并主要通过股与股之间的氢键而得以稳定的模体
功能模体：一种模体对应一种特定生物功能
是结构域的组分,于蛋白质二级结构和三级结构之间,由相邻的二级结构单元相互作用,组合在一起,形成一种在空间结构上易于辨认的有规律的二级结构组合体,并充当三级公构的部件
较大的蛋白质一般会折叠成两个或多个相对独立的球状区域。这些相对独立的球状结构和/或功能模块称结构域(domain)。
每一个结构域通常是独自折叠形成的,内部都有一个疏水核心,并含有模体结构。疏水核心是结构与稳定存在所必需的。
每个蛋白质有多个结构域
结构域在结构和功能上是相互独立的
酵母双杂交技术
(1)α结构域：全由α螺旋编成;
(2)B结构域：一只含有β折叠、β转角和不规则环结构
(3)α/β结构域：由β股和起连接作限的α 螺旋片段组成,其组成单元是 βaβ 模体;
(4)α+B结构域：由独立的α螺旋区和β折叠区组成
从进化的角度来看,结构域这个层次也是独立进化的，而且蛋白质在分子进化中,结构域作为其基本部件,可以以不同的方式进行重组,就像洗牌一样,从而产生出具有不同功能的新的蛋白质。
蛋白质四级结构
蛋白质按亚基分类
亚基个数
X聚体
是否同源
同源二聚体
异源二聚体
最常见的寡聚体是二聚体
1、四级结构的定义和内容
指当一个蛋白质有多个亚基，通过次级键相互作用形成的寡聚体
亚基：有特定三级结构，有一条或多条多肽链通过二硫键组成
四级结构内容包括亚基的种类、数目、空间排布以及亚基之间的相互作用。 由相同亚基组装的蛋白质通常是对称的。
2、四级结构的形成
亚基是否真正结合与其形状、次级键有关,主要包括氢键供体对氢键受体,硫水基团对疏水基团,正电荷基团对负电荷基图、与其他力也有关，但强调亚基间的化学键。
不适当四级结构影响某些蛋白质功能
3、四级结构的意义
(1)通过减少蛋白质表面积和体积的比率而提高蛋白质的稳定性。
(2)提高遗传学上的经济与效率
如果有大小相同的两种蛋白质,一种只有一条多肽链组成,另种由两个相同的亚基组成,显然编码后者比前者所需要的碱基序列要少,而且表达的效率更高。
(3)有利于某些酶的活性中心的组装
有时,单个亚基可能建立不了一个完整的活性中心只有形成寡聚体才能将所有必需的催化基团集中在一起,组成一个有活性的酶。
(4)能产生协同效应(co-operativity)
(5)减少翻译出错的机会
翻译短，出错少
(6)改变一种蛋白质功能的特异性
(7)有利于酶活性的调控
许多酶由调节亚基和催化亚基组成(如蛋白激酶 A),当调节亚基与特殊的配体分子结合以后,会影响到催化亚基的活性。还有些酶具有单体(无四级结构)和寡聚体(具有四级结构)两种形式,但只有一种形式有活性。
(8)有利于包装成更加庞大的结构
蛋白质的折叠历程与结构预测
蛋白质折叠的基本规律
1、一级结构决定三维结构，一种蛋白质的一级结构包含了它折叠成最终构象所需要的全一部信息
Anfinsen 法则
蛋白质的三维结构是由一级结构决定的
建立一种测定蛋白质的方法；找到一种检测折叠过程的方法。
用的是牛胰核糖核酸酶
高浓度巯基试剂β-巯基乙醇可将二硫键还原成自由的巯基，尿素破坏次级键
2、蛋白质的折叠伴随着自由能的降低
热力学有利的反应
两种状态在自由能上的差距不大。小的自由能差异是必要。太大,则折叠后的蛋白质在结构上过于稳定,即刚性太强,柔性不足,这反而不利于蛋白质的功能发挥。
3、蛋白质的折叠是协同和有序的过程，驱动蛋白质折叠的主要动力是疏水键
4、在细胞内,不同的蛋白质折叠的路径不尽不相同
蛋白质合成后，不折叠或部分折叠，缺乏特定二三级结构，处于完全或不折叠态
有些蛋白可以独立折叠，但大多需要其他蛋白帮助，构象改变。动力学障碍是限速步骤，分子伴侣可以克服障碍，动力是ATP水解酶，加快折叠速率。
分子伴侣所起的作用主要是在正确的时间和地点促进新生肽链的正确折叠,同时防止它们彼此聚集在一起形成沉淀,帮助错误折叠的蛋白质有机会重新折叠成正确的构象。折叠完成分子伴侣被释放，重利用。
绝大多分子伴侣属于热蛋白
5、某些蛋白质的折叠还需要蛋白质二硫化物异构酶(protein disulfde isomerase,PDI)和肽酰脯氨酰顺反异构酶(peptidylprolyl cis-trans isomerase,PP)的帮助。
重排二硫键,使蛋白质能成最稳定的二硫键配对方式。
6、最终得到的蛋白质构象不是僵硬的,而是具有一定的柔性。
蛋白质折叠历程
能量最低的折叠构象
模型
（1） 框架模型
二级结构首先形成
（2） 输水塌陷模型
先形成三级结构，最后形成二级结构
（3） 成核模型
二级结构充当折叠核
净积累为正
蛋白质折叠经过3步反应
①启动,快速形成局部二级结构即折叠核,此过程可逆
②折叠核协同聚合成结构域
③结构域经熔球体,最终形成具有完整三维结构的蛋白质。熔球体被认为是疏水塌陷的结果,这种中间体含有某些二级结构,但还没有形成正确的三级结构。
蛋白质在溶液中折叠的驱动力包括
①肽链内氢键供体和受体之间形成氢键,而将原来有序结合的水分子释放,从而增加水的熵
②疏水侧链倾向聚合以尽可能减少与水接触的疏水面积
③亲水残基面向表面与水接触，增加溶解性。
④带相反电荷的基团靠近,形成盐桥
⑤在疏水作用力的基础上，疏水基团靠近而形成范德华力。
不利于蛋白质三维结构稳定的因素
①肽链形成有规律的二级结构,使熵减少
②将一个极性的基团从水相中移走,却没有让它形成新的氢键
③将一个带电基团从水相中移走,却没有带相反电荷的基团和它形成盐键,或者将两个带同种电荷的基团强行放在了一起
④将一个疏水基团放在水相中
⑤将两个原子放在同一位置,产生空间位阻
蛋白质错误折叠相关疾病
分子伴侣能够与错误折叠的中间物结合并重启折叠过程。泛素能标记错误蛋白,并将其引蛋白酶体(proteasome)的圆筒状细胞器水解,以防止它们在细胞内的堆积。所以细胞内出现少量折叠异常的蛋白质不影响到细胞的正常功能。
（一海绵状脑病）
SE是一种致命性神经退化性疾病，脑部病变海绵状空洞，蛋白质错误折叠
病因 朊蛋白/朊病毒
患病方式
受外来的朊病毒感染
家族性遗传
PrPc偶然折叠错误。
（二）囊性纤维病变
编码囊性纤维变性跨膜传导调节蛋白(cystic fbrosistransmembrane conductance regulator,CFTR)的基因缺陷。
蛋白质组及蛋白质组学
是指某一物种所有基因表达的全部蛋白质及其存在方式，即一个基因组、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质成分。
旨在分析细胞内所有蛋白质
分为结构蛋白质组学、功能蛋白质组学
肽键其实是一种共价酰胺键
蛋白质是由多个氨基酸通过肽键连接而成的多聚物
