病生 缺血-再灌注损伤

病理生理学 人卫 第9版 第十二章 缺血-再灌注损伤，缺血-再灌注损伤:恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤的现象。

第十二章 缺血-再灌注损伤

• 概念
  • 缺血-再灌注损伤：恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤的现象。
• 第一节 原因及条件
  • 一、常见原因
    • 1.组织器官缺血后恢复血液供应，如休克时微循环的疏通，断肢再植和器官移植等
    • 2.某一血管再通后，如溶栓疗法，冠脉搭桥术以及经皮冠状动脉介入治疗等
    • 3.体循环条件下的心脏手术，肺血栓切除手术，心肺复苏，脑复苏等
  • 二、常见条件
    • ㈠ 缺血时间
    • ㈡ 侧支循环
    • ㈢ 需氧程度
      • 心，脑等需氧量高的器官，易发生缺血-再灌注损伤
    • ㈣ 再灌注条件
      • 再灌注液体压力大小、温度、pH值以及电解质的浓度都与再灌注损伤密切相关
      • 降低再灌注液的速度、压力、温度、pH值及Ca²⁺、Na⁺含量，适当增加灌注液K⁺，Mg²⁺含量，有利于减轻再灌注损伤
• 第二节 发生机制
  • 一、自由基增多
    • ㈠ 自由基概念及分类
      • 1.自由基是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子。
      • 2.氧自由基（OFR）
        • 超氧阴离子（O₂·⁻）
        • 羟自由基（OH·）→最活跃的氧自由基
        • 一氧化氮自由基（NO·）
        • 含氧化合物
          • 过氧化氢（H₂O₂）、单线态氧（¹O₂）、臭氧
        • 活性氧（ROS）
      • 3.其他自由基
        • 脂性自由基
          • 烷自由基（L·）
          • 烷氧自由基（LO·）
          • 烷过氧自由基（LOO₂）
        • 氯自由基（Cl·）、甲基自由基（CH₃·）
    • ㈡ 自由基的生成与清除
      • 1.生成
        • ⑴ 氧化磷酸化过程中单电子还原
        • ⑵ 其他反应中生成
          • ① 酶促反应
          • ② 非酶促反应
      • 2.清除
        • ⑴ 抗氧化物质
        • ⑵ 抗氧化酶
          • 超氧化物歧化酶（SOD）→歧化O·₂⁻生成H₂O₂
          • 过氧化氢酶→清除H₂O₂
          • 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）→清除OH·
    • ㈢ 缺血-再灌注导致自由基增多的机制
      • 1.线粒体损伤
        • 自由基生成增多，清除减少
      • 2.中性粒细胞聚集及激活
        • ①缺血时，生成白三烯（LT）以及补体系统激活产生的C₃片段具有很强的趋化性，使大量中性粒细胞聚集并激活
        • ②呼吸爆发或氧爆发
          • 再灌注期间组织重新获得氧，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基。
          • 由NADPH引起
      • 3.黄嘌呤氧化酶形成增多
        • 黄嘌呤氧化酶（XO）
      • 4.儿茶酚胺自身氧化增加
        • 交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺
    • ㈣ 自由基增多引起机体损伤的机制
      • 1.膜脂质过氧化
        • ⑴ 细胞及细胞器膜结构破坏
        • ⑵ 生物活性物质生成增多
        • ⑶ ATP生成减少
        • ⑷ 间接抑制膜蛋白功能
      • 2.蛋白质功能抑制
      • 3.核酸破坏与DNA断裂
        • 80%为OH·所致
    • 总结
      • 1.缺血-再灌注会使自由基生成增多，特别是氧自由基与活性氧，从而加重细胞损伤
