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病理生理学《缺血再灌注损伤》
机体的组织细胞必须持续不断地获得氧、生成ATP以维持正常的功能代谢，充足的血液灌注对于维持氧及营养物质的供应至关重要。由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤，称为缺血性损伤（ischemic injury）。缺血时间越长，细胞就可能出现不可逆损伤而导致器官、系统功能障碍。因此，尽快恢复器官血流灌注是缺血性损伤最重要的治疗策略。
编辑于2022-09-23 11:13:09 广东- 《缺血再…
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缺血-再灌注损伤
概述
基本概念
1. 缺血-再灌注损伤(IRI)：是指在缺血的基础上重新恢复血流后组 织损伤更加严重/甚至发生不可逆损伤的现象
2. 特点：氧反常、钙反常、pH 反常
原因和影响因素
原因
①组织器官缺血后恢复血液供应(如休克时微循环的疏通、断肢再植、器官移植)； ②某些新的医疗技术的应用(如冠脉搭桥术)； ③体外循环条件下的心脏手术
影响因素
(1)缺血时间 (首要因素)： 过短与过长都不易发生再灌注损伤① ；不同器官、不同物种所需时间也不同
(2)缺血程度： 侧支循环易形成、需氧程度低→不易形成缺血-再灌注损伤
(3)再灌注的条件： 低压、低温、低 pH、低钠、低钙、高钾、高镁→损伤减轻
发生机制
¤缺血期：ATP ↓、嘌呤碱↑、酸性代谢产物↑ ¤再灌注期： 目前主要认为与自由基损伤(启动因素)、细胞内钙超载 (不可逆损伤的共同 通路) 和白细胞与微血管功能障碍(各脏器功能障碍的关键原因) 有关
自由基的作用
概述
1.定义： 是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称
2.特点：体内存在时间短、化学性质极为活泼、易失去电子/夺获电子、易与其它物质反应 形成新自由基(连锁反应)
3.种类
(1)氧自由基(OFR)：由氧诱发的自由基； 如超氧阴离子(O2 ·－ )(其他自由基和活性氧产生的基础)、羟自由基(OH· ) (作用最强)
(2)脂性自由基：由氧自由基和多价不饱和脂肪酸作用后产生的中间代谢产物；如烷自由基 (L· )、烷氧自由基(LO· )、烷过氧自由基(LOO· )
(3)氮自由基/活性氮：NO ·、过氧亚硝基阴离子(ONOO－ )
(4)其它： 如氯自由自(Cl· )、甲基自由基(CH3 · )
4.活性氧(ROS)
指由氧生成的、具有比较强的氧化和还原性质的 含氧代谢物；包括氧自由基、非自由基的含氧衍生物(如单线态氧( 1O2 ) 、过氧化氢(H2O2))；过多的活性氧会对细胞产生毒性，引起细胞的衰老和凋亡
5.自由基的代谢
O2+e－→O2 ·－ (+ e－+2H+) →H2O2(+ e－+ H+) →OH ·(+ e－+ H+) →H2O
(1)生理状态下，98%的氧通过细胞色素氧化酶系统接受 4 个电子还原成水， 同时释放能量； 仅 1%~2%的氧经单电子还原成超氧阴离子
(2)Fenton 反应：超氧阴离子可在 Fe3+/Cu2+ 的催化下与 H2O2 反应生成 OH · ；这种由金属离 子催化的反应称为 Fenton 反应
(3)体内抗氧化系统：酶性(SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)、非酶性(泛素、维 生素 、维生素 A、维生素 C)
