导图社区 Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030
- 53
- 1
- 0
- 举报
Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030
这是一篇关于Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030的思维导图，包括：ConceptsBrief history、lmmunological functions、lmmunopathology、Tissues and organs of the immune system、lmmune cells、lmmune response等内容。
编辑于2021-10-30 17:25:02- Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030
这是一篇关于Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030的思维导图，包括：ConceptsBrief history、lmmunological functions、lmmunopathology、Tissues and organs of the immune system、lmmune cells、lmmune response等内容。
- 医学细胞生物学
考试党福利来了哦，细胞膜的生物学意义、化学组成、分子结构等知识还没有掌握好？赶紧来看看这份简单的总结吧，能让你清晰的认识这些基础知识哦，再结合课本的知识，就更快更好的复习这一章内容啦。
Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030
社区模板帮助中心，点此进入>>
- Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030
这是一篇关于Medical Immunology Maps powered by CRR before 20211030的思维导图，包括：ConceptsBrief history、lmmunological functions、lmmunopathology、Tissues and organs of the immune system、lmmune cells、lmmune response等内容。
- 医学细胞生物学
考试党福利来了哦，细胞膜的生物学意义、化学组成、分子结构等知识还没有掌握好？赶紧来看看这份简单的总结吧，能让你清晰的认识这些基础知识哦，再结合课本的知识，就更快更好的复习这一章内容啦。
- 相似推荐
- 大纲
Introduction
Concepts
Immunity
Recognition
Elimination
Substances
Immune system
Immune response
Immunology
Brief history
Empirical Immunology
Smallpox virus
Scientific Immunology
Modern Immunology
Clonal selection theory
Immunological functions
Defense
Surveillance
Homeostasis
Immunopathology
Hypersensitivity
Immunodeficiency
Autoimmunity
Tissues and organs of the immune system
Primary (or central) lymphoid organs
Bone Marrow
Thymus
Secondary (or peripheral) lymphoid organs
Spleen
Lymph nodes
Mucosal-associated lymphoid tissue
Lymphocyte homing and recirculation
Lymphocyte homing
Lymphocyte recirculation
Immune cells
Derived from HSC
Myeloid progenitor
Granulocytes
Monocytes
Dendritic cell
Erythrocyte
Megakaryocyte
Lymphoid progenitor
T lymphocyte
B lymphocyte
NK cell
Dendritic cell
Immune response
Innate immune response
Physiological barriers
Phagocytosis
NK cell
Complement and acute phase proteins
Adaptive immune response
Memory
Humoral immunity
Block infections and eliminate extracellular microbes
Cell-mediated immunity
Activate macrophages to kill phagocytosed microbes
Kill infected cells and eliminate reservoirs of infection
Antibody
Concepts
抗体
可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白
B淋巴细胞在抗原刺激下增殖分化成的浆细胞产生
免疫球蛋白-γ球蛋白/丙种球蛋白
范围更大
具有抗体活性/化学结构与抗体相似的所有球蛋白
Molecular Structure
两条相同的重链和轻链
每个多肽链均可折叠成多个球形结构，之间二硫键连接
即结构域
重链
440-500AA
种类
μ
IgM
γ
IgG
α
IgA
δ
IgD
ε
IgE
抗体的“类”
不同抗体差别差在恒定区
轻链
~214AA
种类
κ
λ
抗体的“亚型”
成分
V区
靠近N端的110AA
序列变化大
结合抗原
分区
HVR (高变区)
V区内的部分氨基酸组成、排列顺序和构型更易变化
6个表位区
CDR (互补决定区)
骨架区
变化相对较小
C区
其他部分AA相对恒定
J区
有关转运
连接抗体为二聚体/多聚体
e.g. IgM(5) / IgA(2)
分泌片
黏膜上皮细胞合成/分泌
非共价结合到二聚体上，形成分泌型IgA (SIgA)
抵抗黏膜表面蛋白水解酶消化
Fab段和Fc段
Fab段
"\/"
Fc段
"||"
消化酶
木瓜蛋白酶 papain
1 × Ig = 2× Fab (单价) + 1 × Fc
胃蛋白酶
1 × Ig = 2× F(ab')2 + 1 × pFc' (降解)
可以将抗体转变成抗体素，减少血清的排斥
Diversity
Concepts
特异性以及类型etc.不同，明显差异性
Indication
外源性因素-针对不同抗原表位的特异性抗体
由抗原的多样性决定
内源性因素-针对统一抗原表位的不同类型抗体
由不同的抗体类型决定
Immunogenicity
抗体分子中包含抗原表位
免疫原性-激发机体产生特异性免疫应答
抗体的抗原表位-血清学方法鉴别，称为血清型
同种型, Isotype
同一种属所有正常个体中的抗体
抗原表位主要存在于Ig的C区中
同种异型, Allotype
同一种属中不同个体来源的抗体
抗原表位广泛存在于Ig的C区中
独特型, Idotype
同一个体中不同的抗体
由Ig高变区特有的AA序列和构型所决定
可变区=抗原结合部位=独特型抗原决定簇
调节抗体含量
Functions
V区
中和作用-毒素
阻断作用-病原入侵
识别和特异性结合抗原，发挥免疫效应
C区
激活补体
IgM/IgG-补体经典通路
结合Fc受体
调理作用
Macrophage & Neutrophil
吞噬细胞表面FcγR通过桥联细菌表面IgG促进吞噬
ADCC (抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)
NK Cell
Fab段-结合病毒感染的细胞或者肿瘤细胞表面抗原
Fc段-NK-FcR结合，介导杀伤
I型超敏反应
Mast Cell & Basophil
致敏-IgE-Fc段与MC/BP结合
过敏-再次接触相同抗原
介导抗体穿过屏障
IgG-通过胎盘
IgA-通过呼吸道和消化道黏膜
Characteristics & Functions
IgG
含量高
功能强 (亲和力强)
范围广
“主力军”
IgM
发育早 (胚胎早期)
产生早 (早期诊断)
五聚体、分子量最大
激活补体能力>IgG
天然血型抗体-凝集反应
mIgM (单体膜型IgM) -BCR的主成分
“先锋军”
IgA
血清型
单体
某些IgG和IgM的免疫功能
分泌型
sIgA, 二聚体
分泌片
分泌-肠道、呼吸道、唾液腺、泪腺
存在-胃肠道/支气管分泌液、初乳、唾液、泪液
局部抗感染
“边防军”
IgD
sIgD, 分泌型
含量低
功能未知
mIgD, 膜结合型
BCR的主成分
未成熟 (mIgM) ; 成熟 (主mIgD + mIgM)
受体
IgE
亲细胞抗体
与MC & BP上的高亲和力FcεR结合-I型超敏
过敏
人工制备抗体
多克隆抗体, pAb
敏感性差
针对多个抗原决定簇的多个B细胞克隆发生应答后产生
多种抗体的混合物
单克隆抗体, mAb
特异性高
单一克隆B细胞杂交瘤细胞产生、只识别一种抗原表位
产量低
基因工程抗体
将编码Ab的基因重组到真核或原核表达载体上表达
人源性抗体/完全人源化抗体
双特异性抗体, BSAb
Complement System
Components
Complement Innate Component
Classical Pathway
生物反应顺序：142356789
裂解后大片段为a小片段为b
C1
“六瓣郁金香”
1×C1q
2×C1r
2×C1s
C2
C4
Alternative Pathway
B Factor
D Factor
P Factor (properdin)
MBL Pathway
MBL
MASP
共同末端通路成分
C3
C5-C9
Complement Regulatory Proteins
调节关键酶
控制补体活化强度和范围
Complement Receptor
C1qR, CR1, CR2 et al.
生物学特性
理化性质
糖蛋白
对热不稳定
在血清中含量稳定10%
代谢
多细胞代谢
肝细胞
巨噬细胞
基因表达存在组织特异性
生物合成受多种因素调节
代谢极快，每天代谢一半
补体的激活途径
Classical Pathway
Activator
Ag-Ab Complex
IgG(1-3) Or IgM
Participants
C1-C9
Activation Conditions
C1与IgM或IgG的CH2/3上的补体结合位点结合
Activation Process
1个C1必须同时与2个或以上的Ig的Fc段结合
Recognition
Ag-Ab Activates C1qrs
Activation
C1 Cut C4 → C4a + C4b (Useful)
C1 Cut C2 → C2b + C2a (Combine with C4b)
C3 Converzyme
C4b2a Cut C3 → C3a + C3b (Combine with C4b2a)
C5 Converzyme
C4b2a3b Cut C5 → C5a + C5b
Membrane Attack
C5b Combines C6
C5b6 Combines C7 → C5b67
C5b67 Attaches to the membrane
Recruit C8
C5b678 Recruits n × C9
C5b6789n A.K.A. Membrane Attack Complex, MAC
Cell Death
Molecules
3 Converzyme
3 Anaphylatoxin
C3a
C4a
C5a
Alternative Pathway
Activator
Endotoxin/LPS
酵母多糖、葡聚糖 etc.