      • 2.氧化应激：由于氧化物质增多而抗氧化防御机制降低之间的不平衡导致的损伤。
  • 二、钙超载
    • 生理情况
      • 1.细胞内Ca²⁺浓度0.1μmol/L，细胞外1.0mmol/L
      • 2.钙超载：各种原因引起细胞Ca²⁺转运机制异常、细胞内Ca²⁺含量增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。
    • ㈠ 缺血-再灌注导致钙超载的机制
      • 1.Na⁺-Ca²⁺交换异常
        • Na⁺-Ca²⁺交换蛋白→交换比例3Na⁺：1Ca²⁺
        • ⑴ 直接激活
          • 缺血时ATP生成减少，导致钠泵活性降低，细胞内Na⁺含量明显升高
          • 再灌注时细胞内高Na⁺直接激活钠泵，同时迅速激活Na⁺/Ca²⁺交换蛋白，导致细胞内Ca²⁺浓度增加，引起细胞损伤
        • ⑵ 间接激活
          • 缺血时，无氧代谢增强使H⁺生成增多，组织间液和细胞内酸中毒，pH降低
          • 再灌注时，形成明显的pH梯度差，激活细胞内H⁺-Na⁺交换蛋白，间接引起细胞内Na⁺增多
          • 再灌注后，由于恢复了能量供应和pH值，从而促进Na⁺-Ca²⁺交换，引起细胞外Ca²⁺大量内流，加重细胞内钙超载
      • 2.蛋白激酶C（PKC）激活
        • 促进H⁺-Na⁺交换
      • 3.生物膜损伤
        • ⑴ 细胞膜损伤
        • ⑵ 线粒体膜损伤
        • ⑶ 内质网膜损伤
    • ㈡ 钙超载引起机体损伤的机制
      • 1.能量代谢障碍
        • ATP生成减少，又损伤线粒体膜而加重细胞能量代谢障碍
      • 2.细胞膜及结构蛋白分解
        • 促使膜磷脂降解，造成细胞膜结构受损
      • 3.加重酸中毒
        • 无氧酵解增强，乳酸增多，细胞酸中毒
        • 细胞内Ca²⁺浓度升高可激活某些ATP酶，释放出大量H⁺，加重细胞内酸中毒
  • 三、炎症反应过度激活
    • ㈠ 缺血-再灌注引起炎症反应过度激活的机制
      • 1.细胞黏附分子生成增多
        • 黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物质的总称
        • 炎症反应引起大量趋化因子释放
      • 2.趋化因子与细胞因子生成增多
        • 组织损伤时，血细胞穿过血管壁迁移到感染或损伤区域，称为细胞渗出
    • ㈡ 炎症反应引起机体损伤的机制
      • 1.微血管损伤
        • ⑴ 微血管血液流变学改变
          • 无复流现象是指恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分的血液灌注的现象。
        • ⑵ 微血管通透性增高
        • ⑶ 微血管口径改变
      • 2.细胞损伤
• 第三节 功能代谢变化
  • 一、心肌缺血-再灌注损伤
    • ㈠ 再灌注性心律失常
      • 心律失常以室性心律失常居多
    • ㈡ 心肌舒缩功能障碍
      • 1.再灌注性心肌顿抑
        • 心肌顿抑是指缺血心肌在恢复血液灌注后，心肌舒缩功能要经过较长的一段时间（数天或数周）后才能恢复，此为可逆性的心肌功能障碍。
      • 2.微血管阻塞
    • ㈢ 心肌结构变化
  • 二、脑缺血-再灌注损伤的变化
    • 1.兴奋性氨基酸毒性作用
      • 谷氨酸和天门冬氨酸
    • 2.自由基、活性氧物质与炎症介质增多
    • 3.钙超载
  • 三、其他器官缺血-再灌注损伤的变化
    • 1.肺缺血-再灌注损伤的变化
    • 2.肝缺血-再灌注损伤的变化
    • 3.肾缺血-再灌注损伤的变化
    • 4.肠缺血-再灌注损伤的变化
• 第四节 防治的病理生理基础
  • 一、尽早恢复血流与控制再灌注条件
  • 二、清除和减少自由基、减轻钙超载
    • 1.自由基清除剂
    • 2.减少自由基生成
  • 三、应用细胞保护剂与抑制剂
  • 四、激活内源性保护机制
    • ㈠ 缺血预适应
    • ㈡ 缺血后适应
    • ㈢ 远程缺血预适应