《细胞生物学》- 细胞衰老、死亡与癌变

细胞衰老是指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。

细胞衰老、死亡与癌变

• 细胞衰老
  • 概念：机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是不可逆的生命过程
  • 类型
    • 生理学衰老：随着年龄增长所出现的生理性退化
    • 病理性衰老（早衰）：由于内在的或外在的原因使人体发生病理性变化，使衰老现象提前发生
    • 心理性衰老：心理活动是生理活动更高级的物质运动形式，“未老先衰”的心理状态而影响机体的整体功能
  • 细胞的寿限
    • Hayflick界限：细胞的衰老控制着细胞的分裂次数，进而控制着细胞的数量
    • 各类细胞本身的寿命不一样，一般能够保持持续分裂能力的细胞是不易衰老的，分化程度高又不分裂的细胞寿命却是有限的
  • 特征
    • 细胞内水分减少，细胞收缩，体积缩小，失去正常的球形
    • 色素生成和色素颗粒沉积
    • 细胞质膜黏性增加，流动性降低
    • 线粒体数量随着年龄的增大而减少，体积随年龄的增大而增大
    • 细胞核，核膜凹陷，最终导致核膜崩解，染色质结构变化
    • 微丝系统的结构和成分发生变化和核骨架发生变化
    • 蛋白质合成速率减低
  • 理论
    • 基因程序衰老理论
      • 衰老是遗传上的程序性过程，是受到特定基因控制的，一切生理功能的启动和关闭都是按照一定程序进行的
      • 支持依据
        • Hayflick的细胞培养实验，太平洋沿岸的马哈鱼
        • 人从30岁开始，人体各种器官有百分之一的减退，包括肺功能、心脏功能、肌功能和听力
        • 早老症
      • 端粒缩短论和线粒体损伤论都支持衰老的基因程序论
    • 损伤积累衰老理论
      • 损伤的积累可以通过细胞成分的磨损和撕裂的方式或合成错误（DNA复制错误、蛋白质复制错误）的方式出现
    • 端粒假说
      • 细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡
    • 线粒体损伤论
      • 自由基（机体线粒体膜内氧化过程中持续产生的分子碎片）损伤并最终破坏了细胞器官
    • 自由基理论
      • 自由基及其性质
        • 自由基是指那些在原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团
        • 未成对电子是指那些在原子或分子轨道中未与其他电子配对而独占一个轨道的电子
      • 自由基对生物大分子的损伤
        • 自由基与核酸分子中的碱基发生加成反应，OH·等加到碱基的双键上，破坏碱基可产生基因突变
        • 自由基可加成到膜脂及其他脂类不饱和脂肪酸的双链中，引起脂质过氧化，并可产生新的自由基
        • 自由基可引起蛋白质交联、蛋白质残基侧链基发生改变、破坏蛋白质的高级结构
        • 自由基的氧化损伤涉及细胞骨架蛋白
      • 衰老的自由基学说
        • 衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的
        • 衰老的自由基理论实质就是衰老的氧自由基理论
        • 维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老
• 细胞死亡
  • 定义：细胞生命现象不可逆的停止
  • 形式
    • 坏死性死亡：由外部的化学、物理或生物因素的侵袭而造成的细胞崩溃裂解
    • 程序性死亡：细胞在一定的生理或病理条件下按照自身的程序结束其生存
  • 活体染色判断细胞是否死亡
    • 中性红染色时活细胞染成红色，死细胞不着色
    • 台酚蓝染色，染成蓝色的是死细胞，不着色透明的是活细胞
  • 程序性细胞死亡（PCD）细胞凋亡
    • 维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性的死亡