Activation Process Over All
Initiation/Recognition
C3 Converzyme
Activation
C5 Converzyme
Attack
Process Detailed
Comparison with Normal Status
MBL Pathway
Activator
病原体表面的糖结构
甘露糖
甘露糖胺
Activation Process
在病原微生物感染急性期，肝细胞合成分泌甘露糖凝集素 (MBL)
MBL结合病原体甘露糖残基并被活化
活化的MBL进一步激活MBL相关丝氨酸蛋白酶 (MASP1和MASP2)
What's MBL
MBL ≡ C1q
MASP1 ≡ C1r
MASP2 ≡ C1s
Total Map
Summary Table
补体激活的调节
按针对途径分
针对经典途径前端反应
针对C1
C1抑制物 (C1INH) (s)
针对C3转化酶和C5转化酶
I因子 (s)
C4结合蛋白 (C4bp) (s)
补体受体1 (CR1) (m)
衰变加速因子 (DAF) (m)
膜辅蛋白 (MCP) (m)
针对旁路途径前端反应
针对C3转化酶和C5转化酶
I因子 (s)
H因子 (s)
CR1 (m)
MCP (m)
DAF (m)
针对C3转化酶
P因子 (s)
针对MAC(共同末端通路)的调节机制
S蛋白 (s)
群集素 (s)
C8bp (s)
MIRL (m)
按分子定位分
可溶性调节蛋白 (s)
膜型调节蛋白 (m)
补体的生物学功能
通过MAC发挥
细胞毒作用
通过补体受体发挥
调理作用
募集吞噬细胞
联合调理作用：Fc受体和补体受体
炎症介质作用
C3a/C4a/C5aR-肥大细胞
清除免疫复合物
C3bR实现免疫黏附
肝脏脾脏清除
病理生理学意义
机体抗感染防御的主要机制
感染早期的固有免疫
参与适应性免疫应答
参与抗原提呈，启动适应性免疫
与血液中其他级联反应系统的相互作用
凝血系统、纤溶系统、凝肽酶系统
Innate Immunity System & Response
Concepts
非特异性免疫
组成
组织屏障
皮肤黏膜屏障
物理屏障
致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织
化学屏障
皮肤和黏膜分泌物中含有多种杀菌/抑菌物质
皮脂腺分泌物：不饱和脂肪酸
汗液：乳酸
胃液：胃酸
多种分泌物：溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白
微生物屏障
正常菌群的拮抗作用
肠道菌群研究-肠道免疫平衡
体内屏障
血脑屏障
软脑膜、脉络丛毛细血管壁、星状胶质细胞
阻挡血液病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室，保护中枢神经系统
血胎屏障
防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内
IgG类抗体可穿越血胎屏障，输送给胎儿
固有免疫细胞
固有免疫分子
Types
All Immune Cells Excepts Red Cell, Platelet, αβT Cell, B2 Cell
Receptors & Ligands
Pattern Recognition Receptors, PRR
进化保守
主要通过识别病原相关分子模式 (PAMPs) 引起快速免疫应答
Types
胞膜型PRR
分泌型PRR
C Reaction Protein, CRP
细菌胞壁磷酰胆碱
胞浆型PRR
内体膜型PRR
Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs
病原体或者其产物所有的某些高度保守的特定分子结构
任何非己物质e.g. cell wall
PRR识别的配体
成分相对单一，易于纳入少数的结构范畴
生存和致病性必需，变化少
与自身成分的分子结构不同
Other Molecules
Complements
C2b
C3a
C5a
C4a
Cytokines
Other Antibacterial Substances
Cells
经典固有免疫细胞 (Classical innate immune cell)
Monocyte-Macrophages
源于粒细胞/巨噬细胞前体细胞
单核-巨噬细胞
单核细胞（血液）, smaller
巨噬细胞（组织器官）
定居
肺
肺泡巨噬细胞
肝
Kupffer细胞
神经
小胶质细胞
骨骼
破骨细胞
胸腺
胸腺巨噬细胞
关节
滑膜A型细胞
被膜下窦巨噬细胞
游走
表面受体/分子
PRR
甘露糖受体、清道夫受体、TLR等
介导吞噬
介导杀伤
介导清除
调理性受体-Fc受体和补体受体
调理抗体Fc段
补体介导的调理吞噬作用
趋化因子/细胞因子受体
响应趋化/细胞因子的募集和增殖信号
抗原提呈共刺激分子
CD80/86, CD40等
共刺激分子为T细胞活化提供第二信号
MHC-I/II提供第一信号
功能
吞噬杀伤病原体
摄取-杀伤（氧依赖/非依赖）-消化清除-排出和提呈
杀伤胞内寄生菌或肿瘤
静息状态
低水平表达MHC-II
活化状态
抗原呈递细胞
吞噬功能加强，MHC-II上调，抗原提呈
亢奋状态
停止增至，体积变大，吞噬效率变高
分泌TNF，溶酶体数量增加，ROS增加
参与炎症反应
感染局部炎症→巨噬细胞
趋化因子CCL3/CCL4
活化细胞因子IFNγ/GM-CSF
巨噬细胞→进一步促进免疫反应
TNF-α/IL-1、6、8、12/单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1)
抗原提呈
Mφ/DC/BC: 专职APC
免疫调节
诱导Th1细胞分化
诱导NK细胞分化
M1/M2之间的相互拮抗/平衡
Dendritic Cell, DC
分类
浆细胞样树突状细胞 (pDC)
IFN-1
抗原呈递功能
调节性树突状细胞 (DCreg)
低表达MHC，弱提呈抗原
抑制性细胞因子负向调控免疫
经典树突状细胞 (cDC)
抗原提呈功能最强
占DC大多数
滤泡树突状细胞 (FDC)
无抗原提呈功能
富集抗原肽，刺激GC(生发中心)B细胞增殖
随着成熟，抗原提呈能力变强，抗原摄取加工能力变弱
Mast Cells
来源-肥大细胞前体细胞
分布-皮肤、呼吸道、胃肠黏膜下结缔组织、血管壁周围组织
表达-PRR、C3a/C5a受体、高亲和力IgE Fc受体
活化-活化后脱颗粒，释放炎症介质和促炎细胞因子
Granulocyte
Neutrophil
白细胞的60-70%，产速高，存活短
强趋化作用和吞噬作用
初级颗粒
次级颗粒
Eosinophil
5-6%
嗜酸性粒细胞趋化素受体
主要趋化到寄生虫感染或过敏性炎症反应局部
脱颗粒释放各种蛋白酶，杀伤寄生虫
分泌白三烯、PAF及趋化因子，参与局部炎症和过敏反应
Basophil
0.2%
表达CCR3等趋化因子受体
趋化至炎症、过敏局部
高亲和力的IgE Fc受体I (FcεRI)，与IgE结合而致敏
合成分泌前列腺素D2、LTs、PAF等炎症介质，参与过敏反应
Derived From Common Myeloid Progenitor (骨髓共同髓样前体)
固有淋巴样细胞 (Innate lymphoid cells)
Natural Killer Cell, NK
“T细胞作无罪推定，NK细胞作有罪推定”
分布-外周血和脾脏
表达-无特异性抗原识别受体
表面标志-TCR-, mlg-, CD56+, CD16+
杀伤-无需抗原预先致敏，直接杀伤肿瘤和病毒感染细胞
可介导ADCC
作用-抗感染、抗肿瘤、免疫调节
发育
[Classical] [Bone Marrow] HSC→NKP→Immature NK Cell→mature NK Cell
杀伤活性调控
受体
杀伤活化受体-结合靶细胞表面配体后激活杀伤
杀伤抑制受体-结合后抑制杀伤
生理情况
活化性与抑制性受体同时与靶细胞表面配体MHC-I结合
抑制信号主导→不杀伤
感染/肿瘤情况下
MHC-I分子缺失或者下调，非MHC-I分子异常表达或上调
抑制信号缺失，活化信号占主导→杀伤靶细胞
功能
响应多种趋化因子和活化细胞因子的募集和激活
表达Fc受体，响应ADCC效应
对靶细胞进行致死打击
穿孔素/颗粒酶的细胞毒性杀伤
死亡受体诱导的凋亡
Fas & FasL
分泌CCL3/CCL4/GM-CSF招募单核/巨噬细胞
Innate Lymphoid Cells, ILCs
种类
ILC1
ILC2
ILC3
特征-不表达特异性/泛特异性抗原受体，活化不依赖抗体识别
Innate-like lymphocytes, ILLs
NKT Cell
表面-TCR, NK细胞受体
识别CD1提呈的磷脂和糖脂类抗原
功能
免疫调节-分泌IL-4, IFN-γ, IL-13等细胞因子
细胞毒作用-类似于NK，可能参与自身组织的破坏、自身组织免疫性疾病的发展
γδT Cell
特征-TCR由γ链和δ链组成
分布-黏膜、上皮、外周血
识别
受体多样性少，应答较局限
以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原
识别CD1呈递的非多肽抗原
功能-参与体表皮肤黏膜的免疫防御
B1 Cell
表面特征-CD5+的B细胞
产生-[胎儿]胎肝，[成年]骨髓
特点
不发生体细胞突变
无亲和力成熟，仅产生低亲和力抗体（特异性↓）
不产生记忆细胞
功能
产生天然IgM
介导粘膜免疫
参与对TI型抗原的应答
Derived From Common Lymphoid Progenitor (骨髓共同淋巴样前体)
作用时相和作用特点
时相-阶段
即刻固有免疫应答
时间-0~4小时
事件
皮肤黏膜的屏障
补体旁路通路的激活
中性粒细胞招募并且吞噬杀伤
角质细胞释放抗菌肽
开始招募巨噬细胞
早期诱导固有免疫应答
时间-4~96小时
事件
巨噬细胞和肥大细胞募集、活化，扩大机体固有免疫应答和炎症反应
血管通透性增加
