导图社区 抗心律失常药
抗心律失常药
心律失常的电生理学基础
心肌细胞膜电位
形成基础
离子在膜两侧的不均匀分布,是各种离子跨膜流动的动力
膜外Na+、Ca2+、Cl-离子浓度高
膜内K+离子浓度高
各种离子的专用电压门控通道
在膜电位变化的不同时期、不同的膜电位水平开 放和关闭,形成各期不同的离子流
Na、 K通道各有两种;慢Ca通道只有一种
电生理特性
兴奋性
心肌细胞受刺激时产生兴奋的能力
刺激的阈值衡量兴奋性的高低
自律性
心肌细胞自动发生节律性
自动兴奋的频率衡量自律性高低
快反应自律细胞:心房传导组织、房室束及浦肯野纤维(非 自律性的心房肌,心室肌细胞属于快反应细胞) Na+内流所产生 慢反应自律细胞:窦房结 房室结 Ca++内流所产生
传导性
兴奋可传遍整个心肌细胞膜和传递到另一个心肌细胞
心肌细胞动作电位及产生机制
0期:大量Na+快速内流,静息电位-90mv上升至+30mv 1期:Na+通道失活,K+的一过性外流 2期:平台期约占100-200ms K+外流 3期:K+外流 4期:Na+-K+泵(复极完毕)恢复膜内外离子正常分布 ,胞内高钾
心肌细胞的分类
心肌细胞兴奋周期与动作电位、心电图的关系
心律失常
正常细胞电生理特性
正常的心脏冲动起自窦房结,顺序经过心房、房室结、房室束及浦肯野纤维,最后到达心室肌,引起心脏的节律性收缩。
心律失常(arrhythmia)主要是心动节律和频率的异常
分类
缓慢型
病窦综合征、房室传导阻滞
用阿托品、异丙肾上腺素
快速型
早搏、心房颤动、心房扑动、室性心动过速
用抗心律失常药
发生机制
折返
有解剖学环路 单向传导阻滞 冲动落在已兴奋心肌不应期外
自律性升高
动作电位4相斜率增加,自律细胞自律性升高
① 交感神经活性增高 ② 低血钾 ③ 心肌细胞受到机械牵张
非自律心肌细胞(心室肌细胞)出现异常自律性
① 缺血 ② 缺氧
后除级
心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的去极化
早后除极
完全复极之前的后除极,常发生于复极2期或3期 ,动作电位时程过度延长时易于发生
原因:延长动作电位时程的因素如药物、胞外低钾等
疾病:尖端扭转型室性心动过速
迟后除极
细胞内Ca2+超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极
原因:细胞内钙超载时,激活钠-钙交换电流(Na+-Ca2+ exchanger),泵出1个Ca2+ ,泵入3个Na+,表现为内向电流,引起膜去极化,当达到钠通道激活电位时,引起新的动作电位
疾病:强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极
长 Q-T 间 期 综 合 征
突 发 晕 厥 、惊厥甚至猝死为特征的心脏病 ,出 现 尖 端 扭 转 型 室 速 ,易 致 猝 死 ,体 表 心 电 图 上 表 现 为 Q-T 间 期 延 长
遗传性:由基因缺陷 引 起 的 心 肌复极异常疾病
获得性:由某些药物的副作用或体内电解质失衡引起
离子靶点学说
心肌细胞膜上存在多种离子通道,产生如INa、ICa、IKr/hERG、IKs、 IKur、IK1、IKM3等电流,这些通道蛋白表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或蛋白表达异常时,通道间平衡被打破 ,将出现心律失常
基本作用机制
主要策略:降低心肌组织的异常自律性、减少后除极 、调节传导性 或有效不应期以消除折返。影响心脏的多种离子通道,故具有潜在致心律失常作用
降低自律性
1||| 降低动作电位4相斜率
β-R阻滞剂--降低cAMP—减小If
2||| 提高动作电位的发生阈值
快:Na+; 慢:Ca2+
3||| 增加静息膜电位绝对值
腺苷和乙酰胆碱--促进K+外流
4||| 延长动作电位时程
钾通道阻滞药—延长AP时程
减少后除极 (钙超载可致迟后除极)
钙通道阻滞药:抑制胞内钙超载--减少迟后除极发生
钠通道阻滞药:抑制迟后除极的0相去极化
动作电位时程:过度延长可引起早后除极
缩短动作电位时程的药物能减少早后除极发生:利多卡因、苯妥英钠
延长有效不应期
1||| 减慢房室结传导
钙通道阻滞药和β肾上腺素受体阻 断药,消除房室结折返所致的室上性心动过速
2||| 快反应细胞的有效不应期
钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长
3||| 慢反应细胞的有效不应期
钙通道阻滞药如维拉帕米和钾通道阻滞药可延长
分类