自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶(XO)形成增多
(1)正常时：黄嘌呤氧化酶及其前身黄嘌呤脱氢酶(XD)主要存在于毛细血管内皮细胞内①； XO 含量很少(10%)
(2)缺血时：①Ca2+入胞激活 Ca2+依赖性蛋白水解酶使得 XD 大量转变为 XO；②氧分压↓→ 次黄嘌呤大量堆积
(3)再灌注时：大量氧进入缺血组织→XO 在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转 变为尿酸的两步反应中， 释放出大量电子、生成大量自由基
2. 中性粒细胞聚集及激活
(1)缺血时：XO 产生的自由基作用于细胞膜产生 LT 等物质→趋化中性粒细胞聚集并激活
(2)再灌注时：获得大量氧→ 中性粒细胞吞噬活动增强的同时耗氧量显著增加，其摄入大部 分氧在 NADPH 氧化酶和 NADH 氧化酶催化下接受电子形成氧自由基→杀灭病原微生物
(3)当氧自由基生成过多、清除过少→ 即可损害细胞
呼吸爆发/氧爆发：再灌注时， 组织重新获得 O2 供应， 激活的中性粒细胞耗氧量显著增加， 在 NADPH 氧化酶和 NADH 氧化酶的催化下产生 大量氧自由基并造成细胞损伤
3. 线粒体膜损伤
(1)缺氧时：①ATP ↓、Ca2+入 Mit 多→氧化磷酸化障碍、电子传递链受损→氧经单电子还原 形成氧自由基↑；②Ca2+使得 Mn-SOD ↓ →清除自由基↓
(2)再灌注时： 入胞的氧经单电子还原而形成的氧自由基↑
4. 儿茶酚胺自氧化增加
(1)应激时释放大量儿茶酚胺
(2)儿茶酚胺在 MAO 的作用于自氧化可产生氧自由基
5. 琥珀酸选择性积聚
(1)缺氧时： ATP ↓ →嘌呤核苷酸循环、苹果酸/天冬氨酸穿梭翻转→延胡索酸过量→琥珀酸 积聚
(2)再灌注时：积聚的琥珀酸迅速被琥珀酸氢化酶氧化→线粒体电子传递链复合物Ⅰ被抑制 →大量活性氧生成
6. 其它
①体内清除自由基能力下降； ②内皮细胞受损→eNOS 催化产生 NO ↓、超氧阴离子↑
自由基引起缺血-再灌注损伤的机制
自由基性质活泼，具有氧化性， 并且有连锁反应， 可以与各种细胞成分反应，造成细胞损伤
1. 膜脂质过氧化增强
(1)膜脂质过氧化：自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基和过氧化物并造成损害 (恶性循环)；是自由基损伤细胞的早期表现
(2)主要损害表现
①破坏膜的正常结构：a.膜不饱和脂肪酸 ↓→不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调；b.通透性↑→ 细胞外 Ca2+ 内流 ↑ ；c.溶酶体膜破坏→释放溶酶体酶→细胞结构破坏； d.肌浆网膜破坏→细 胞内钙超载；e.线粒体膜破坏→ATP 生成↓
②间接抑制膜蛋白功能：脂质之间交联/聚合→转运功能、信号转导功能障碍
2. 抑制蛋白质功能
(1)直接抑制作用： ①蛋白质的巯基氧化② 、形成二硫键并交联；②促进蛋白质降解
(2)间接抑制作用： 见前
3. 破坏核酸及染色体： 80%由 OH · 引起
4. 细胞内钙超载： 内流增加(细胞膜脂质过氧化)、排出减少(质膜和肌浆网钙泵功能↓)
5. 诱导炎症介质产生： 脂质过氧化、细胞内钙超载→激活磷脂酶 A2 →进一步分解膜磷脂、 催化花生四烯酸代谢反应→形成多种生物活性物质 (如 PG 、TXA2 、LT) →加重损伤