NK细胞活化杀伤
肝脏急性期蛋白合成
[补体] MBL通路
固有淋巴细胞NKT/γδT/B1发挥作用
适应性免疫应答
时间-96小时后
事件
活化的巨噬细胞和树突状细胞启动抗原提呈
启动适应性免疫应答
固有免疫与适应性免疫应答的特征比较
关系
启动适应性免疫应答
APC/靶细胞提呈抗原提供T细胞活化第一信号
APC/靶细胞提供T细胞活化第二信号
调节适应性免疫应答的类型和强度
巨噬细胞诱导Th1分化，产生细胞免疫
NKT诱导Th2，产生体液免疫
协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应
体液免疫-抗体在固有免疫细胞/分子的参与下清除病原体
细胞免疫-Th细胞通过产生各类细胞因子激活固有免疫细胞
协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位
Antibody
Concepts
抗体
可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白
B淋巴细胞在抗原刺激下增殖分化成的浆细胞产生
免疫球蛋白-γ球蛋白/丙种球蛋白
范围更大
具有抗体活性/化学结构与抗体相似的所有球蛋白
Molecular Structure
两条相同的重链和轻链
每个多肽链均可折叠成多个球形结构，之间二硫键连接
即结构域
重链
440-500AA
种类
μ
IgM
γ
IgG
α
IgA
δ
IgD
ε
IgE
抗体的“类”
不同抗体差别差在恒定区
轻链
~214AA
种类
κ
λ
抗体的“亚型”
成分
V区
靠近N端的110AA
序列变化大
结合抗原
分区
HVR (高变区)
V区内的部分氨基酸组成、排列顺序和构型更易变化
6个表位区
CDR (互补决定区)
骨架区
变化相对较小
C区
其他部分AA相对恒定
J区
有关转运
连接抗体为二聚体/多聚体
e.g. IgM(5) / IgA(2)
分泌片
黏膜上皮细胞合成/分泌
非共价结合到二聚体上，形成分泌型IgA (SIgA)
抵抗黏膜表面蛋白水解酶消化
Fab段和Fc段
Fab段
"\/"
Fc段
"||"
消化酶
木瓜蛋白酶 papain
1 × Ig = 2× Fab (单价) + 1 × Fc
胃蛋白酶
1 × Ig = 2× F(ab')2 + 1 × pFc' (降解)
可以将抗体转变成抗体素，减少血清的排斥
Diversity
Concepts
特异性以及类型etc.不同，明显差异性
Indication
外源性因素-针对不同抗原表位的特异性抗体
由抗原的多样性决定
内源性因素-针对统一抗原表位的不同类型抗体
由不同的抗体类型决定
Immunogenicity
抗体分子中包含抗原表位
免疫原性-激发机体产生特异性免疫应答
抗体的抗原表位-血清学方法鉴别，称为血清型
同种型, Isotype
同一种属所有正常个体中的抗体
抗原表位主要存在于Ig的C区中
同种异型, Allotype
同一种属中不同个体来源的抗体
抗原表位广泛存在于Ig的C区中
独特型, Idotype
同一个体中不同的抗体
由Ig高变区特有的AA序列和构型所决定
可变区=抗原结合部位=独特型抗原决定簇
调节抗体含量
Functions
V区
中和作用-毒素
阻断作用-病原入侵
识别和特异性结合抗原，发挥免疫效应
C区
激活补体
IgM/IgG-补体经典通路
结合Fc受体
调理作用
Macrophage & Neutrophil
吞噬细胞表面FcγR通过桥联细菌表面IgG促进吞噬
ADCC (抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)
NK Cell
Fab段-结合病毒感染的细胞或者肿瘤细胞表面抗原
Fc段-NK-FcR结合，介导杀伤
I型超敏反应
Mast Cell & Basophil
致敏-IgE-Fc段与MC/BP结合
过敏-再次接触相同抗原
介导抗体穿过屏障
IgG-通过胎盘
IgA-通过呼吸道和消化道黏膜
Characteristics & Functions
IgG
含量高
功能强 (亲和力强)
范围广
“主力军”
IgM
发育早 (胚胎早期)
产生早 (早期诊断)
五聚体、分子量最大
激活补体能力>IgG
天然血型抗体-凝集反应
mIgM (单体膜型IgM) -BCR的主成分
“先锋军”
IgA
血清型
单体
某些IgG和IgM的免疫功能
分泌型
sIgA, 二聚体
分泌片
分泌-肠道、呼吸道、唾液腺、泪腺
存在-胃肠道/支气管分泌液、初乳、唾液、泪液
局部抗感染
“边防军”
IgD
sIgD, 分泌型
含量低
功能未知
mIgD, 膜结合型
BCR的主成分
未成熟 (mIgM) ; 成熟 (主mIgD + mIgM)
受体
IgE
亲细胞抗体
与MC & BP上的高亲和力FcεR结合-I型超敏
过敏
人工制备抗体
多克隆抗体, pAb
敏感性差
针对多个抗原决定簇的多个B细胞克隆发生应答后产生
多种抗体的混合物
单克隆抗体, mAb
特异性高
单一克隆B细胞杂交瘤细胞产生、只识别一种抗原表位
产量低
基因工程抗体
将编码Ab的基因重组到真核或原核表达载体上表达
人源性抗体/完全人源化抗体
双特异性抗体, BSAb
Antigen, Ag
Defination
所有能激活和诱导免疫应答的物质
通常是蛋白质、核酸和多糖
特性
免疫原性
“能惊动警察”
能被TCR/BCR识别结合
产生效应性细胞和效应性产物
免疫反应性
“能被抓住”
抗原能与效应细胞或产物结合
进而发挥适应性免疫应答效应
抗原特异性
免疫原性特异性
某一抗原分子只能诱导相应免疫细胞发生免疫应答
抗原性特异性
某一抗体或者活化的淋巴细胞只与特定的抗原分子特异性结合
抗原分类
完全抗原
具有免疫原性和抗原性特征
不完全抗原/半抗原
只有免疫反应性、没有免疫原性
与大分子蛋白载体交联/结合，也可能被识别结合
抗原表位/抗原决定簇
决定抗原特异性的特殊化学基团，结构基础
半抗原相当于一个独立的抗原表位
一个抗原分子含有多个表位
分类
按刺激细胞活化的能力
T细胞表位
TCR识别
必须经过降解加工处理后才能被T细胞识别
线性决定簇
MHC必需
任何位置
B细胞表位
BCR识别或抗体识别结合
直接结合
构象决定簇/线性决定簇
抗体分子表面
半抗原-载体效应
半抗原 + 蛋白质 → 完全抗原
例-青霉素过敏
共同抗原
有共同抗原决定簇的抗原
交叉反应
由共同抗原决定簇刺激机体产生的抗体，可以和多种抗原结合发生反应
影响抗原免疫原性的因素
抗原分子的理化和结构性质
异物性
异己物质
胚胎时期未曾接触过的物质
异种物质
同种异体物质
自身物质
“交感性眼炎”
自体物质
胚胎时期机体免疫系统接触过的物质
化学属性
蛋白质>多糖/脂多糖>核酸/组蛋白
分子量
分子量越大免疫原性越强，抗原表位多、不容易破坏
分子结构
分子结构越复杂免疫原性越强
分子构象
不同化学基团对抗原表位免疫反应性不同
易接近性
抗原表位的空间位置
物理状态
聚合蛋白>颗粒蛋白>可溶性蛋白
宿主的特征
遗传因素
MHC多态性
年龄/性别/健康状态
抗原进入机体的方式
剂量
适中-免疫应答
过高或过低-免疫耐受
进入途径
皮内/皮下>肌肉>腹腔>口服
频率
适当间隔-免疫应答
频繁接触-免疫耐受
免疫佐剂
抗原的种类
根据诱生抗体是否需要Th细胞
胸腺依赖性抗原，TD-Ag
非胸腺依赖性抗原，TI-Ag
比较
根据抗原与机体的亲缘关系分类
异嗜性抗原
不同种属动物/植物/微生物表面所存在的共同抗原
易发自身免疫病
异种抗原
来自于另一物种的抗原性物质
同种异型抗原
来自同一物种不同个体的抗原性物质
自身抗原
隐蔽抗原
在手术/外伤等因素下某些隐蔽的自身成分释放
修饰改变的自身抗原
辐射、化学损伤、感染、药物
独特型抗原
抗体/TCR/BCR内的互补决定区(CDR)作为抗原表位诱导特异性抗体
“抗体的抗体”
根据抗原呈递细胞内抗原的来源分
内源性抗原
在细胞内合成的抗原
肿瘤抗原细胞等
病毒抗原等
“都是自己的细胞合成的”
外源性抗原
在细胞基质外摄入的蛋白质抗原
细菌抗原
真菌抗原
寄生虫抗原等
来自自主复制外源细胞
其他分类
生产方式-天然抗原、人工抗原
物理性状-颗粒抗原、可溶性抗原
化学性质-蛋白质抗原、多糖抗原、核酸抗原
疾病相关-移植抗原、肿瘤抗原、自身抗原
是否能够引起过敏-变应原/过敏原
能否诱发免疫耐受-耐受原
非特异性免疫刺激剂
超抗原
由细菌外毒素和逆转录病毒蛋白构成的抗原性物质
特点
无严格抗原特异性
不受MHC的限制
“像胶水一样把TCR和MHC抗原复合体粘合在一起”
只需极低的浓度就能激活多克隆T细胞
佐剂
自身无免疫原性，且不能引起免疫应答反应
非特异性改变或者增强机体对抗原的免疫应答
先于抗原或与抗原混合同时注入动物体内
作用机制
缓释-改变抗原物理性质，延长抗原潴留时间
刺激抗原呈递细胞
刺激淋巴细胞增殖分化
丝裂原
有丝分裂原-可致细胞有丝分裂
非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂
Cytokines
Introduction
small soluble proteins
mediate immune and inflammatory reactions
responsible for communications
binding to a target cell
needs to be present there
needs to have a receptor on its surface
Basic types
According to their source
Monokine
Lymphokine
According to their function
Colony stimulating factor
Interleukin
Interferon
Tumor necrosis factor
Growth factor
Chemokine
General properties
Small proteins
Extremely potent