    • 与细胞坏死的区别
      • 引起死亡的原因不同：物理性或化学性的损害因子及缺氧与营养不良等均导致细胞坏死，程序性细胞死亡则是由基因控制
      • 死亡过程不同：坏死细胞的质膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，早期核无明显形态学变化，最后细胞破裂。程序性细胞死亡的细胞不会膨胀、破裂，而是收缩并割裂成膜性小泡后被吞噬
      • 坏死的细胞裂解要释放出内含物并常引起炎症反应，在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成疤痕。程序性细胞死亡的细胞没有完全裂解，不会引起炎症
    • 特征
      • 形态学特征：细胞变圆，染色质凝聚、分块，胞质皱缩
      • 生化特征：染色质DNA的有控裂解且由于内源性内切核酸酶基因的活化核表达而造成的结果
    • 过程
      • 一是死亡激活器，此阶段主要要接受来自内部或外部的死亡信号并作出反应，即接受指令并决定死亡
      • 二是死亡执行期，即执行一套死亡程序，包括发生染色质凝聚，并逐步分布在核膜周围，接着发生细胞质浓缩，此时桥粒和中间纤维的连接被破坏，膜泡形成凋亡小体，最后被吞噬细胞吞噬或降解
  • caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶）
    • 能够被caspase切割的靶蛋白
      • 蛋白激酶
      • 核纤层蛋白
        • 位于细胞核内膜下的一层纤维结构，对内膜具有支撑作用。核纤层蛋白被切割，导致核纤层解体、核被膜浓缩
      • 细胞结构蛋白
      • 与DNA修复相关的酶类
      • caspase激活的DNase抑制蛋白
        • DNase是一种内切核酸酶，被激活后从细胞质转移到细胞核，与核DNA结合并将DNA切割成片段
• 癌细胞
  • 一种突变的体细胞，这种突变体脱离了细胞社会关于增殖和存活的控制，因此可以无限制地增殖产生肿瘤
  • 类群
    • 癌：主要是从组织的外表面和内表面生长的癌
    • 瘤：主要是源于中胚层形成的支持组织中形成的癌
    • 淋巴瘤和白血病：是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞依据大量进入血液中
  • 基本特性
    • 失去生长的接触控制
      • 正常细胞因相互接触而抑制分裂的现象称为密度依赖性生长抑制，在相同条件下培养的恶性细胞对密度依赖性生长抑制失去敏感性，不会在形成单层时候停止生长，而是相互堆积形成多层生长的聚集体
    • 自分泌激活
      • 某些癌细胞能够分泌刺激自身增殖的生长因子促进自身分裂
    • 细胞死亡特性改变
      • 癌细胞丧失程序化死亡机制，导致癌细胞过度增殖
    • 失去了间隙连接
      • 正常细胞通过间隙连接与其周围细胞保持代谢偶联和电偶联，癌细胞的间隙连接减少
    • 染色体异常
      • 正常细胞在生长和分裂时能够维持二倍体的完整性，癌细胞常常出现非整倍性，有染色体的缺失和增加
    • 细胞骨架的变化
      • 正常细胞的细胞质中有高度组织化的细胞骨架网络结构，癌细胞中的细胞骨架少且杂乱无章
    • 细胞表面蛋白减少，细胞黏着性降低
      • 癌细胞失去黏着特性，使得癌细胞具有在体内转移的能力
  • 引发原因
    • 化学因素：主要是各种化学致癌物
    • 物理因素：主要是紫外光等的辐射作用
    • 病毒和遗传：病毒癌基因和细胞癌基因
  • 原癌基因
    • 概念：细胞的正常基因，它们编码的蛋白质在正常细胞中通常参与细胞的生长与增殖的调节
    • 激活机制
      • 原癌基因的编码区发生突变，改变了原有的基因结构，致使编码产物的性质发生变化，使其不再具有正常的活性
      • 原癌基因的调节区发生突变从而改变了结构基因表达方式，有可能大大增加表达量
      • 通过染色体重排，使不在一起的基因序列同原癌基因排列在一起，可能会合成新的蛋白质或融合蛋白，改变原有基因的自然活性