4·口服给药系统

生物药物制剂学 口服给药系统，结构清晰，内容详细，全面介绍了口服给药系统的相关知识和不同类型的制剂特点，包含口服微粒给药系统、结肠定位释药系统类型、液体制剂和固体制剂等。

4·口服给药系统

• 口服微粒给药系统
  • 设计思路
    • 修饰微粒
      • 提高胃肠道稳定性，促进胃肠道吸收
    • 黏附给药
      • 延长药物在胃肠道停留时间，促进吸收
  • 口服微粒给药载体
    • 聚合物微粒
      • 生物相容性好，安全性好，延迟释放
      • 聚乳酸-聚乙交酯PLG
    • 脂质微粒
      • 聚乙二醇
    • 口服微乳
      • 口服后经淋巴管吸收，避免首过效应
    • 微球、微囊
      • 安全性高、靶向性好、易于产业化
• 概述
  • 特点
    • 给药方式简单、患者顺应性好、生物利用度低
  • 口服给药影响因素
    • 胃肠道酶降解、水解
    • 生物药物难以通过胃肠道黏膜
    • 首过效应
    • 改进
      • 吸收促进剂
      • PEG修饰、酶抑制剂等抵抗酶降解
      • 制备成微粒载药体系
• 结肠定位释药系统类型
  • 时滞释药系统
  • PH依耐释药系统
  • 酶促释药系统
  • 脉冲式结肠释药系统
  • 压力依赖型释药系统
• 液体制剂
  • 质量要求
    • 均相制剂外观澄明、均匀
    • 非均相制剂分散相粒子应分散均匀
    • 剂量准确、稳定、无刺激性
    • 具有一定防腐能力
    • 口服剂应外观良好、口感适宜
    • 包装适宜，便于携带
  • 分类
    • 按分散情况分类
      • 均相分散系
        • 低分子溶液剂
          • 溶液剂
            • 溶解法
            • 稀释法
          • 芳香水剂
            • 易氧化、易霉变
          • 糖浆剂
            • 口服药物，蔗糖含量不低于45%
            • 加入稳定剂、防腐剂、色素等附加剂
          • 醑剂
            • 挥发性药物的浓乙醇溶液，可内服或外用
          • 甘油剂
            • 专供外用
        • 高分子溶液剂
          • 特点
            • 均匀分散，热稳定体系
          • 制备过程
            • 有限溶胀
            • 无限溶胀
      • 非均相分散系
        • 溶胶剂
          • 特性
            • 丁达尔效应
            • 扩散双电层
            • 布朗运动
            • 聚结不稳定、动力不稳定性
        • 混悬剂
          • 混悬剂药物条件
            • 难溶性药物
            • 剂量超过溶解度
            • 混合式溶解度低而析出的固体药物
            • 缓释作用
            • 剧毒药物和小剂量药物不能制成混悬剂
          • 混悬剂的稳定剂
            • 助悬剂
              • 高分子助悬剂（阿拉伯胶、甲基纤维素）
              • 低分子助悬剂（甘油、糖浆）
            • 润湿剂
              • 常用HLB在7-11之间的表面活性剂（吐温、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆）
          • 混悬剂制备
            • 分散法
              • 药物粉碎并分散在分散介质中，并形成混悬剂
            • 凝聚法
              • 物理凝聚法、化学凝聚法
        • 乳剂
          • 分类
            • 水包油型
              • 乳化剂HLB值大
            • 油包水型
            • 复合型
          • 特点
            • 分散度大，吸收快，生物利用度高
            • 剂量准确，使用方便
            • 可掩盖不良气味，改善对皮肤、黏膜渗透作用
            • 具有一定靶向作用
          • 乳化剂要求
            • 乳化能力强，能形成牢固乳化膜
            • 毒副作用小，刺激性小
            • 稳定性好
            • 有效降低表面张力或表面自由能
          • 乳剂稳定性
            • 分层→分散相与分散介质间存在密度差
            • 絮凝
            • 转相→乳化剂改变导致
            • 合并与破裂→温度改变，乳滴大小不均一
            • 酸败
          • 乳剂制备
            • 干胶法
            • 湿胶法
            • 纳米乳制备
              • 油、水、乳化剂、辅助乳化剂自发形成→热力学稳定
          • 乳剂中药物加入方法
            • 若药物溶于油相，则先将药物溶于油相再制成乳剂
            • 若药物溶于水相，则先将药物溶于水相再制成乳剂
            • 药物不溶于水、油相，
              • 则先用亲和性大的液相研磨药物，再制成乳剂
              • 或先将药物加入少量已经制成的乳剂研磨，再与乳剂混合
    • 按给药途径分类
      • 内服液体制剂
        • 糖浆剂、乳剂、混悬剂
      • 外用液体制剂
        • 皮肤
          • 洗剂、搽剂
        • 五官用
          • 滴耳剂
        • 直肠、阴道、尿道用制剂
  • 溶剂选择
    • 对药物有良好溶解性和分散性
    • 化学性质稳定，不与药物反应
    • 不影响药物药效和含量测定
    • 毒性小，无刺激性，无不适气味
    • 常用溶剂
      • 极性溶剂
        • 纯化水
          • 易霉变，不宜长期储存
        • 甘油
          • 具有吸湿性，无水甘油对皮肤有刺激性，30%以上甘油有防腐作用
        • 二甲基亚砜
          • 强吸湿性，渗透促溶剂，冰点低