Transient production and tightly regulated
Manner of action
Autocrine
Paracrine
Endocrine
Small range
Characteristics
多效性，Pleiotropy
重叠性，Redundancy
协同性，Synergy
拮抗性，Antagonism
网络性
Categories
白细胞介素，Interleukin (IL)
IL-2
T Cell-T Cell
促进T细胞增殖分化
激活细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞
IL-4
T Cell-B/T Cell
B细胞生长因子
促进抗体类型由IgG1 转化为IgE
IL-6
T/B/Mφ-B Cell/Liver Cell
促进B细胞分化
促进肝合成急性期蛋白
IL-7
骨髓基质细胞-前B细胞、T细胞
促进B细胞和T细胞增殖
IL-10
T Cell- Th1细胞
抑制多种CK合成
集落刺激因子，Colony stimulating factor (CSF)
刺激HSC分化增殖，形成某一谱系细胞集落
粒细胞CSF，G-CSF
巨噬细胞CSF，M-CSF
粒细胞和巨噬细胞CSF，GM-CSF
红细胞生成素，EPO
血小板生成素，TPO
干扰素，Interferon (IFN)
干扰病毒复制
IFN-α
pDC/Lymphocytes/Mφ
IFN-β
Fibroblast
I型干扰素
抗病毒
被感染的细胞释放IFN
接受IFN的细胞进入抗病毒状态
IFN-γ
活化的T细胞/NK Cell
II型干扰素
激活Mφ/促抗原提呈/诱导T细胞分化
“几乎所有免疫细胞”
肿瘤坏死因子，Tumor necrosis factor (TNF)
广泛的生物学活性
诱导细胞凋亡
TNF-α
ΤΝF-β
Fas/FasL
生长因子，Growth factor (GF)
介导不同类型细胞生长和分化
血管内皮细胞生长因子，VEGF
促血管生长因子
癌症治疗药物研究
趋化因子，Chemokine
对不同靶细胞具有趋化效应
Biological function
调控免疫细胞发育分化和功能
调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育分化
集落刺激因子- HSC，骨髓
调控在外周免疫器官的发育分化
IFNγ-免疫细胞增殖分化
多细胞因子调节B细胞抗体类型转换
调控机体的免疫应答
抗感染免疫
抗菌感染-IL1/IL6/IL8/TNFα，etc
抗病毒感染-IFNα/β为主
抗肿瘤免疫-TNFα
诱导细胞凋亡-Fas/FasL
Cytokines receptors
I类细胞因子受体家族
大部分白细胞介素
集落刺激因子
II类细胞因子受体家族
干扰素
其他的白细胞介素
TNF受体家族
肿瘤坏死因子
介导细胞死亡信号
免疫球蛋白超家族受体
IL-17受体家族
Clinical application
与疾病发生
细胞因子风暴/高细胞因子血症
感染后多细胞因子大量增生
急性呼吸窘迫综合征/多器官衰竭
致热和炎症病理损伤
IL1/TNFα/IL6-引起发热
TNFα/IL1刺激细胞释放炎症介质
肿瘤的发生与免疫逃逸
IL6刺激骨髓瘤细胞增殖
TGFβ/IL-10抑制机体免疫功能，助肿瘤逃逸
免疫系统相关疾病
超敏反应-IL4
自身免疫病-TNFα-强直性脊柱炎/类风关/银屑病
免疫缺陷病-IL2R突变-X-SCID
器官移植排斥反应
代谢病
细胞因子参与糖尿病
药物研发
重组细胞因子药物
细胞因子拮抗药物
MHC & its encoding Molecules
Concepts
组织相容性
移植过程中供者与受者相互接纳的程度
组织相容性抗原
引起移植排斥反应的同种异型抗原
主要组织相容性抗原
引起强排斥反应
主要组织相容性（基因）复合体
一组紧密连锁的、编码MH抗原的基因复合体
控制同种移植排斥反应、免疫应答、免疫调节etc.
HLA, 人类白细胞抗原
人的MHC
6p21.31
Structure
Types
MHC-I
经典MHC-I
高度多态性-参与抗原提呈
非经典MHC-I
MHC-II
经典MHC-II
高度多态性- 参与抗原提呈
非经典MHC-II
MHC-III
HLA I
集中在远离着丝粒一端
经典HLA-I类基因- B/C/A
仅编码异二聚体中的重链
轻链称为β2m微球蛋白-15号染色体上的基因
HLA II
在靠近着丝粒一侧
经典HLA-II类基因-DP/DQ/DR亚区
A/B两种功能基因座位
分别编码HLA-II分子α链和β链
免疫功能相关基因
血清/补体成分编码
抗原加工相关基因
非经典MHC-I基因
炎症相关基因
Genetics
多态性和多基因性
多基因性
MHC由一组位置相邻的基因座位组成
各自的产物具有相同或相似的功能
多态性
群体概念
一个基因座位上存在多等位基因
HLA多样性
多基因性
HLA由一组位置相邻的基因座位组成
HLA-I/II等位基因产物的表达-共显性
“6 ✖️ 2 =12”
多态性
对不同抗原入侵的反应性和易感性不同
单体型和连锁不平衡
单体型
某些单体型更容易出现
连锁不平衡
分属两个及以上的等位基因
同时出现在一条染色体的几率高于随机出现
MHC基因突变和自然选择的结果
适者生存
对器官移植和亲子鉴定有意义
Proteins
HLA-I
分布
所有有核细胞的表面（含血小板和网织红细胞）
结构
α链
高度多态性
凹槽状肽结合区
两端封闭，8-10AA
与抗原结合
β2-微球蛋白
维持I类分子天然构型稳定性及分子表达
功能
识别和递呈内源性抗原肽
与CD8分子结合
对CTL识别起限制作用
I类分子→ All →内→ CD8
HLA-II
分布
仅表达于部分细胞表面
专职性抗原递呈细胞（B，Mφ，DC）
结构
α β两链非共价结合
肽结合区-α1/β1, II类分子的抗原结合部位
两端开放，13-17AA
14AA
功能
识别和递呈外源性抗原肽
与CD4分子结合
对Th细胞识别起限制作用
II类分子→ APC→外→CD4
锚定位
HLA的抗原后合槽与抗原肽互补结合
有两个或以上的关键结合部位
HLA分子的功能
作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
决定了 T细胞识别抗原的MHC限制性
一种MHC识别一群带有特定共同基序的肽段
T细胞只能识别MHC递呈的抗原肽
参与T细胞在胸腺中的选择和分化
决定疾病易感性的个体差异
参与构成种族基因结构的异质性
调节固有免疫应答
III类基因编码的补体成分
非经典I类基因调节NK细胞杀伤活性
炎症相关基因参与固有免疫调控
经典的MHC-I/II亦参与
Medical Meaning
HLA与器官移植
移植配型- HLA配型
力求相容
不同器官HLA配型要求不同
疾病
I类分子
肿瘤免疫逃逸
肿瘤表面I类抗原少，Tc无法识别
II类分子
器官特异性自身免疫病
不表达II类分子的细胞，一旦表达则会被Th识别
法医鉴定
人类学
白细胞分化抗原和粘附分子
人白细胞分化抗原，HLDA
造血干细胞在分化成熟为不同细胞/不同阶段中出现或消失的表面标记分子
分化群，CD
单抗鉴定中，不同单抗识别的同一分化抗原
标准统一的命名方法
功能
受体
特异性抗原受体BCR/TCR及共受体
模式识别受体
细胞因子受体
补体受体
NK细胞受体
Fc受体
粘附分子
共刺激/抑制分子
归巢受体和血管地址素
临床应用
相互作用
疾病预防和治疗
相互作用
粘附分子
介导细胞与细胞/外基质相接触/结合
受体-配体结合作用
附着、移动、发育、分化、识别、活化、信号转导
分类
免疫球蛋白超家族，IgSF
所有和免疫球蛋白结构相似的蛋白，V区/C区
大/多/广
淋巴细胞抗原识别/免疫细胞相互作用/细胞信号
例子
MHC
BCR
TCR
整合素家族
细胞-外基质
α/β异二聚体
共同组成配体结合位点
选择素家族
与特异性糖基识别结合
白细胞与血管内皮细胞结合粘着，CD62
基本结构
C型凝集素（CL）结构域
结合配体
表皮生长因子（EGF）样结构域
补体调控蛋白（CCP）结构域
分类
P-选择素
血小板/巨核细胞/活化内皮细胞
L-选择素
白细胞
E-选择素
活化内皮细胞
钙粘蛋白家族
钙离子依赖、同型亲和粘附分子
“受体配体都是自己”
胚胎-参与细胞识别/迁移/组织分化
成体-组织器官构成
分子结构
单链跨膜蛋白
胞膜外区-结合钙离子
组成
经典钙粘蛋白
E-钙粘蛋白-上皮
N-钙粘蛋白-神经
P-钙粘蛋白-胎盘
原钙粘蛋白
功能
参与免疫细胞之间的相互作用和活化
参与炎症过程中白细胞和血管内皮细胞粘附
参与淋巴细胞归巢
参与发育、分化、附着、移动
参与疾病发生
抗原的加工与提呈
生物学意义
T细胞只能通过TCR识别pMHC
过程
抗原加工
抗原识别
抗原的分类
内源性抗原
外源性抗原
内源性抗原呈递
加工
泛素化讲解为多肽
转运
抗原加工相关转运体TAP至内质网
荷肽
钙联蛋白、钙网蛋白协助完成pMHC-I
呈递
至高尔基体，胞吐于表面，供CD8+TC识别
外源性抗原呈递
摄取
摄入Ag，形成内体
加工
溶酶体融合，降解
转运
MHC-II在ER合成，在li链协助下进入内体
Ii链
Ia分子相关的不变链
协助折叠装配
阻止与其他抗原肽结合
引导II类分子进入内体
CLIP
II类分子相关的不变链多肽
与所有MHC-II分子抗原结合槽结合
“盖子”
防止非特异性抗原结合
荷肽
在HLA-DM协助下完成pMHC-II组装
非经典II类分子
过程
Ii链引导下II类分子进入内体MIIC
Ii链降解，II类分子肽结合槽中保留CLIP
HLA-DM催化，CLIP与肽结合槽解离
HLA-DM编选，高亲和力肽与II类分子结合
递呈
胞吐于表面，供CD4+TC识别
非经典提呈途径-交叉递呈
外源性抗原的MHC-I递呈
溢出内体的外源性抗原
内源性抗原的MHC-II递呈
进入内体的内源性抗原
脂类抗原的提呈途径
CD1 & others
抗原递呈细胞