Ⅰ类 钠通道阻滞药; Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断药; Ⅲ类 延长动作电位时程药(钾通道阻滞药); IV类 钙通道阻滞药
1、Ia类 ,适度阻滞钠通道,降低动作电位0 期除极速率,不同程度地抑制心肌细胞钾及钙通道,延长复极过程,尤其显著延长有效不应期。代表药物是奎尼丁、普鲁卡因胺等。 2、Ib类 ,轻度阻滞钠通道,轻度降低动作电位0期除极速率,降低自律性,缩短或不影响动作电位时程。代表药是利多卡因、苯妥英钠等。 3、Ic类 ,明显阻滞钠通道,显著降低动作电位0 期 除极速率及幅度,明显减慢传导。代表药是普罗帕酮、氟卡尼等。
Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断药:通过拮抗心肌细胞β受体,抑制 交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L型钙电流增加,减慢4相 舒张期自动除极速率,降低自律性;还减慢动作电位0 相除极速率,减 慢传导速度。代表药是普萘洛尔等
Ⅲ类 延长动作电位时程药 阻滞多种钾通道,延长动作电位时 程和有效不应期。代表药是胺碘酮,属典型的多靶点单组分药物 , 除阻滞钾通道外,还阻滞起搏细胞的钠、钙通道等
IV类 钙通道阻滞药 主要抑制L型钙电流,降低窦房结自律性, 减慢房室结传导性,抑制细胞内钙超载。本类药物有维拉帕米和地尔硫䓬
常用抗心律失常药
Ⅰ类
Ia类
适度阻滞钠通道,主要影响传导速度,延长动作电位时程及有效不应期。
奎尼丁
药理作用
降低兴奋性和自律性 减慢传导 延长不应期 抗胆碱作用 拮抗外周血管α受体作用 负性肌力作用
临床应用
广谱抗心律失常
室上性心动过速 室性心动过速 心房纤颤 心房扑动 频发室上性和室性期前收缩的治
不良反应
胃肠道反应 恶心、呕吐及腹泻等多见于用药早期
心血管反应
1||| 低血压:由于阻断α受体,扩张血管,同时抑制心肌收缩力,引起血压降低
2||| 血管栓塞:用奎尼丁治疗心房颤动转变为窦性心律后,可能使心房血栓脱落, 引起脑及其他重要器官血管栓塞
3||| 心律失常:奎尼丁对心脏的抑制作用,Q-T间期延长和尖端扭转型心动过速
金鸡纳反应 久用可引起耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清
奎尼丁晕厥 发作时意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止、心室纤颤而死亡,称为“奎尼丁晕厥”
过敏反应 偶可出现皮疹、药热、血小板减少等过敏症状
药物相互作用
1||| 药酶诱导剂合用可加速奎尼丁的代谢,使血药浓度下降
2||| 可置换肌肉组织中的地高辛以及降低地高辛的肾清除率,合用 时应减少地高辛用量
3||| 华法林合用,通过对血浆蛋白的竞争,可延长凝血酶原时间
4||| 普萘洛尔、维拉帕米等有心肌抑制作用的药物合用易引发心力衰竭
普鲁卡因胺
无明显拮抗胆碱及α肾上腺素受体作用
广谱抗心律失常药,主要用于室性心律失常
对房性 、室性心律失常均有效 。静脉注射或静脉滴注用于室上性和室性心律失常急性发作的治疗,但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常,普鲁卡因胺不作为首选
Ib类
轻度阻滞钠通道,轻度降低动作电位0期除极速率,降低自律性,缩短或不影响动作电位时程
利多卡因
治疗室性心律失常的首选药物
体内过程
生物利用度低,只能肠道外用药
药理作用
降低自律性
选择性作用于心室内浦肯野纤维,减小动作电位4 相Na+内流,降低去极斜率,提高兴奋阈值,降低自律性,对正常心肌组织的电生理特性影响小
改善传导性
细胞外K+低时促K+外流致超极化---加快传导---消除折返
心肌梗死区能减慢传导---消除折返
高浓度时或细胞外高K+减慢传导
缩短APD、相对延长ERP
抑制参与动作电位复极2期的少量钠内流,缩短或不影响浦肯野纤维 和心室肌的动作电位时程
选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流增加, 4相坡度降低,---自律性下降
相对延长ERP :3相K+外流增加,复极加快, APD缩短,ERP缩短,但缩短APD>ERP,所 以相对延长EPR,期前兴奋降低
改善病区传导: 3相K+外流增加---膜电位负值增加---0相去极速率增加---传导增加---消除单向阻滞---消除折返。高浓度:Na+内流---0相去极速率下降---传导下降---单向阻滞变双向阻滞---消除折返