      • 半极性溶剂
        • 乙醇
          • 20%以上有防腐作用，易挥发，易燃烧，有生理活性
        • 丙二醇
          • 具有引湿性，可增加易水解药物稳定性，渗透促进剂
        • 聚乙二醇
          • 增加易水解药物稳定性，增加皮肤柔润性
      • 非极性溶剂
        • 脂肪油
          • 易氧化酸败
        • 液体石蜡
          • 密度小，可口服
  • 常用附加剂
    • 增溶剂
      • 水为溶剂：增溶剂最适HLB为15-18，常用聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯
    • 助溶剂
      • 机理
        • 形成可溶性分子络合物
        • 形成复盐
        • 形成分子缔合物
      • 分类
        • 有机酸及其钠盐
        • 酰胺类化合物
    • 替溶剂
    • 防腐剂
      • 对羟基苯甲酸酯类
        • 酸性溶液中作用强
        • 对霉菌、酵母菌作用强
        • 可用于内服液体制剂
      • 苯甲酸及其盐类
        • 可内服
        • PH4以下抑菌效果好，依靠未解离分子抑菌
      • 山梨酸及其盐类
        • 依耐未解离分子发挥作用
        • 酸性溶液，PH为4的作用效果好
      • 苯扎溴胺
        • 阳离子表面活性剂
        • 外用制剂、眼用制剂防腐剂
      • 醋酸氯己定
        • 外用
    • 矫味剂
      • 甜味剂
        • 合成甜味剂
          • 糖精钠、阿司帕坦（阿斯巴甜）
      • 胶浆剂
        • 羧甲基纤维素、琼脂、明胶、西黄著胶、阿拉伯胶
    • 着色剂
• 固体制剂
  • 固体制剂一般制备流程
    • 药物、辅料粉碎，过筛
    • 混合
      • 散剂
    • 造粒
      • 颗粒剂
    • 压片
      • 片剂
  • 分类
    • 散剂
    • 颗粒剂
      • 制备工艺
        • 制软材
        • 制湿颗粒
        • 湿颗粒干燥
        • 整粒与分级
        • 质量检查与分剂量
      • 质量检查
        • 外观
          • 干燥、均一、色泽一致、无软化、潮解现象
        • 粒度
        • 干燥失重
          • 不得超过2.0%
        • 溶化性
          • 分类
            • 可溶性颗粒剂
            • 混悬型颗粒剂
            • 泡腾性颗粒剂
        • 装量差异
    • 片剂
      • 优点
        • 剂量准确、含量均匀
        • 稳定性好、受外界干扰少
        • 运输、携带、使用方便
        • 机械化程度高，成本低
      • 分类
        • 口服用片剂
          • 普通片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、多层片
        • 口腔用片剂
          • 舌下片
            • 吸收迅速，无首过效应
          • 口含片
          • 颊额片
        • 皮下给药片剂
          • 植入片、皮下注射用片
        • 外用片剂
          • 溶液片、阴道片
        • 新型药物片剂
          • 口服缓控释系统
            • 缓释片
            • 骨架片
            • 胃内漂浮滞留片
      • 片剂辅料
        • 质量要求
          • 稳定性好，不与药物发生反应
          • 对人体无毒、无害、无不良反应
          • 不影响主药的疗效和含量测定
        • 常用辅料
          • 稀释剂
            • 增加片剂质量和体积
          • 润湿剂
            • 本身无粘性，但能诱发待制粒物料的黏性
          • 黏合剂
          • 崩解剂
            • 崩解时限为检查片剂质量的主药内容
            • 机理
              • 毛细管作用
              • 膨胀作用
              • 润湿热
              • 产气作用
          • 润滑剂
            • 助流剂
            • 抗黏剂
            • 润滑剂
              • 作用机制
                • 改善表面静电分布、粗糙度
                • 减弱粒子间范德华力、摩擦力
                • 气体选择性吸附
      • 片剂制备
        • 湿法制粒压片法
          • 挤压制粒方法
          • 转动制粒法
          • 高速搅拌制粒法
          • 流化床制粒法
          • 复合型制粒法
          • 软材质量：轻握成团，轻压即散
        • 干法制粒压片法
        • 直接粉末压片法
        • 半干式颗粒压片法
      • 片剂质量评价
        • 外观形状
        • 片重差异
        • 硬度和脆碎度
        • 崩解度
        • 溶出或释放度
        • 含量均匀度
    • 微丸剂
      • 特点
        • 可装入胶囊或压成片剂使用
        • 不受食物输送节律影响
        • 分散性好，生物利用度高
        • 重现性、一致性优于缓释片剂
      • 类型
        • 骨架微丸
          • 水不溶性辅料与药物混合
          • 制备
            • 包衣锅制备
            • 流化床制粒包衣法制备
            • 离心造粒法制备
            • 液相中制备
            • 挤出-滚圆法制备
        • 膜控微丸
          • 薄膜包衣