能加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给TC
分类
广义
MHC-I/II
狭义
MHC-II
专职APC
持续表达MHC-II
非专职APC
特定情形下诱导表达MHC-II
DC
发育分类
cDC
抗原提呈最强
占大多数
接触抗原的过程就是cDC成熟的过程
未成熟DC-迁移期DC-成熟DC
“吃葡萄不吐葡萄皮，不吃葡萄就吐葡萄皮”
pDC
IFN-I，抗病毒
有抗原提呈
fDC
无抗原提呈
富集抗原肽，刺激GC中BC增殖
DCreg
低表达MHC，提呈能力较弱
分泌抑制性细胞因子负向调控免疫
分布分类
淋巴组织中的DC
滤泡DC-淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内
并指状DC-淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织
胸腺DC-胸腺皮质和髓质交界处
非淋巴样组织中的DC
朗格汉斯细胞-表皮和胃肠上皮
间质细胞-内脏实质器官间质毛细管附近
迁移期DC
体液中
分布于全身淋巴管
功能
识别和摄取抗原，参与固有免疫
可溶性抗原-受体介导的内吞作用
液相抗原-胞饮作用
大颗粒/微生物-吞噬作用
加工和提呈抗原，启动适应性免疫
pMHC-第一信号
共刺激分子-第二信号
细胞因子-TC分化增殖
初始TC的活化需要更强的信号刺激-只由DC提供
DC是初始TC活化的唯一启动者
免疫调节
胸腺阴性选择
TC激活的协同刺激信号
分泌大量CK调节免疫应答
维持免疫耐受状态
胸腺DC参与TC阴性选择
外周DCreg参与外周免疫耐受诱导
Mφ
包括
骨髓-前单核细胞
血液-单核细胞
组织器官-巨噬细胞
功能
吞噬杀伤
抗原提呈
免疫调节
细胞特征
由血液中单核细胞分化而来
强大的吞噬
不能活化初始TC
大量表面分子，生物学功能
BC
通过两种方式摄取抗原
受体介导的内吞作用
胞饮作用
BCR高效摄取抗原-浓集抗原
活化Th细胞同时受到Th辅助活化-T-B交互
T cell & Cell-mediated immunity
Concepts
Derived from 骨髓淋巴样干细胞
胸腺中成熟
高度特异性-若干个亚群
介导
细胞介导的适应性免疫
TD-Ag抗原诱导的体液免疫
分化发育
胸腺中
DN-双阴性
DP-双阳性
SP-单阳性
指CD4 & CD8分子
DN - DP
TCR编码产生
TCR双链的组合
α + β = αβΤ
γ + δ = γδΤ
TCR经历胚系基因的VDJ重排
TCR β/δ链 = BCR H链 - VDJ重排
TCR α/γ链 = BCR L链 - VJ重排
多样性高于BCR
阴性选择
DP - SP
保证CD4/8与MHC-I/II吻合
SP - mature T
保证TCR不结合自身细胞
如能识别自身抗原- MHC复合物即凋亡
自身免疫耐受性
自身抗原
普遍存在
组织特异性抗原TSA
AIRE-介导TSA在mTEC异位表达
外周免疫器官
Naive T Cell
淋巴归巢-循环T细胞-抗原呈递-效应T细胞-杀伤
记忆细胞休眠
表面分子
TCR- CD3复合物
T细胞特征性表面标志-特异性识别Ag和转导信号
结构-两条肽链
与CD3形成复合物
功能
特异性识别pMHC
CD3
稳定TCR结构
传递T细胞信号
CD4/CD8
成熟TC只有一个
加强TC与APC或者靶细胞的相互作用
共刺激分子
TC活化第一信号（唯一）
TCR/CD3 - pMHC
TC活化第二信号（不唯一）
共刺激信号-APC/靶细胞表面的相应受体互作
基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应
包括
PD1
CD28
丝裂原受体
非特异性直接诱导静息T细胞活化或增殖
刀豆素A，ConA
植物血凝素，PHA
细胞因子受体
Fc受体和补体受体
TC分类和功能
根据活化的阶段
Naive T Cell
未受过抗原刺激的成熟T细胞
Effector T Cell
存活期短，不参与淋巴细胞再循环
向炎症组织迁移，发挥免疫功能
Memory T Cell
介导再次免疫应答
相同抗原刺激可迅速活化-记忆和效应T
存活期长
根据TCR分类
αβΤ
95%以上
根据CD4/8
CD4+TC
CD3+CD4+CD8-
识别MHC-II/外源性抗原肽
主要-辅助性T细胞
Th
CD8+TC
CD3+CD4-CD8+
识别MHC-I/内源性抗原肽
主要-细胞毒性T细胞
Tc
γδΤ
主要-粘膜组织
TCR缺乏多样性
无MHC限制性，由CD1分子呈递抗原
大多DN，少数CD8 SP
抗感染、抗肿瘤
根据功能特性分
Th
未激活的初始CD4+T细胞-Th0
Th0受各种抗原和细胞因子调控，向各种方向分化
Th1-增强细胞免疫
分泌因子- IFNγ/IL-2/TNF-α
功能
细胞免疫效应-促进Tc增殖分化成熟
促进ΜΦ吞噬
加强NK细胞杀伤能力
引起迟发型超敏反应
抑制Th2分化
Th2-增强体液免疫
分泌因子-IL4/5/6/10/13
功能
体液免疫效应- B细胞增殖分化成熟
抑制Th1分化
动态平衡
长期失衡
肿瘤
自身免疫病
Th9
分泌因子-IL9/10
功能
增强过敏反应
增强抗寄生虫感染
Th17-增强固有免疫
分泌因子-IL17/13/21/22/26/TNFα
功能
激活中性粒细胞
参与固有免疫反应
参与某些炎症反应
Th22
分泌因子-IL22/13/TNFα
功能
上皮细胞生功能
炎性皮肤疾病中发挥作用
Tfh-滤泡辅助T细胞-次级淋巴滤泡/生发中心
分泌因子-IL6/10/21
功能
参与次级淋巴滤泡的生成
辅助B细胞分化为浆细胞、生成抗体、Ig类别转换
与Th2区别-仅在滤泡局部发挥作用
Tc/CTL
特异性识别内源性pMHC-I复合物-杀伤靶细胞
杀伤机制
直接杀伤靶细胞-穿孔素/颗粒酶/颗粒溶素
表达肿瘤坏死因子，诱导靶细胞凋亡
Fas/FasL
Treg
CD4+/CD8+
免疫负调节，引起免疫耐受
分类
CD4 Treg
标志-CD3+CD4+CD25+Foxp3+
功能-分泌IL10和TGFβ抑制自身反应性T细胞
分群
nTreg
自然-直接由胸腺细胞分化
iTreg
诱导-来自于Th0
CD8 Treg
抑制性细胞因子
直接杀伤过度活化的靶细胞
T细胞介导的适应性免疫应答
基本过程
识别阶段
活化/增殖/分化阶段
效应阶段
T细胞对抗原的识别
非特异性识别阶段
利用表面的粘附分子LFA-1/CD2
与APC表面相应配体ICAM-1/LFA-3结合
促进和增强TCR特异性识别和结合抗原肽的能力
可逆而短暂
特异性识别阶段
TCR识别pMHC
粘附分子结合增强-稳定并延长结合时间
T细胞与APC形成免疫突触
把受体集中在一起
T细胞活化阶段
第一信号
αβTCR识别pMHC
TCR识别的MHC限制性
TCR识别抗原肽和MHC分子
CDR1和CDR2-识别MHC多态性位点
CDR3-识别抗原肽
一个T细胞仅识别由同一个APC提呈的pMHC
抗原肽 和 MHC分子
CD3分子传递信号
CD4-MHCI
CD8-MHCII
第二信号
正向共刺激信号
CD28-最重要的共刺激信号
负向共抑制信号
CTLA-4-最重要的共抑制信号
细胞因子信号
依赖多种细胞因子进一步增殖分化
CD4+T细胞的分化
不同细胞因子-激活不同转录因子
CD8+T细胞的分化
Th依赖性
靶细胞低表达或不表达共刺激分子
APC摄取抗原后同时提呈给Tc及Th
并提供第二信号- APC上的共刺激分子
由Th细胞提供细胞因子IL-2
Th非依赖性
DC细胞本身被病毒感染
DC直接高表达共刺激分子
CTL自身产生细胞因子IL-2
T细胞的免疫效应
Th细胞的免疫效应
Th1细胞效应
对巨噬细胞
提供巨噬细胞活化信号
活化的MΦ为Th1提供共刺激信号和细胞因子信号
Th1产生IL3和GMCSF诱导HSC分化为单核细胞
Th1-TNFα/MCP-1等-募集单核和淋C至炎症局部
对淋巴细胞
产生IL-2/IFN-γ等-放大免疫效应
对中性粒细胞
Th1产生TNFα活化中性粒细胞
Th2细胞效应
协助体液免疫效应
Th2直接接触- B细胞活化第二信号
产生IL4/5/10/12等-促B细胞/浆细胞分化-抗体
参与超敏反应性炎症
分泌IL5-激活肥大细胞/嗜酸/碱粒细胞
参与超敏/抗寄生虫感染
Th9细胞效应
生理功能
IL9激活肥大细胞-抗寄生虫感染
IL9募集DC和Tc-抑制部分肿瘤生长-黑色素瘤
病理功能
IL9诱导IL13和嗜酸粒细胞趋化因子-过敏性哮喘
IL9趋化Th17-自身免疫病
多发性硬化
Th17细胞效应
IL-17
刺激局部细胞产生趋化因子-募集中性粒/单核
刺激局部组织细胞分泌防御素等抗菌肽
IL-22
刺激局部组织细胞分泌抗菌肽
提高上皮组织的免疫屏障功能-免疫屏障修复
IL-21
自分泌方式刺激/放大Th17功能
刺激Tc和NK增殖分化和发挥效应
参与B细胞免疫应答
Th22细胞效应
抗感染免疫
调节固有免疫-诱导抗菌蛋白产生
诱导细胞因子和趋化因子产生
抑制上皮细胞损伤和刺激上皮修复
对胰腺炎/肝炎和细菌感染有保护作用
自身免疫病
在哮喘/炎性肠病中起保护作用
银屑病促进
肿瘤
调节实体瘤进展
Tfh细胞效应
在生发中心发育和浆细胞形成中发挥作用
IL-21-通过表达CD40L/ICOS 与B细胞表面CD40和ICOSL作用
辅助B在生发中心的存活/增殖
促B向浆细胞分化/抗体类别转换/抗体亲和成熟
Tfh异常-抗体介导的自身免疫病
Treg细胞免疫作用
负向免疫调节
IL10和TGFβ等可溶性负向免疫因子
高表达IL2受体-竞争性掠夺T细胞的IL2
通过颗粒酶/穿孔素直接杀伤CTL和NK
表达CTLA-4等共抑制分子抑制DC成熟
Tc细胞的免疫效应
主要杀伤靶细胞
胞内寄生体的宿主细胞/肿瘤细胞
效应过程
效-靶细胞结合
TCR识别MHCI类分子提呈的特异性抗原
CTL的结合
细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端
致死性打击