临床应用
室性心律失常, ,如心脏手术、心导管术
急性心梗或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室纤颤
不良反应
中枢神经系统 房室传导阻滞 心率减慢、低血压 二 、三 度 房 室 传 导 阻 滞 患 者 禁 用 眼球震颤是利多卡因中毒的早期信号 心力衰竭 、肝功能不全者长期滴注后可致药物蓄积,儿童或老年人应减量 。
苯妥英钠
药理作用
促进K+ 外流增加最大舒张电位,降低浦肯耶纤维自律性
缩短房室结、浦肯野纤维的APD ,相对延长ERP
加速传导,改善被强心苷抑制的房室传导
临床应用
治疗室性心律失常的效果优于室上性心律失常
洋地黄类中毒引起的快速型室性心律失常首选
与强心苷竞争Na+,K+ -ATP 酶,并有抗肾上腺素能作用
不良反应
快速静注易引起低血压,高浓度可致心动过缓
中枢不良反应有头晕、眩晕、震颤、共济失调等,严重者出现呼吸 抑制,低血压时慎用
窦性心动过缓及二、三度房室传导阻滞者禁用
有致畸作用,孕妇禁用
Ic类
明显阻滞钠通道,显著降低动作电位0 期除极速率及幅度,明显减慢传导
普罗帕酮
广谱抗心律失常药。抑制Na+内流,具有膜稳定作用
药理作用
减慢心房、心室传导
延长APD和ERP
轻度阻断β受体
临床应用
室上性心动过速
室性心律失常
不良反应
消化道反应 房室传导阻滞 加重充血性心衰 引起体位性低血压
Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔
可竞争性阻断β 受体、抑制Na+内流。
药理作用
降低窦房结、心房及浦肯野纤维的自律性
减慢房室结传导
抑制儿茶酚胺致后除级
延长房室交接细胞的有效不应期
运动和情绪激动明显
临床应用
室上性心律失常
控制心房扑动、心房颤动的心率
减少心肌梗死致心律失常,缩小梗死范围降低死亡率
肥厚型心肌病所致的心律失常
运动或情绪变动所致室性心律失常
不良反应
• 窦性心动过缓、房室传导阻滞 • 低血压、精神抑郁、记忆力减退、 • 诱发心力衰竭 • 诱发哮喘 • 长期应用可使脂肪代谢和糖代谢异常
突然停药可致反跳现象
Ⅲ类 延长动作电位时程药 胺碘酮
广谱抗心律失常药,对心肌细胞膜多种钾通道有抑制作用,对Na+ 通道及Ca2+通道亦有抑制作用
体内过程
脂溶性高,口服、静脉注射均可
在肝脏代谢, 主要代谢物去乙胺碘酮仍有生物活性
停药后作用维持1~3个 月
药理作用
延长APD和ERP,延长Q-T间期和QRS波
降低窦房结和浦肯野自律性 、传导性
无翻转使用依赖性:翻转使用依赖性指心率快时药物延长动作电位时程的 作用不明显,而心率慢时却使动作电位时程明显延长,该 作用易诱发尖端扭转型室性心动过速
非竞争性拮抗α、β受体
扩张冠脉动脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量
临床应用
心房扑动、心房颤动
室上性心动过速
室性心动过速
不良反应
窦性心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长
尖端扭转型室性心动过速偶见
少数患者发生甲状腺功能亢进或减退及肝坏死
房 室 传 导 阻 滞 及 Q-T 间期延长者禁用
药物相互作用
胺 碘 酮 是 肝 药 酶 CYP3A4 的代谢底物
西 咪 替 丁 抑 制 CYP3A4,增 加 胺 碘 酮 血 药 浓 度
利福 平 诱导 CYP3A4,降低胺碘酮血药浓度
胺 碘 酮 也 抑 制 其 他 肝 脏 代 谢 酶 ,故能增加相应底物如地高辛、华法林 等 的 血 药 浓 度
IV类 钙通道阻滞药维 拉 帕 米
为罂粟碱衍生物,阻断心肌L-型钙通道,作用呈频率依赖性。对IKr亦有抑制作用。
药理作用
降低窦房结自律性
减慢窦房结、房室结传导
延长窦房结、房室结ERP
临床应用
阵发性室上性心动过速首选
房室结折返心律失常
不良反应
胃肠道反应
静注引起血压降低
暂时窦性停搏
其他类
腺苷:一种广泛存在于全身的内源性核苷,临床主要用于迅速 终止折返性室上性心律失常,其机制是引起短暂的房室传导阻 滞。常见不良反应为短暂的心动过缓和低血压。
地高辛:常用于治疗有症状的充血性心率衰竭和控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动。不良反应中洋地黄中毒表现的致心律失常作用最为重要,常见室性期前收缩、恶心呕吐、无力软弱等。
安全用药
先单独用药,然后联合用药
以最小剂量取得满意的临床效果
先降低危险性,再缓解症状
充分注意药物副作用