钙超载
概述
1. 钙超载：各种原因引起的胞质内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
2. 正常情况下细胞内外钙浓度差的维持
(1)入细胞质： ①电压门控钙通道； ②受体门控钙通道；③肌浆网 IP3 依赖性钙通道
(2)出细胞质： ①钙泵(细胞膜/细胞器膜)；②Na+-Ca2+交换体(细胞膜/细胞器膜)
3. Na+-Ca2+ 交换体：不消耗 ATP→仅依赖于跨膜电化学梯度
(1)正向转运 (正常)：1 个 Ca2+ 出细胞质、3 个 Na+入细胞质
(2)反向转运 (动作电位达到峰值时短暂发生；异常情况时也会发生)
细胞内钙超载的机制——再灌注期钙内流↑
1. Na+-Ca2+ 交换异常 (最主要)
(1)直接激活 (细胞内高 Na+ ) ①缺血时： ATP ↓→钠泵(－) →细胞内 Na+浓度↑ ②再灌注时：细胞获得能量→钠泵(＋) &胞内高钠→Na+-Ca2+反向交换 (＋) →大量钙内流
(2)间接激活 (细胞内高 H+ ) ①缺血时： 无氧代谢→组织间液/细胞内酸中毒 ②再灌注时：组织间液 H+浓度↓但细胞内仍高→细胞膜 H+-Na+ 交换→细胞外钠内流 ③再灌注后：细胞内高钠→Na+-Ca2+反向交换(＋) →大量钙内流
2. 内源性儿茶酚胺↑
(1)内源性儿茶酚胺↑→α1受体→激活G蛋白-磷脂酶C介导的信号转导通路→IP3促进内质网内Ca2+释放、DG经激活PKC促进H+-Na+ 交换和Na+-Ca2+交换→促进胞外Ca2+内流
(2)内源性儿茶酚胺 ↑ →β 受体→PKA 途径→激活 L 型钙通道→促进胞外 Ca2+ 内流
3. 生物膜损伤
(1)细胞膜损伤 (通透性↑)：①缺血；②自由基→脂质过氧化；③细胞内钙含量↑→激活磷 脂酶→加速膜磷脂降解
(2)线粒体膜和肌浆网膜损伤→缓冲作用丧失
(3)高钙引起微管微丝收缩过度→心肌细胞闰盘损伤→大量钙内流
4. 线粒体 ATP 生成障碍(关键因素)
钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1. 钙离子依赖性蛋白酶激活( “一多三降解”)
(1)促进 XO 生成→ 自由基↑(互为因果)
(2)细胞膜/结构蛋白降解
(3)核酶→染色体损伤
2. 细胞膜损伤： ①细胞内钙浓度↑→激活磷脂酶→膜磷脂降解→细胞膜结构受损； ②膜脂质 过氧化→膜磷脂降解产物→加重细胞紊乱；③细胞膜通透性↑→促进钙内流→加重钙超载
3. 线粒体功能障碍：①线粒体过多摄入 Ca2+ →ATP 消耗 ↑； ②进入线粒体的 Ca2+ 与含磷酸 根的化合物结合形成不溶性磷酸钙→干扰氧化磷酸化、损伤线粒体膜
4. 加重细胞内酸中毒： 激活 ATP 酶→高能磷酸盐水解、释放大量 H+
5. 其它：①心肌纤维过度收缩→形成收缩带；②Na+-Ca2+ 交换形成一过性内向电子流→后除极→再灌注性心律失常
白细胞的作用和微循环障碍
缺血-再灌注引起白细胞增多的机制
1. 趋化因子生成↑：①细胞膜磷脂降解↑→产生 LT/PAF/补体； ②白细胞本身释放炎性介质 和趋化因子
2. 黏附分子生成↑
白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制(中性粒细胞在缺血-再灌注损伤中的作用)
1.微循环障碍/微血管损伤
无复流现象：是指去除导致缺血的原因后，缺血区并不能得到 充分血流灌注的现象；是缺血-再灌注损伤中微循环障碍的主要表现，包括微血管栓塞、微血管痉挛、微血管结构破坏；中性粒细胞激活是主要病理生理基础