穿孔素/颗粒酶的细胞毒性杀伤
死亡受体诱导的凋亡
Fas/FasL
Caspase通路
T细胞介导免疫应答的生物学意义
抗感染
抗肿瘤
免疫病理
免疫调节
活化T细胞的转归
抗原被清除
大部分-抑制/清除
小部分-记忆性T细胞
效应T细胞的抑制/清除
Treg的免疫抑制作用
活化诱导的细胞死亡（AICD）
“越活化/越死亡”
记忆性T细胞的形成
Tm
特异性抗原有记忆能力/寿命长
表面-CD45RA-CD45RO+
作用特点
对抗原浓度要求低-第一信号
对共刺激信号依赖性低-第二信号
对细胞因子的敏感性更高
分泌更多细胞因子，发挥更强免疫功能
CD80/86（B7）
“油门和刹车一只脚”
B Cell and B Cell-meditated Immunity
B Cell
Derived from Bone Marrow
Lymphoid Stem Cell
Microenvironment
Cytokines & CAMs from Stroma Cells
Mature-Located in Peripheral Lymphoid Organs
Lymph node
Function
Antibody Generation
Antigen Presentation
Developments
BCR Expression
mIg
M to MD
BCR Gene
Germline Gene
Embryonic Stage-Split, Numerous Gene Sections
Mature-Gene Rearrangement & Recombination
Intact Gene
Structure
Heavy Chain Gene Groups
14q
Variable Region-V/D/J
Constant Region-C
Light Chain Gene Groups
κ-2p & λ-22q
Variable Region-V/J
Constant Region-C
VDJ Rearrangement
Recombinase
1V (+ 1D) + 1J
DJR
VDJR
C Selection-Ig Class Switch
Functional Gene
Allelic Exclusion & Isotype Exclusion
To Ensure 1 B Clone matches 1 BCR Type Only
Heterozygote
Allelic-1 Allele Suppress other after R-H/L
Isotype-κ suppress λ-L
Diversity
Combination Diversity
V(D)J Rearrangment
Junctional Diversity
Insertion, Replace & Deletion During R
Receptor Editing
RAG Gene Reactivation
New L Chain-(L)VJR Once More
Success-New BCR
Failure-Apoptosis
B Cell which matches Autoantigens
Not deleted
Somatic Hypermutation, SHM
Mutations After Receiving Antigen Stimulation
Diversity-Affiliate Maturation
Formation of Self Tolerance
Negative Selection
Negative-Survive
Positive
Clone Extermination
Receptor Editing
Cell Inactivation
Down-Regulation of mIgM
Loss of Antigen Recognition
Into Peripheral Tissue
Autoimmune Diseases
Depends on Self-antigen Affinity
Surface Molecules
BCR Complex
mIg-Recognition & Combination of Antigen
Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)-Signal Transduction
ITAM-CD79
B Cell Co-receptor
Antigen Recognition & B Cell Activation
Increase the strength
Components
CD21
Complement Receptor II, CR2
Combine with C3d (From C3b Degradation)
CD81
Fixation
CD19
BC Specific Surface Marker
Signal Transduction
Costimulatory Molecules
1st Signal of B Cell-BCR + Co-receptor
2nd Signal of B Cell-Costimulatory Molecules
Not unique
Commonly
CD40
Combine with CD40L in Activated T Cell Surface
2nd Signal
CD80 & CD86
Combine with CD28 & CTLA-4 in ATCS
2nd Signal
Other CAMs
ICAM-1(CD54)
LFA-1(CD11a/CD18)
Other Surface Molecules
CD20
Regulates Transmembrane Calcium Ion Flow
Regulate BC Proliferation & Differentiation
CD22
ITIM-BC Inhibition Receptor
Negative Regulate CD19/CD21/CD81 Co-receptor
CD32
FcγR II
IgG Combination
FcγR II B-(-)Regulate Activation & Antibody
Categories
Based on Activation Stage
Naive B Cell
Activated B Cell
Plasma Cell
Memory B Cell
Based on Reaction Specificity
B1 Cell
5-10%, mainly mucosal
Innate Immune cell
Intraperitoneal Microbe Infection
IgM without antigen stimulation
Natural Antibodies
Can’t develop into Memory Cell
Self-immune Antibodies-Diseases
B2 Cell
Late-developed, located in Lymph Organ
Differentiate into Plasma Cell
Antigen Stimulation & Th Assist
High-affinity Antibody-Humoral Immunity
Differentiate into Memory Cell
Based on BCR Type
Immature & Naive B Cell
mIgM+
Mature B Cell
mIgM+mIgD+
Activated & Ig Class Switch
mIgG+BC
mIgA+BC
mIgE+BC
Functions
Antibody Secretion
Soluble Antigen Presenting
Ag Peptide-MHC Complex
To TC
Immune Regulation
Cytokines
MΦ,DC,NK,TC
B Cell-meditated Immunity
Humoral Immunity
Antigen Categories Based on T Cell Involvement
TD-Ag
TI-Ag
Without TC Help
No memory
No Cell-meditated Immunity
Some Bacterial Polysaccharide & Polyprotein & Lipopolysaccharide
For TD-Ag
Signals Needed for B Cell Activation
1st Signal-Ag Stimulation Signal
BCR Igα/β Complex
CD21/19/81 Co-receptor
2nd Signal-Co-stimulation Signal
Disposed AgPep-MHCII Complex to Ag-specific Th
Mainly CD40/CD40L Signal
Inactivated without 2nd Signal
CK Signal
T-B Interaction
(Activated)Th to B
2nd Signal For BC Activation-CD40/CD40L
Cytokines for BC Differentiation
B(as APC) to Th
1st Signal for TC Activation-AgPepMHCII Complex
2nd Signal-B7/CD28
BC Proliferation & Terminal Differentiation
Double Signal-stimulated BC
Minority
Form Primary Foci
Low-affinity Plasma Cell
Majority
Move to Germinal Centre
High-affinity Plasma Cell
