糖异生

生物化学与分子生物学糖异生学习笔记思维导图，主要内容有糖异生不完全是EMP的逆反应、糖异生和EMP的反向调节主要针对两个底物循环、糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定、肌收缩产生的乳酸在肝内糖异生形成乳酸循环。

糖异生

• 糖异生不完全是EMP的逆反应
  • PYR经羧化支路生成PEP
    • 反应部位
      • 线粒体,胞质
    • 反应历程
      • PYR+CO2+ATP——草酰乙酸+ADP+Pi
        • 催化酶
          • PYR羧化酶
            • 生物素
        • 反应特点
          • 消耗ATP
          • 需要CO2
          • 在线粒体反应
      • 草酰乙酸+GTP——PEP+CO2+GDP
        • 催化酶
          • PEP羧激酶
        • 反应特点
          • 消耗一高能磷酸键
          • 产生CO2
    • 草酰乙酸转运路径
      • 草酰乙酸不能直接透过线粒体内膜
      • 路径
        • 苹果酸转运
          • 线粒体
            • 苹果酸脱氢酶
            • 草酰乙酸——苹果酸
              • NAD+——NADH+H
          • 胞质
            • 苹果酸脱氢酶
            • 苹果酸——草酰乙酸
          • NADH
            • 线粒体——胞质
        • 天冬氨酸转运
          • 线粒体
            • AST/GOT
            • 草酰乙酸OAA——Asp
          • 胞质
            • AST/GOT
            • Asp——OAA
          • 无NADH
      • 选择
        • 取决于对供氢体的需求
        • 1,3-BPG——PGAL
          • 需要NADPH
        • 不同原料，供氢体来源不同
          • 乳酸
            • NADH来源于胞质
          • PYR或生糖AA
            • NADH来自线粒体
              • FFAβ-氧化
              • TCA
  • F-1,6-BP水解为F-6-P
    • 催化酶
      • FBP-1
    • 不生成ATP
    • C-1位的磷酸酯水解是放能反应
  • G-6-P水解为GLU
    • 催化酶
      • G-6-P酶
• 糖异生和EMP的反向调节主要针对两个底物循环
  • 底物循环
    • 糖异生与糖酵解是方向相反的两条代谢途径
    • 3个限速步骤分别由不同的酶催化底物互变
    • 维持底物循环损失ATP
      • 但使代谢调节更灵敏、精细
    • 无效循环
      • 两种酶活性相等时，代谢就不能向前推进，仅是ATP分解释放出能量
  • 第一个底物循环
    • 调节F-6-P与F-1,6-BP的互变
    • EMP
      • F-6-P——F-1,6-BP
        • 耗能
        • PFK-1
    • 糖异生
      • F-1,6-BP——F-6-P
        • 无产能
        • FBP-1
    • 调节
      • F-2,6-BP和AMP
        • 激活PFK-1
        • 抑制FBP-1
        • 对底物循环最为重要
          • 能量负反馈
          • FBP正反馈
          • 激活EMP、抑制糖异生
      • F-2,6-BP是肝内糖异生与EMP的主要调节信号
        • F-2,6-BP的生成量受激素调节
          • 胰高血糖素
            • 减少F-2,6-BP
            • 机制
              • cAMP——PKA——磷酸化PFK-2(失活)
            • 饥饿时肝糖异生增强而EMP减弱
          • 胰岛素
            • 相反
  • 第二个底物循环
    • 调节PEP与PYR的互变
    • EMP
      • PEP——PYR
        • PYRK
        • 产生ATP
    • 糖异生
      • PYR——PEP
        • 消耗ATP
        • PYR羧化酶，PEP羧肌酶
    • 调节
      • PYRK受别构调节和磷酸化修饰调节
        • 激活剂
          • F-1,6-BP
            • 受胰高血糖素调节
        • 抑制剂
          • Ala(肝)
            • 阻止肝EMP
            • 糖异生原料
        • 化学修饰
          • 胰高血糖素——cAMP——PKA——磷酸化PFK-2(失活)
      • PEP羧激酶受激素诱导的含量调节
        • 胰高血糖素
          • 加速PEP羧激酶合成
            • 加强糖异生
        • 胰岛素
          • 相反
      • PYR羧化酶受乙酰CoA的别构激活
        • 乙酰CoA
          • PYR羧化酶激活剂
          • PYRDE复合体抑制剂
        • 饥饿
          • 脂酰CoA
            • 线粒体
            • β-氧化
              • 乙酰CoA
                • 激活PYR羧化酶
                  • PYR——OAA
                    • 加速糖异生
                • 抑制PYRDE复合体
                  • 抑制EMP
  • 两个底物循环的调节相互联系和协调
    • 中间代谢物协调
      • F-1,6-BP
        • 激活PFK-1
        • 激活PYRK
        • 促进EMP
    • 激素协调
      • 胰高血糖素
        • 降低F-2,6-BP
        • 磷酸化PYRK
        • 促进糖异生
• 糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定
  • 维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用
    • 正常成人的脑组织对GLU依赖程度大
      • 脑中HK的Km低于其他组织
    • 肝通过糖异生维持血糖水平恒定
    • 蛋白质的分解产物生糖AA、脂肪的分解产物甘油是饥饿时糖异生的主要原料
    • 糖异生原料来源
      • 蛋白质分解为AA
        • Ala和Gln的形式
          • 肝糖异生
      • 脂肪分解
        • 甘油
          • 肝糖异生
            • 补充少量GLU
      • 长期饥饿
        • 如果持续大量消耗蛋白质，将无法维持生命
        • 脑消耗的GLU减少
          • 酮体供能
        • 甘油仍可经糖异生持续供应少量GLU
  • 糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径
    • 糖异生可补充或恢复肝Gn储备
    • 肝Gn的合成并不完全是利用肝细胞直接摄入的GLU
      • 肝内GK的Km很高
    • Gn合成的三碳途径
      • GLU先分解成PYR、乳酸等三碳化合物，再异生成糖，合成Gn
      • 解释了肝摄取GLU的能力低，但仍可合成Gn
      • 解释进食2-3h内，肝仍要保持较高的糖异生活性
  • 肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡
    • 长期饥饿时，肾糖异生增强
    • 原因
      • 长期禁食导致酮体代谢旺盛
      • 体液pH降低
        • 促进肾小管中PEP羧激酶的合成
          • 增强糖异生
    • 意义
      • 维持酸碱平衡
        • 肾中α-酮戊二酸因异生成糖而减少
          • 促进Gln生成Glu和Glu脱氨
        • 肾小管细胞将脱下的NH3分泌入管腔
          • 与原尿中H+结合
            • 降低原尿的H浓度
              • 利于排氢保钠,防止酸中毒
• 肌收缩产生的乳酸在肝内糖异生形成乳酸循环
  • 乳酸通过细胞膜弥散入血后入肝
  • 乳酸循环/Cori循环
    • G-6-P酶
    • 耗能
      • 2分子乳酸异生成GLU消耗6分子ATP
  • 意义
    • 回收乳酸中的能量
    • 避免乳酸堆积，酸中毒