(1)微循环血管口径改变(狭窄)：缩血管物质释放↑、舒血管物质释放↓、细胞肿胀、微血 栓形成
(2)微循环血管通透性↑：自由基和炎症介质的作用； 结果可引起间质水肿→压迫微血管
(3)微循环血液流变学改变：①血液浓缩； ②白细胞在微循环嵌顿、堵塞； ③血小板聚集、 黏附、形成微血栓
2. 细胞损伤： 激活的白细胞和血管内皮细胞释放大量致炎因子
细胞自噬的作用
在缺血阶段，自噬发挥保护细胞的作用；在再灌注阶段，自噬则可能进一步加重细胞损伤甚 至导致细胞死亡
机体的功能及代谢变化
心肌缺血-再灌注损伤的变化
心功能变化
1.心肌舒缩功能↓
(1)表现：CO ↓、心室舒张末期压力(VEDP)/心室收缩峰压(VPSP) ↓、心室内压最大变化速率↓
(2)心肌顿抑：心肌并未因缺血发生不可逆损伤； 但在再灌注血流已经 恢复/基本恢复正常后一定时间内心肌出现的可逆性舒缩功能降低的现象；经一段时间的抗损伤/修复后可完全恢复正常(最基本的特征： 收缩功能延迟恢复)
(3)机制： ①自由基破坏膜蛋白，引起细胞内外离子分布异常、心肌舒缩功能↓ ②自由基 和钙超载损伤线粒体→心肌能量代谢障碍 ③自由基和钙超载损伤收缩蛋白→抑制心肌收缩 功能 ④自由基破坏肌浆网膜、抑制钙泵活性→钙超载、心肌舒缩功能↓
2.再灌注性心律失常
(1)定义： 是指在心肌再灌注过程中出现的心律失常， 是造成猝死的重要原因
(2)特点：①再灌注区功能上可恢复的心肌细胞越多越易发生；②缺血心肌细胞越多、程度 越重、再灌注速度越快越易发生；③以室性心律失常，特别是室性心动过速和室颤最常见
(3)机制 ①再灌注心肌之间 APD 的不均一性 (最主要机制) →增强心肌折返 ②钙超载→ 一过性内向电流→后除极 ③自由基 ↑ →线粒体损伤、ATP 生成 ↓ →KATP (+) ④儿茶酚胺 ↑→α 受体 (+) → 自律性 ↑ ⑤细胞外 K+/H+被冲走；⑥NO ↓ →纤颤阈 ↓
心肌能量代谢变化
1. 缺血时：ATP 等高能磷酸化合物含量 ↓ ，AMP、腺苷等降解产物 ↑
2. 再灌注时： 线粒体损伤&底物不足→ATP 、CP 不升反降
心肌超微结构的变化 (如细胞凋亡)
脑缺血-再灌注损伤的变化
1. 细胞代谢变化：①乳酸明显 ↑；②缺血期 cAMP ↑、cGMP ↓，再灌注后 cAMP 进一步 ↑、 cGMP 进一步 ↓ →提示缺血再灌注时脂质过氧化反应 ↑；③兴奋性氨基酸↓/抑制性氨基酸 ↑
2. 组织学变化：脑水肿、脑细胞坏死
3. 机制： 自由基作用、钙超载、兴奋性氨基酸(如 Glu)的毒性作用
防治的病理生理基础
1. 消除缺血原因、尽早恢复血流(预防的关键措施)
2. 控制再灌注条件：低压、低流、低温、低 pH、低钠及低钙液灌注
3. 改善缺血组织能量代谢、减轻再灌注损伤
4. 应用抗自由基细胞保护剂
①过氧化氢酶→H2O2 ②SOD→超氧阴离子 ③二甲基亚砜 (DMSO)→OH · ④别嘌呤醇→黄嘌呤氧化酶抑制剂
5. 减轻钙超载：如钙通道阻滞剂(异搏定、硝苯地平)
6. 减少中性粒细胞浸润和改善微循环
7. 缺血预适应和缺血后适应的应用
(1)缺血预适应：是缺血前反复、多次的短期缺血使机体组织器官对随后更 长时间缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性反应
(2)缺血后适应：是对已缺血器官或组织反复多次阻断动脉供血，以减轻缺 血再灌注损伤及其梗塞范围的一种适应性保护措施