BC Interfolliclular Activation
Cycling BC into Peripheral Lymph Organs
FDC-concentrated Ab to BC
Tfh help BC Activation
Formation of Primary Foci
Minority-BCtoPlasmaBlast & AbSecretion
Formation of Germinal Centre
Majority-MoveTo Thymus Independent Area
ActBC RapidlyProliferate-Centroblast-GC
BC Development in Germinal Centre
Cells
FDC
Shape-cDC-like, no MHCII & Ag Presenting
HighExpress-Fc & Complement R
Concentrate & LongTime-carry Ag
AgCarry to BC-NOT AgPre!!!!
Tfh
BCtoPlasmaC, AbSecretion & IgTypeTrans
GC Section
Dark Zone
RapProliferate, HighDensity & LightProof
Light Zone
Developments
MostOfBC-Apoptosis
Minority-Continue To Differential Development
SHM,IgAffinityMaturation&IgTypeChange
Into Plasma Cell/Memory BC
Somatic Hypermutation
GC Centroblast H/L Chain-V Gene
High-frequency Mutation
Ig-Affinity Mature & Positive Selection
High-affinity BCR BC
Proliferation with help of Th
High-affinity Ab
AbAffinity-Old>YoungPatient
Ig Class Switch
IgM-IgG/IGA/IgE
V Zone Unchanged/C Zone Changed
No Specificity Change
Started by Ag
CKs decide the Type
Gene Rearrangement
S Zone-in H Chain C Zone Introns
Rearrange between different S Zones
Cμ Chain needn’t to rearrange
IgM-1st Ig
Plasma Cell Formation
No BCR & MHC-II
Ab Secretion
Memory BC
GC BC
Plasma Cell
Memory Cell into Bloodstream
Don’t Create Ab
For TI-Ag
TI-1 Ag
With (1st)BCR & (2nd)Mitogen Receptor
High Concentration-Multiclonal BC
Low Concentration-Specific BC
TI-2 Ag
Crosslink BCRs to Activate
Repeated Epitopes-Mainly C wall & Capsular Poly
Signals
B1 mIg widely cross linked-B1 Activation
High C-BC Tolerance
Low C-Unable to Activate
一般规律
初次应答
潜伏期
接受抗原刺激到血清抗体被检测出之间
也叫“窗口期”，取决于宿主状态和检测手段
对数期
血清抗体指数增长，取决于抗原剂量和抗原性质
平台期
血清抗体水平维持在相对稳定的高水平
下降期
抗体被降解或与抗原结合清除，水平慢慢下降
再次应答
潜伏期短，初次应答的一半
血清抗体浓度增加快，抗体滴度高
抗体维持时间长
诱发所需的抗原剂量小
主要产生高亲和力的IgG
main topic
Hypersensitivity
Concepts
Sensitized
Encounter Again-Same Ag
Harmful
Property
Specificity
Memory
Abnormal
Common Examples
Eczema
Urticaria
Anaphylactic Rhinitis
Asthma
Immediate Hypersensitivity, I
Characteristics
IgE-meditated, together with MastC & Basophil
Fast (Both Start & End)
Disorder of Function, usually no severe damage
Individual difference & Heredity tendency
Components
Idiotoxin
Chemicals
Penicillin
Sulfonamide
Procaine
Organic Iodide
Inhalable Idiotoxin
Pollen
Dust Mite
Fungus & Fungal Spore
Insects & Venom
Animal Dander & Feather
Enzyme
Bacterial Enzymes
Cysteine Protein from Dust Mite
Food
Milk
Egg
Fish & Shrimps
Crabs & Crustacea
Allergin
“IgE & its Receptor”
Also IgG4 (less)
IgE
Location
Nasopharynx
Tonsil
Trachea
The submucosal lamina propria lymphoid tissue of the gastrointestinal tract
Rely on IL-4
Cytophilic antibody-MastC & Basophil
IgE Fc Receptor, FcεR
FcεRI
High Affinity
MastC & Basophil Surface
FcεRII
Low Affinity
Widely Spread
Effective Cells
MastC & Basophil
Similarities
Morphologically Similar
FcεRI
Basophilic Granule-Bioactive Mediums
Hepatin
Leukotriene
Histamine
Differences
MastC-MucosalSubepithelialT&ConnectiveTNearB
Basophil-Peripheral Blood
Less CKs
Eosinophil
Location
Mucosal subepithelial tissue
Eosinophilic Granule
Enzymes
Others
Th2-help BC & IL-4 help IgE
BC-IgE
Process
Ag Presentation
APC-(MHCII)-Th2
IgE Secretion
Th2-(IL-4/2nd Signal)-BC Secrets IgE
MastC Sensitization
IgE/FcεRI Combination
MastC Activation
Idiotoxin Re-contact
IgE Crosslinkage & Fc Section Transf & Signals
Inflammatory Mediator
Degranulation
MastC
Preformed Meditators
Histamine
Kininogenase
Eosinophil Chemokine
Newly-formed
LT
PGD2
PAF
CKs-IL-4/5/13etc.
Effect
Rapid Reaction
Within Seconds, Last Hours
Blood Vessels & Smooth Muscle & Glands
Delayed Reaction
After 4-6 Hours, Last A few Days
InflammatoryR-Granulocyte/MΦ/Th2 infiltration
Pathogenic Factors
Genetic Factors
Environmental Factors
Anaphylactic Diseases
Systemic Anaphylaxis
Drug Anaphylactic Shock
Penicillin
Penicillium thiazoluronic acid-Hapten
Weakly alkaline environment
Skin Test
Epinephrine
Aspirin
NSAID
Serum Anaphylactic Shock
Clinical Serum Preparation-Antitoxins
Venom Anaphylactic Shock
Insects
Food Anaphylactic Shock
Local Anaphylaxis
Respiratory tract anaphylaxis
Anaphylactic rhinitis
Anaphylactic asthma
Digestive tract anaphylaxis
Emesis & diarrhea
Lack of Gastrointestinal tract sIgA & Proteinase
Skin anaphylaxis
Urticaria & eczema & angioneurotic edema etc.
Non-contact
Control methods
Desensitization therapy
Xenoimmune serum desensitization therapy
Low intensity & High frequency & Short interval
Temporary
Specific allergen desensitization therapy
Injection-Long interval & small intensity
Raise specific IgG & IgA, Down regulate IgE
Induce Treg & Th1 Reaction, lower Th2 R & IgE
Ab-meditated Diseases, II
Concepts
Ab(IgG & IgM) to surface & extracellular matrix Ag
Complements, phagocyte & NK-Cell Death
Irreversible Damage
Sub Topic
Wrong antibody specific to oneself
Factors involved
Antigen-trigger ingredient
Allotype antigen-A/B/C, RH & HLA
Heterophile antigen
Altered self-antigen
Foreign antigen/haptin
Effective product
Ab-IgG1/2/3 & IgM( & IgA-minority )
Cells-Monocyte-macrophage & NK cell
Others-Complements
Mechanism
Activate complement
IgM & IgA-Ag activates the classical pathway
Opsono-phagocytosis
FcR & ComplementR on MΦ
ADCC
Target cell-AbFc-FcR on NK-cell death
Stimulation & block
Ab stimulate/block molecule
Examples
Neonatal hemolysis
Rh- mother with Rh+ neonate again
Autoimmune hemolytic anemia
Changes on erythrocyte surface-medicine/virus
Drug-sensitive cytopenia
Goodpasture 's syndrome
Pulmonary hemorrhage-nephritis
Hyperthyroidism
Excitatory antibody
Myasthenia gravis
Blocking antibody
Immune Complex-meditated D, III
Concepts
Immune Complex Deposition
Formation of IC
Medium-sized IC tend to trigger TypeIII
Tissue damage
Complements-anaphylatoxin to MastC & Baso
Neutrophil-proteinase etc-tissue damage
Thrombocyte-5-hydroxytryptamine-Local hyperemia and edema
Examples
Local immune complex disease
Arthus Reaction & Arthus-like R
Acute systemic immune complex disease
Serum diseases
Streptococcal glomerulonephritis
Chronic systemic immune complex disease
rheumatoid arthritis
RF-IgG/IgM triggered by denatured Fc of IgG
RF forms IC
systemic lupus erythematosus
Nuclear matters-triggered Ab
Ab forms IC
TC-meditated Diseases, IV
DTH
Concepts
Mononuclear Cells& Th1 & Th17 & CTL
After CTL recontact same Ag
Main factors involved
Antigen
Factor cell
Th1 & Th17-inflammatory damage
CTL-cytotoxic effect
Mononuclear cell-inflammatory factors & Chronic If
Process
T cell sensitization
Cell effect
Lymphokines
Macrophages
CTL Effect
DTH Fading
Conti-MΦ chronic activation-Fibrosis & Granuloma
Examples
Tuberculosis
Infective DTH
mycobacterium tuberculosis
uneliminated-Chronic granuloma/tubercle
tuberculin test, PPD
mycobacterium tuberculosis-specific T cell
Contact Dermatitis
T cell-triggered self-immune diseases
multiple sclerosis
Inflammatory enteritis
psoriasis
type I diabetes
Immunological Detcetion Technique
Concepts
Relying on ...... Theory & Methods
Qualitative & Quantitative Detcetion
clinical applications
immune diseases
categories
methods based on Ag-Ab reaction
immune cell detection
molecular biological techniques
Ab-Ag Reaction
characteristics
high-specificity
reversible combination of chemical Groups
proper Ag/Ab concentration & proportion
stages
Ag-Ab specific binding stages
visible reaction stages
small IC to large IC, electrical binding
factors involved
electrolyte
e.g. 0.85% NaCl
temperature
the higher the temperature, the faster the reaction
37 with the highest efficiency
pH
6~8
Techniques
Agglutination reaction
Granular antigen bind with Ab in electrolyte
categories
Direct Agglutination
Indirect Agglutination
soluble Ag attached to granular carrier
examples
Slide method to detect A/B/O antigen
Precipitation reaction
in liq-immunoturbidimetry
in gels-Agar Diffusion
Immunolabeling technique
labelled Ab
Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA
Component attached to Ab tend to react with Ag/Ab-colour
the degree of colour
Immunofluorescence technique
Immune colloidal gold technique
Protein chip technique
fast, Accurate & High-flux
Function Detection of immune cells
Seperation of Lymphocyte & its subgroup
Gradient centrifugation
immunomagnetic separation
Immunosorption separation
Flow cytometry seperation
pMHC tetramer technique
Function Detection
T cell function detection
B cell function detection
Ab detection
Cytotoxicity detection
Phagocyte detection
Cytokine detection
ELISA
Immune Tolerance & Regulation
Immune tolerance
defination
the process by which the Immune system does not attack an antigen
kind of specificimmunological unresponsivenessto a given antigen
Categories
Natural tolerance (self tolerance)
Individuals normally do not respond to their self-antigens
Loss of self tolerance can lead to autoimmunity
Types
Central Tolerance
T cell develop in the thymus
Positive selected by MHC/self peptides
Achieval of central tolerance-negative selection
Rationale
T cell that binds weakly to self-MHC / self-Antigen will not be activated
but will be activated by a stronger binding to self-MHC / foreign Antigen
Medullary epithelial cell, MEC
Tissue-restrictive genes
Autoimmune regulator, AIRE
transcription factor
enables ectopic expression of genes usually considered tissue-specific
Epigenetic regulation of TRA
Tissue-specific antigens, TSAs
Fezf2
Direct regulation of TRA
Deficiency-APECED, Multiorgan Autoimmune Disease
Defective of transcription factor AIRE
APS-1
Peripheral tolerance(Immune regulation)
why-incomplete negative selection & antigen expression
Categories
Anergy
Functional Unresponsiveness
Induced without co-stimulation
Most Tissue Cells
Professional APCs without activation
Deletion
Apoptosis-AICD, Activation-induced Cell Death
Repeated Stimulation-Persistent presence of self-antigen
Fas-mediated AICD
crosslinking of Fas/FasL
binding od adapter protein, FADD, to crosslinked Fas/FasL
binding and autocatalytic activation of Caspase-8
Activation of effector caspase-apoptosis
Deficiency-ALPS, Autoimmunity and lymphoproliferative Disease
Suppression
Block in Activation
Regulatory T cell, Treg
Acquired tolerance (induced tolerance)
Induced unresponsiveness to foreign Ags
used to facilitate transplantation or when tolerance is necessary
Different from
Immunodeficiency
ability to fight infectious disease is compromised or entirely absent
to a broad range of antigens
Immunosuppression
The activation or efficacy of the immune system is reduced
Induced by an immunosuppressant
Experiments
Early Observations-Dizygotic cattle twins-blood cell chimaeras
Billingham and Medawar's experiment
Immunoregulation
Regulation by CD4+FoxP3+ Tregs
Natural Treg
10~30% of CD4+T cells in peripheral blood of human
Naturally anergic and suppressive
produced by the thymus as a functionally distinct subpopulation of T cells
Surface markers
CD44high, CD45RB, CD5high, ICAM-1high, LFA-1high, partly CD62L etc.
in part similar to primed/activated/effector/memory T cells
Inducible Treg, iTreg
Differ in terms of their development, specificity, mechanism
FoxP3
the transcription factor that program the development of Tregs
Master control genefor Treg development
Encodes a novel forkhead/winged helix transcription factor
Mutation/Deficiency
Immune deficiency/dysregulation
Polyendocrinopathy
Enteropathy (Often have Ab against gut epithelium)
X-linked inheritance
IPEX
High affinity interaction with MHC/self peptide is required
Avidity of TCR-MHC-peptide Up Up Up
Regulation by Inhibitory Receptors
Immune Cell receptor regulation
Phosphorylation
protein kinases
Dephosporylation
protein phosphotases
Receptors
Activating receptor
ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif
Induce activation signal
Recruit-Kinases, adaptor proteins
Motifs-YxxL/V
Inhibitory receptor
ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif
Transduce inhibitory singnal
Recruit-Protein phosphatases
Motifs-I/Vx YxxL
Sum
For different cells
B cell
FcγRIIB
PIRB, Paired immunoglobulin-like receptor B
T cell
CTLA-4
Ligand-B7
CD8+T-PD1L
NK cells
integration of signals from activation and inhibitory receptors
Inhibitory receptors recognize self MHC class I and restrain activation
Unimpeded inhibitory receptors&binding of activation receptors-Activation
主题